缺氧时机体的功能与代谢变化

病理生理学的缺氧章节中关于缺氧时机体的功能与代谢变化部分的知识点归纳，包括呼吸系统、循环系统、血液系统、中枢神经系统、组织、细胞等板块。

缺氧时机体的功能与代谢变化

• 呼吸系统
  • 肺通气量增大——低氧通气反应HVR
    • 实质
      • 急性缺氧最重要的代偿反应
    • 原因
      • PaO2↓→外周化学感受器→呼吸中枢↑→呼吸加深加快→VA↑
        • PaO2<60mmHg
    • 意义
      • 启动未参与换气的肺泡，增大呼吸面积，提高氧的弥散,吸入更多空气→PAO2,PaO2,SaO2↑
      • 胸廓活动幅度↑，胸腔负压↑→促进静脉回流，回心血量↑→肺血流量，CO↑
    • 特点
      • 与低氧习服能力正相关
      • 对血液性缺氧,循环性缺氧,组织性缺氧无明显作用
    • 因素
      • 缺氧程度
        • PAO2<60mmHg——肺通气量随PAO2变化显著
      • 持续时间
    • 经典
      • 高原的呼吸变化
        • 表现
          • 初入高原——肺通气量↑
            • 65%↑
          • 4~7天高峰
            • 5~7倍
          • 久居高原——肺通气量↓
            • 高15%
        • 机制
          • PaO2↓→外周化学感受器→呼吸中枢↑→呼吸加深加快
          • 过度通气→低碳酸血症，呼吸性碱中毒→脑脊液中PCO2↓，pH↑→中枢化学感受器↓
          • 呼吸兴奋作用被部分抵消
          • 肾脏代偿性排出HCO3-→脑脊液中HCO3-入血，脑组织pH恢复→中枢化学感受器抑制作用解除→外周化学感受器兴奋呼吸作用充分发挥→肺通气量显著增加
          • 久居高原→慢性适应→外周感受器敏感性↓→HVR↓
  • 高原肺水肿HAPE
    • 表现
      • 呼吸困难，严重发绀，咳粉红色/白色泡沫痰，肺部有湿啰音
    • 原因
      • 低压缺氧
      • 2500m以上高原
    • 因素
      • 缺氧性肺血管收缩→肺循环阻力↑→肺动脉压↑→肺毛细血管内压↑→液体非炎性漏出——间质或肺泡
      • 缺氧,继发炎症反应→肺血管内皮细胞(肺泡-cap膜)通透性↑→液体渗出↑
      • 缺氧→容量血管收缩→回心血量↑→肺血流量↑→液体漏出↑
      • 缺氧→肺泡上皮的钠水主动转运系统相关蛋白表达↓→肺水清除障碍
  • 中枢性呼吸衰竭
    • 表现
      • 呼吸抑制，呼吸节律和频率不规则
      • 周期性呼吸甚至停止
        • 表现
          • 呼吸加强与减弱减慢甚至暂停交替出现
        • 形式
          • 潮式呼吸(陈－施呼吸)
            • 呼吸增强、增快，再减弱、减慢与呼吸暂停交替出现
          • 间停呼吸(比－奥呼吸)
            • 一次或多次强呼吸后继以长时间呼吸停止之后再次出现数次强的呼吸
    • 原因
      • PaO2<30mmHg
      • CNS能量代谢严重抑制→呼吸中枢↓→肺通气量↓
• 循环系统
  • 心脏功能和结构
    • HR
      • 条件
        • 急性轻度或中度缺氧
      • 机制
        • HVR↑→呼吸运动↑→肺牵张感受器↑→交感N.↑→HR↑
      • 作用
        • 血液对氧的运输↑
      • 意义
        • 应对缺氧的代偿性反应
      • 特殊
        • 严重缺氧→心血管运动中枢↓→心肌能量代谢障碍→HR↓
    • 收缩力
      • 表现
        • 收缩力↑
          • 条件
            • 缺氧初期
          • 机制
            • 交感N.↑→β-R→收缩力↑
        • 收缩力↓
          • 条件
            • 心肌细胞缺氧
          • 机制
            • 心肌舒缩功能↓→收缩力↓
        • 收缩力↓
          • 条件
            • 极严重缺氧
          • 机制
            • 心血管运动中枢↓→心肌能量代谢障碍，收缩蛋白破坏→收缩力↓
    • CO
      • 条件
        • 低张性缺氧
      • 机制
        • 交感N.↑→HR↑,收缩力↑,呼吸运动↑→回心血量↑→CO↑
      • 作用
        • 增加组织器官的血供
      • 意义
        • 急性缺氧时的重要代偿机制
      • 特殊
        • 极严重缺氧
          • HR↓，收缩力↓，回心血量↓→CO↓
    • 心律
      • 表现
        • 窦性心动过缓、期前收缩，心室颤动，异位心律，传导阻滞
      • 条件
        • 严重缺氧
      • 机制
        • PaO2过度↓→颈动脉体→迷走N.↓→窦性心动过缓
        • 缺氧→细胞内外离子分布改变→心肌内K↓，Na↑→Em↓→兴奋性↑，自律性↑，传导性↓→异位心律，传导阻滞
    • 结构改变
      • 条件
        • 久居高原，慢性阻塞性肺疾病
      • 原因
        • 持久的肺动脉压↑，血液粘滞度↑
      • 表现
        • 右心室负荷加重，右心室肥大，心力衰竭
  • 血流分布改变
    • 表现
      • 心和脑的血流量↑
      • 皮肤、内脏、骨骼肌和肾血流量↓
    • 机制
      • 不同器官血管的α-R密度不同→儿茶酚胺敏感性不同(皮肤、内脏和肾脏的血管α-R密度高)
        • 缺氧→交感N.↑→儿茶酚胺↑→皮肤、内脏和肾脏的血管收缩明显，血流量↓
      • 局部代谢产物对血管的调节
        • 缺氧→心脏和脑组织→乳酸,腺苷,PGI2↑→局部组织血管扩张→组织血流量↑
      • 不同器官血管对缺氧敏感性不同
        • 缺氧→心、脑血管平滑肌Ca2+激活钾通道(Kca)和ATP敏感性钾通道(KATP)开放→钾外流↑→超极化→钙内流↓→血管平滑肌松弛→血管扩张
        • 缺氧→肺血管平滑肌钾离子通道关闭→去极化→钙内流↑→血管收缩
    • 意义
      • 保证重要生命器官的氧供
  • 肺循环的变化
    • 概念
      • 肺循环特点
        • 流量大、压力低、阻力小、容量大
      • 意义
        • 有利于肺部血氧交换
    • 缺氧性肺血管收缩HPR
      • 定义
        • PAO2↓→肺泡小动脉收缩
      • 意义
        • 缺氧肺泡血流↓，通气充分的肺泡血流↑→有利于维持肺泡通气与血流的适当比例→维持较高的PaO2
      • 实质
        • 应对缺氧的代偿性反应
      • 特殊
        • 过高的HPR——高原肺水肿发生的重要机制
      • 特点
        • 钾通道开放剂和钙离子通道阻断剂——抑制HPR
      • 机制
        • 缺氧→肺血管平滑肌钾通道(Kv,KCa,KATP)抑制→钾外流↓→去极化→电压控制的钙离子通道开放→钙内流↑→血管收缩
          • Kv——决定肺动脉平滑肌Em的主要钾通道
        • 缺氧→肺血管平滑肌细胞线粒体功能障碍→ROS↑
          • 抑制Kv→钙内流↑→血管收缩
          • JSR雷诺丁受体RyR激活→JSR钙释放↑→血管收缩
        • 缩血管物质↑，舒血管物质↓
          • 缺氧→TXA2,ET,AngII,5-HT等缩血管物质↑
          • 缺氧→NO,PGI2,ADM,ANP等舒血管物质↓
        • 缺氧→交感N.↑；肺小动脉α-R密度高，NE亲和力大→肺血管收缩
    • 缺氧性肺动脉高压
      • 表现
        • 使肺小动脉长期收缩
        • 肺血管结构改建
          • 无肌型微动脉肌化，小动脉中层平滑肌增厚，管腔狭窄
          • 肺血管壁中胶原和弹性纤维沉积，血管硬化，顺应性↓
      • 特点
        • 可因右心室后负荷↑→右心室肥大→心力衰竭
        • 缺氧解除后仅部分功能恢复
      • 实质
        • 肺源性心脏病和高原心脏病发生的中心环节
      • 机制
        • 包括血管收缩和结构改建两方面
        • 长期缺氧→抑制肺动脉Kv-α亚单位→钾外流↓→去极化→钙内流↑→血管收缩；促进平滑肌增殖
        • 缺氧→缩血管物质↑，舒血管物质↓→血管收缩；促进平滑肌细胞、成纤维细胞增殖；细胞外基质ECM沉积
        • 缺氧→ROS↑→激活RhoA、Rho激酶
          • 肌球蛋白轻链的磷酸化水平MLC-P↑→平滑肌持续收缩
          • RhoA，缺氧诱导因子-1(HIF-1)→多种增殖相关基因表达↑→促进细胞增殖
        • 肺血管持续收缩→细胞骨架应力变化等途径→促进细胞增殖
  • 组织毛细血管增生
    • 特点
      • 心脏和脑组织变化显著
    • 机制
      • 缺氧→HIF-1↑→VEGF等基因表达↑→促进毛细血管增生
      • 缺氧→ATP↓→腺苷↑→刺激血管生成
    • 意义
      • 氧弥散距离↓，组织供氧量↑
• 血液系统
  • RBC,Hb↑
    • 因素
      • 缺氧程度
      • 持续时间
    • 机制
      • 缺氧→肾小管旁间质细胞HIF-1↑→EPO↑→调节红系的增生和分化、抑制原红细胞和早幼红细胞凋亡→RBC↑
      • 慢性缺氧→骨髓造血↑
    • 意义
      • CO2max，CO2↑→组织供氧↑
      • 对慢性缺氧的重要代偿性反应
    • 特殊
      • 高原红细胞增多症
        • 表现
          • 头痛、头晕、失眠，易形成血栓等
        • 机制
          • RBC过度增多
            • Hb=210-280g/L
            • RBC压积达60%-90%
          • 血液黏滞度和血流阻力显著↑→微循环障碍→组织细胞缺氧
  • 2,3-BPG↑，RBC释氧能力↑
    • 功能
      • 调节Hb与氧亲和力
        • 2,3-BPG结合HHb→亲和力↓
        • 2,3-BPG↑→pH↓→波尔效应→亲和力↓
    • 因素
      • EMP速度
      • DPG变位酶DPGM
        • 促2,3-DPG合成
      • 2,3-DPG磷酸酶DPGP
        • 促2,3-DPG分解
      • 2,3-DPG与Hb结合量
    • 意义
      • 氧离曲线右移→RBC释氧↑
    • 机制
      • 生成↑
        • 低张性缺氧→HbO2↓，HHb↑→2,3-DPG结合↑→游离2,3-DPG↓→PFK-1，DPGM↑→2,3-DPG↑
        • 缺氧→代偿性过度通气→呼吸性碱中毒，HHb稍偏碱→pH↑→PFK-1↑→EMP↑，DPGM↑→2,3-DPG↑
      • 分解↓
        • pH↑→DPGP↓→分解↓
• 中枢神经系统
  • 概念
    • 脑——体重2~5%
    • 脑血流量——CO15%
    • 脑耗氧——总耗氧23%
  • 特点
    • 脑组织对缺氧极敏感
      • 完全缺氧15s——昏迷
      • 完全缺氧>3min——昏迷数日
      • 完全缺氧8~10min——不可逆损害
    • 灰质对缺氧最敏感
  • 症状
    • 急性缺氧
      • 头痛,思维能力降低,情绪激动,动作不协调等
    • 慢性缺氧
      • 注意力不集中，记忆力减退，易疲劳，轻度精神抑郁等
    • 严重缺氧
      • 烦躁、惊厥、昏迷、脑水肿、死亡
  • 原因
    • 缺氧→脑组织形态学变化：脑细胞肿胀、变形、坏死及间质脑水肿
  • 机制
    • Em↓；神经介质↓；ATP↓；酸中毒；胞内游离钙↑→溶酶体酶释放；细胞水肿等
  • 特殊
    • 高原性脑水肿
      • 条件
        • 3000m以上高原
      • 症状
        • 剧烈头痛，共济失调和昏迷，易致死
      • 机制
        • 脑血管扩张→脑血流量↑→脑循环流体静压↑→液体外漏
        • 脑组织能量代谢紊乱
          • 缺氧→ATP↓→钠泵功能障碍→细胞内钠、水潴留→脑细胞肿胀
        • 血管壁通透性↑
          • 血管内皮细胞损伤→脑微血管通透性↑
          • 缺氧→代谢性酸中毒，自由基↑，细胞因子和炎症介质等→损伤血管内皮细胞→血管通透性↑
          • 缺氧→血-脑屏障紧密连接蛋白表达和分布异常→内皮细胞间隙↑→血管通透性↑
          • 缺氧→VEGF↑→诱导内皮细胞紧密连接开放→血管壁通透性↑
• 组织、细胞
  • 代偿适应性变化
    • 细胞氧利用↑
      • 表现
        • 线粒体数量↑，表面积↑
        • 呼吸链酶系数量↑，活性↑
      • 意义
        • 有利于氧的弥散和利用
      • 经典
        • 高原世居藏族——对高原缺氧的强适应
    • EMP↑
      • 机制
        • 缺氧→ATP↓→ATP/ADP↓→PFK-1活性↑→EMP↑
      • 意义
        • 通过底物磷酸化在不耗氧的情况下产生ATP，弥补供能不足
    • 载氧蛋白表达↑
      • 种类
        • Mb,脑红蛋白NGB,胞红蛋白CGB等
      • 意义
        • 慢性缺氧时使组织、细胞对氧的摄取和储存能力增强
      • 经典
        • Mb
          • 定义
            • 广泛存在于肌细胞中的载氧蛋白
          • 特点
            • 对氧亲和力>Hb
            • P50=1mmHg
            • PO2=10mmHg——MbSO2=70%
          • 意义
            • 有效促进氧的弥散；储存氧；直接介导氧向线粒体的传递
    • 低代谢状态
      • 表现
        • 糖、蛋白质合成减弱等
      • 意义
        • 氧消耗↓→维持氧的供需平衡
      • 机制
        • 缺氧相关基因的表达→调控细胞缺氧状态的适应性变化
      • 因素
        • 转录因子，如HIF-1
  • 损伤性变化
    • 质膜损伤
      • 机制
        • 缺氧→ATP↓→钠泵↓
        • 缺氧→胞内乳酸↑→pH↓→细胞通透性↑
        • 胞内钠,水↑→细胞水肿
        • 胞内钠↑，钾↓→Em↑→细胞功能失常
        • 严重缺氧→质膜钙通透性↑→钙内流↑
        • 缺氧→ATP↓→钙外流↓，JSR摄取↓
        • 胞质钙↑
        • 胞质钙↑→线粒体呼吸功能↓→激活PL→膜PL分解
        • 钙→激活钙依赖的蛋白水解酶→黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶→氧自由基↑→细胞损伤↑
    • 线粒体损伤
      • 表现
        • 急性缺氧
          • 线粒体氧化磷酸化 ↓→ATP↓
        • 严重缺氧
          • 线粒体结构损伤：线粒体肿胀,嵴断裂溶解,外膜破裂,基质外溢等
      • 机制
        • 缺氧→氧自由基↑→脂质过氧化反应→线粒体膜结构功能破坏
        • 缺氧→胞内钙超载→线粒体摄钙↑→碳酸钙沉积→氧化磷酸化↓→ATP↓
    • 溶酶体损伤
      • 机制
        • 酸中毒，钙超载→激活PL→分解膜PL→溶酶体膜稳定性↓，通透性↑→溶酶体破裂→蛋白水解酶逸出→细胞自溶→血液循环→广泛损伤