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内科-血液系统-白血病
2022考研学长 西医综合260 导图内容来与课本知识的精炼，红字代表重点，深色背景是历年真题所涉及的考点。欢迎大家使用、批评与指正！
编辑于2022-02-19 11:17:04- 血液系统
- 白血病
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白血病
概述
定义
白血病（leukemia）是一类造血干祖细胞的恶性克隆性疾病，因白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，而停滞在细胞发育的不同阶段。
在骨髓和其他造血组织中，白血病细胞大量增生累积，使正常造血受抑制并浸润其他器官和组织。
贫血的原因是正常造血受到抑制，而不是与血细胞破坏过多（溶贫）和原料缺失（缺铁贫、巨幼贫）有关
分类

根据白血病细胞成熟程度和自然病程：

急性白血病 (AL) 的细胞分化停滞在较早阶段，多为原始细胞及早期幼稚细胞，病情发展迅速，自然病程仅几个月。
慢性白血病(CL)的细胞分化停滞在较晚的阶段，多为较成熟幼稚细胞和成熟细胞，病情发展缓慢，自然病程为数年。
较成熟和成熟，功能还有一点，病情发展缓慢
根据细胞累及系列分为
急性淋巴细胞白血病(ALL)
急性髓系白血病 (AML)
慢性淋巴细胞白血病(CLL)
慢性粒细胞白血病 (CML)
毛细胞白血病（HCL）
幼淋巴细胞白血病 (PLL)
病因和发病机制
1.生物因素：病毒感染、免疫功能异常
2.物理因素：X射线、γ射线等电离辐射
3.化学因素：苯、抗肿瘤化疗药物
4.遗传因素：
5.其他血液病：如MDS、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、PNH等最终可能进展为白血病。
急性白血病
定义
是造血干祖细胞的恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞大量增殖并抑制正常造血，可广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器，表现为贫血、出血、感染和浸润等征象。
FAB分型是基于对病人骨髓涂片细胞形态学和组织化学染色的观察与计数,是最基本的诊断学依据。
WHO分型是整合了白血病细胞形态学(morphology)、免疫学(immunology)、细胞遗传学（染色体）(cytogenetics)和分子生物学特征（基因）( molecular biology)(简称MICM)的新分型系统,可为病人治疗方案的选择及预后判断提供帮助。
分类
FAB基于对骨髓涂片细胞形态学和组织化学染色的观察与计数，是最基本的诊断依据 WHO是整合白血病细胞形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学特征简称MICM的分型系统
AL的FAB分型

形态加染色来分型
M0急性髓细胞白血病微分化型
1.骨髓原始细胞＞30%，无嗜天青颗粒及无Auer小体，核仁明显
Auer小体见于急性粒细胞白血病M1234和急性单核白血病M5,急性淋巴白血病无auer小体，还可见于MDS的REBT-t分型
停在髓系造血干细胞，微分化有一点能够继续向下分化成熟
2.光镜下MPO及苏丹黑B阳性细胞＜3%
有小部分可以向下分化成熟所以MPO还是有阳性细胞的但是很少＜3%
3.电镜下MPO阳性，CD33或CD13等髓系抗原可阳性，淋巴系抗原、血小板抗原阴性。
M1急性粒细胞白血病未分化型
原粒细胞（I型+II型 原粒细胞质中无颗粒为I型有颗粒为II型）占≥90%骨髓非红系有核细胞 NEC（指不包括浆细胞、淋巴细胞、组织嗜碱细胞、巨噬细胞及所有红系有核细胞的骨髓有核细胞计数），其中至少3%以上的细胞为MPO阳性（可能是非粒细胞转换为粒细胞）。
非红系有核细胞(NEC)：不包括浆细胞、淋巴细胞、组织嗜碱细胞、巨噬细胞及所有红系有核细胞的骨髓细胞计数。
M2急性粒细胞白血病部分分化型
原始粒细胞占骨髓NEC的30%～89%，
部分分化所以比M1少一点
其他粒细胞≥10%，
单核细胞＜20%。
M3急性早幼粒细胞白血病
骨髓中以颗粒增多的早幼粒细胞为主，此类细胞在NEC中≥30%
M4急性粒-单核细胞白血病
原始粒细胞≥骨髓NEC的30%
各阶段粒细胞≥20%
各阶段单核细胞≥20%
M4Eo：除M4特点外， 嗜酸性粒细胞在NEC中≥5%
M5急性单核细胞白血病
骨髓NEC中原单核、幼单核≥30%,且原单核、幼单核及单核细胞≥80%。
原单核≥80%,M5a
原单核＜80%,M5b
M6红白血病
骨髓中幼红细胞≥50%,
NEC中原始细胞（I型+II型）≥30%
M7急性巨核细胞白血病
骨髓中原始巨核细胞≥30%。
血小板抗原阳性
血小板过氧化酶阳性
ALL的FAB分型
L1：原始和幼淋巴细胞以小细胞（直径≤12um）为主。
L2：原始和幼淋巴细胞以大细胞（直径＞12um）为主。
L3(Burkitt型)：原始和幼淋巴细胞以大细胞，大小较一致，细胞内有明显空泡，胞质嗜碱性，染色深。
AML的WHO分型
AML伴t（8；21）（q22；q22.1）；RUNX1-RUNX1T1
M2 8÷2 不爱你821 拔腿就跑 8 M2 RUN
AML伴t（16；16）（p13.1；q22）或inv（16）（p13.1；q22）；CBFβ-MYH11
M4 16÷4 CF M4A1
APL伴PML-RARA；t（15；17）（q22；q12）
M3 怕毛rua rua
AML伴t（9；11）（ p21.1 ；q23.3）；MLLT3-KMT2A
M5 911 五角大楼 埋了它 MLLT
AML伴t（6；9）（ p23 ；q34.1）；DEK-NUP214
AML伴t（3；3）（q21.3；q26.2）或inv（3 ）（q21.3；q26.2）GATA2,MECOM
AML（原始巨核细胞）伴t（1；22）（ p13.3 ；q13.3）；RBM15-MKL1
与3相关预后差。3、6、9、1+2
ALL的WHO分型
1.B-ALL，非特指型（NOS）
2.伴有重现性遗传学异常的B-ALL
B-ALL伴t（9；22）（q34.1；q11.2）；BCR-ABL
B-ALL伴t（V；11q23）；KMT2A重排
B-ALL伴t（12；21）（p13.2；q22.1）；ETV6-RUNX1
B-ALL伴超二倍体
B-ALL伴亚二倍体
B-ALL伴t（5；14）（q31.1；q32.3）；IL3-IGH
B-ALL伴t（1；19）（q23；p13.3）；TCF3-PBX1
临床表现
（一）正常骨髓造血功能受抑制表现
贫血
部分病人因病程短，可无贫血。半数病人就诊时已有重度贫血，尤其是继发于MDS者。
发热（感染）
半数病人以发热为早期表现。可低热,亦可高达39 ~40C或以上,伴有畏寒、 出汗等。
虽然白血病本身可以发热,但高热往往提示有继发感染。感染可发生在各部位，以口腔炎、牙龈炎、咽峡炎最常见,可发生溃疡或坏死;肺部感染、肛周炎、肛旁脓肿亦常见,严重时可有血流感染。
最常见的致病菌为革兰阴性杆菌,如肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、硝酸盐不动杆菌等;
革兰阳性球菌的发病率有所上升,如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肠球菌等。
长期应用抗生素及粒细胞缺乏者可出现真菌感染,如念珠菌、曲霉菌隐球菌等。
因病人伴有免疫功能缺陷,可发生病毒感染，如单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、巨细胞病毒感染等。偶见卡氏肺孢子虫病。
出血
APL易并发凝血异常而出现全身广泛性出血，颅内出血致命
以出血为早期表现者近40%。
出血可发生在全身各部位,以皮肤瘀点、瘀斑、鼻出血、牙龈出血、月经过多为多见。眼底出血可致视力障碍。
颅内出血时会发生头痛、呕吐、瞳孔大小不对称,甚至昏迷、死亡。
有资料表明AL死于出血者占62.24%,其中87%为颅内出血。大量白血病细胞在血管中淤滞及浸润、血小板减少、凝血异常以及感染是出血的主要原因。
（二）白血病细胞增殖浸润的表现
1．淋巴结和肝脾肿大
淋巴结肿大多见于ALL，纵膈淋巴结肿大常见于TALL（胸腺就在纵膈）
肝脾肿大多为轻中度
CML急性变可见巨脾
2．骨骼和关节 常有胸骨下段局部压痛。以儿童多见
3．眼部 部分AML伴有粒细胞肉瘤或称绿色瘤常累及骨膜，以眼眶部位最常见，可引起眼球突出、复视或失明。
4. 口腔和皮肤：牙龈增生、肿胀；皮肤可出现蓝灰色斑丘疹，局部皮肤隆起、变硬，呈紫蓝色结节。
尤其见于M4M5,大四学皮肤、大五学口腔
注意皮肤浸润表现是紫黑色结节，而皮肤瘀斑是造血功能收到抑制血小板减少的表现
5．中枢神经系统白血病（CNSL）
CNSL 可发生在疾病各个时期，但常发生在治疗后缓解期，
以ALL最常见，儿童尤甚
其次为M4、M5和M2。
这是由于多数化疗药物难以通过血脑屏障，隐藏在中枢神经系统的白血病细胞不能被有效杀灭，因而引起CNSL。
临床上轻者表现头痛、头晕，重者有呕吐、颈项强直，甚至抽搐、昏迷。
6．睾丸
睾丸出现无痛性肿大，多为一侧性，另一侧虽无肿大，但在活检时往往也发现有白血病细胞浸润。故治疗时要双侧照射
睾丸白血病多见于ALL化疗缓解后的幼儿和青年，是仅次于CNSL的白血病髓外复发的根源。
此外，白血病可浸润其他组织器官。肺、心、消化道、泌尿生殖系统等均可受累。
实验室检查
血象
多数患者WBC增多，超过10×109/L以上者，称为WBC增多性白血病。
也有WBC计数正常或减少，低者可<1.0×109/L，称为WBC不增多性白血病。
血涂片可见数量不等的原始和幼稚细胞，但WBC不增多型病例血片上很难找到原始细胞。
光凭血象和血涂片很难区分再障和不增多型，须做骨髓检查
再障骨髓象显著抑制无原始细胞增生、白血病骨髓显著增生以原始细胞为主
①急性白血病贫血的原因是骨髓红系增殖受白血病细胞的干扰。
②再生障碍性贫血的原因是骨髓造血功能衰竭。
③缺铁性贫血的原因是造血原材料(Fe2*)的缺乏。
④肾性贫血的原因是肾脏分泌促红细胞生成素(EPO)减少。
⑤急性白血病最有价值的诊断依据是骨髓中原始细胞占有核细胞的比例≥30%。
⑥骨髓增生异常综合征的诊断标准为骨髓中原始细胞占有核细胞的比例<30%。
患者常有不同程度的正常细胞性贫血，少数患者血片上红细胞大小不等，可找到幼红细胞。约50％的患者PLT低于60×109/L，晚期血小板往往极度减少。
骨髓象
FAB分型原始细胞≥骨髓有核细胞（ANC）的30％诊断为AL。
WHO分型将骨髓原始细胞≥20％定为AL的诊断标准，并提出原始细胞比例 ＜20%但伴有
t（8；21）（q22；q22.1）/RUNX1-RUNX1T1，
M2
t（15；17）（q22；q12）/PML-RARA，
M3
t（16；16）（p13.1；q22）或inv（16）（p13.1；q22）；CBFβ-MYH11 应诊断为AML。
M4
骨髓象有核细胞显著增生，以原始细胞为主，而较成熟中间阶段细胞缺如，并残留少量成熟粒细胞，形成所谓“裂孔”现象。
少数骨髓增生低下但原始细胞仍占30％以上者称为低增生性AL。
Auer小体仅见于AML，有独立诊断意义。
细胞化学
过氧化物酶（MPO、POX）
见于成熟的粒细胞
急淋白血病
(-)
急粒白血病
分化差的原始细胞（-）～（+）
分化好的原始细胞（+） ～ （+++）
大果粒
大：DA AML 化疗方案中的柔红霉素
果：过氧化酶
粒：急粒
急单白血病
糖原染色（PAS）
急淋白血病
（+）成块或颗粒状
淋 语 糖
急粒白血病
（-）或（+）弥漫性淡红色或细颗粒状
急单白血病
（-）或（+）弥漫性淡红色或细颗粒状
非特异性酯酶（NSE）
急淋白血病
（-）
急粒白血病
（-）或（+）NaF抑制﹤50%
急单白血病
（+）NaF抑制≥50%
单 非
碱性磷酸酶NAP（课本上未提）
中性粒细胞碱性磷酸酶染色强阳性
中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)主要 存在于成熟阶段的分叶核及杆状核中性粒细胞，其他血细胞均呈阴性反应。
NAP的检查方法是外周血涂片经染色后，在油镜下连续观察100个中性粒细胞，记录其阳性反应细胞所占的百分率，,即为阳性率。
请注意:NAP阳性率检测的是外周血,计数的是100个中性粒细胞。该实验方法决定了NAP阳性率与病人外周血粒细胞总数无关，而与中性粒细胞有无发育障碍直接相关，只要成熟阶段的中性粒细胞多，即使总的粒细胞计数减少,NAP阳性率照样增高。
①慢性粒细胞性白血病为造血干细胞的恶性疾病，有粒细胞分化和成熟障碍，尽管外周血粒细胞计数很高,但NAP阳性率仍降低。
②再生障碍性贫血并不是造血干细胞的恶性疾病，中性粒细胞的分化成熟没有障碍，因骨髓造血衰竭,幼稚细胞再生不足，常表现为中性粒细胞成熟过度,故尽管外周血粒细胞计数很低，但NAP阳性率仍然增高。
③类白血病反应是指病人在某些情况下出现外周血白细胞显著增高,是正常骨髓对某些刺激的-种反应,外周血多为成熟白细胞，因此NAP阳性率显著增高。
中性粒细胞碱性磷酸酶增高见于再生障碍性贫血、类白血病反应、严重化脓性感染、急性淋巴细胞白血病、急性单核细胞白血病，慢性髓系白血病急性变、骨髓纤维化、真性红细胞增多症。
中性粒细胞碱性磷酸酶降低见于单纯性病毒性感染、PNH、系统性红斑狼疮、急性粒细胞白血病、慢性髓系白血病。
只见于成熟粒细胞,NAP降低见于:狼睡了两粒病毒。系统性红斑狼疮、PNH、急粒、慢粒（慢粒急性变是上升）、病毒感染除了这五个都是上升
免疫学检查
造血干祖细胞表达CD34。
三皇四帝老祖宗
APL细胞通常表达CD13、CD33和CD117，不表达HLA-DR和CD34，还可表达CD9、CD68
13 33 117 68 9
NK细胞表达CD56、CD16 耐克物流一流
TCR—T细胞（抗原）受体
TdT—末端脱氧核苷酸转移酶
HLA—人类白细胞抗原
CD—(抗原)分化群
B系
CyCD79a、CyCD22、CyIgM
CD19、CD20、CD10
TdTCD24
boy 20左右年轻人加一个79的老人和一个10岁的孩子
T系
CD3、TCRα/β、TCR γ/δ
CD2、CD5、CD8 、CD10
TdT、CD7、CD1a
teenage 10岁的孩子又带领着一群不到10的小孩子：2 3 5 7 8
细胞遗传学和分子生物学
染色体分析及核型书写
t（异位）、inv（倒位）、 iso/i（等臂染色体）、 isn（插入）
del（缺失）、 r（环状染色体）、-（丢失）、 +（增加）、 p（短臂）、q（长臂）
第一个括号内是累及染色体的号数，第二个括号内是累及染色体的区带。
预后
良好
t（15；17）（q22；q21）M3
t（8；21）（q22；q22）M2
inv（16）（p13q22）/t（16；16）（p13；q22）M4
不良
Inv（3）（q21.3；q26.2）/t（3；3）（q21；q26.2）
t（6；9）（p23；q34）
与3有关上文已提
t（9；22）（q34；q11）
不尊重92共识是不良的
血液生化检查
血清尿酸浓度增高，特别在化疗期间。尿酸排泄量增加，甚至出现尿酸结晶。
白血病细胞裂解死亡的多
患者发生DIC时可出现凝血象异常。血清乳酸脱氢酶LDH可升高。
出现CNSL时，脑脊液压力升高，白细胞数增加，蛋白质增多，而糖定量减少。涂片中可找到白血病细胞。
诊断和鉴别诊断
诊断
根据临床表现、血象和骨髓象特点，诊断白血病一般不难。但因白血病细胞类型、染色体改变、免疫表型和融合基因的不同，治疗方案及预后亦随之改变，故初诊患者应尽力获得全面MICM资料，以便评价预后，指导治疗，并应注意排除下述疾病。
M形态、I免疫标记、C染色体、M基因
鉴别诊断
1. 骨髓增生异常综合征
该病的RAEB型除病态造血外，外周血中有原始和幼稚细胞，全血细胞减少和染色体异常，易与白血病相混淆。
但骨髓中原始细胞小于20％（WHO分型）。
2. 某些感染引起的白细胞异常
如传染性单核细胞增多症，血象中出现异形淋巴细胞，但形态与原始细胞不同，血清中嗜异性抗体效价逐步上升，病程短，可自愈。
百日咳、传染性淋巴细胞增多症、风疹等病毒感染时，血象中淋巴细胞增多，但淋巴细胞形态正常，病程良性。
骨髓原幼细胞不增多。
3. 巨幼细胞贫血
巨幼细胞贫血有时可与红白血病混淆。但前者骨髓中原始细胞不增多，幼红细胞PAS反应常为阴性，予以叶酸、VitB12治疗有效。
4. 急性粒细胞缺乏症恢复期
在药物或某些感染引起的粒细胞缺乏症的恢复期，骨髓中原、幼粒细胞增多。
但该症多有明确病因，血小板正常，原、幼粒细胞中无Auer小体及无染色体异常。短期内骨髓成熟粒细胞恢复正常。
5. 
治疗
据MICM结果、临床特点进行预后分层，结合患方的意愿、经济能力，设计最佳治疗方案。 留置深静脉置管 适合allo-HSCT者，做HLA配型
（一）一般治疗
1.紧急处理高白细胞血症
白细胞淤滞症：呼吸困难、低氧血症、反应迟钝、言语不清、颅内出血
处理措施
当血中白细胞大于100×109时紧急血细胞分离机单采、同时给予水化和化疗
AML(羟基脲) 、 ALL(地塞米松)
需预防白血病溶解诱发的高尿酸血症、酸中毒、电解质紊乱、凝血异常等并发症
2.防治感染
化疗后粒细胞缺乏期： 层流病房、隔离病房、G-CSF、抗生素
3.成分输血支持
严重贫血维持HB＞80g每升
4.防治高尿酸血症肾病
水化、碱化尿液，利尿剂，别嘌醇
5.维持营养
（二）抗白血病治疗
综述
第一阶段：诱导缓解治疗目标达到完全缓解（CR):
①白血病的症状和体征消失，外周血无白血病细胞，外周血ANC绝对值＞1.0×109/L，PLT≥100×109/L，白细胞分类中无白血病细胞；
②骨髓中原始粒I型＋Ⅱ型（原单+幼单或原淋+幼淋）≤5％，M3型原粒＋早幼粒≤5％，无Auer小体，红细胞及巨核细胞系列正常，无髓外白血病。
可以看出奥氏小体对M3来说是一个很有特征性的表现
③理想的CR为初诊时免疫学、细胞遗传学和分子生物学异常标志消失。
第二阶段：化疗和造血干细胞移植（HSCT）
诱导治疗获CR后，体内的白血病细胞由发病时的1010～1012降至108～109；这些残留的白血病细胞，称为微小残留病灶（MRD）。
MRD可预测复发，定期监测，持续MRD阴性，有望长期无病生存甚至治愈。
ALL治疗
诱导缓解治疗
V-长春新碱(VCR) —末梢神经炎、便秘
来长春吃烧烤，缓解神经压力，但是导致便秘
P-泼尼松 各种代谢紊乱
满月脸、水牛背、高血压、多毛、糖尿、皮肤变薄等。诱发或加重感染,溃疡病。诱发高血压和动脉硬化。骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合延缓。诱发精神病和癫痫。
D-蒽环类药物（如柔红霉素，DNR） —心脏毒性
内心柔软
L-左旋门冬酰胺酶（L-ASP）或培门冬酶（PEG-asp） —肝损害、胰腺炎、凝血因子及白蛋白合成减少、过敏反应。只用于治疗急淋
吃了冬瓜消化不好（肝（白蛋白和凝血因子合成减少）和胰腺）还过敏
DVLP目前ALL最常采用的诱导方案
大V老婆是急淋
在此基础上还可以用
C-环磷酰胺CTX—出血性膀胱炎、脱发
阿糖胞苷Ara-c
DVLP是最常用方案、VP是基本化疗方案、DVP是成人常用方案
缓解后治疗
强化巩固
化疗
间歇重复诱导方案
定期其他强化方案
高剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）-黏膜炎、肝肾损害-水化、碱化、亚叶酸钙解救、监测血浓度
Ara-c
6-硫基嘌呤6-MP
L-ASP
HSCT
维持治疗
非成熟B-ALL
口服6-MP、MTX
间断VP化疗
2-3年
成熟B-ALL-HD CTX和HD MTX 反复短程强化
Ph+ALL应用TKI（伊马替尼）至维持治疗结束
CNSL防治：
鞘内注射化疗（MTX、Ara-c、糖皮质激素）
鞘内注射常用：甲氨蝶呤、阿糖胞苷、糖皮质激素
高剂量全身化疗HD MTX 和Ara-c
颅脊椎照射
损害大，少用
睾丸白血病：双侧照射和全身化疗
化疗常用DVP方案
复发：
指CR后外周血重新出现白血病细胞或骨髓原始细胞＞5%或髓外出现白血病细胞浸润，多在CR 2年内复发，以骨髓复发最常见。
千万不要以为复发是CNSL最多见了
CART：靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞
髓外复发以CNSL最多见
髓外复发-CNSL-鞘内注射
allo-HSCT 适应症
1.复发难治ALL
2.CR2期（即第二次缓解期）ALL
3.CR1期高危ALL；
如ph+染色体、亚二倍体；
MLL基因重排阳性；
WBC≥30×109/L的前B-ALL
和WBC≥100×109/L的T-ALL；
获得CR时间＞4-6周；
CR后MRD持续存在或不断升高者。
AML（非APL）
诱导缓解治疗
①蒽环类（3天）+标准计量Ara-c（7天） ：
柔红霉素DNR ：
阿糖胞苷Ara-C：
DA方案 最常用
去甲氧柔红霉素IDA
IA方案 最常用
②高三尖杉酯碱（HHT）+阿糖胞苷+阿柔比星/DNR 只用于治疗AML
HA方案
过去常用（CR率高，治疗相关毒性高）
③蒽环类+中、大计量阿糖胞苷：
不提高CR率，可提高年轻患者的DFS(无病生存期)
AML缓解后治疗：
特点
①AML的CNSL发生率不到3％，初诊高白细胞≥40×109/L 、伴髓外病变、M4/M5、t（8；21）或inv（16）者应在CR后做脑脊液检查并鞘内预防性用药至少1次。
②AML比ALL治疗时间明显缩短。
③APL获得CR后采用化疗、ATRA及砷剂交替维持治疗2年，检测PML-ARAR融合基因。
年龄小于60岁，
预后良好组（不含APL）首选HD Ara-C为主的强烈化疗，复发后再行异基因HSCT。
预后中等组：大剂量化疗或配型相合的allo-HSCT均可。
预后不良组首选异基因HSCT。
初诊白细胞≥100×109/L，按预后不良组治疗
HD Ara-c并发症 ：小脑共济失调，须停药。发热、皮疹、眼结膜炎（糖皮质激素）。
APL治疗
分期
低危： WBC≤10×109/L、PLT≥40×109/L。
中危： WBC≤10×109/L、PLT＜40×109/L。
高危： WBC＞10×109/L。
诱导缓解治疗
ATRA（全反式维甲酸）： 20～45 mg/（m2·d）口服治疗直至缓解。ATRA作用于RARA可诱导PML-RARA融合基因的早幼粒白血病细胞分化成熟。
头痛、颅内压增高、肝功能损害、骨痛、皮肤与口唇干燥、阴囊皮炎溃疡
ATO(三氧化二砷)：10mg/d，作用于PML，小剂量能诱导APL细胞分化，大剂量能诱导凋亡。
肝功能损坏、心电图QT间期延长等。
多采用ATRA加蒽环类药物
低中危组和不能耐受蒽环类药物者采用ATRA+ATO双诱导
维A酸综合征:
发热、体重增加、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、皮肤水肿、低血压、急性肾功能衰竭甚至死亡。
初诊时白细胞较高或治疗后迅速上升者容易发生，可能与细胞因子大量释放，和黏附分子表达增加有关。
糖皮质激素、吸氧、利尿，可暂停ATRA。
APL合并凝血功能障碍和出血者积极输注血小板、新鲜冰冻血浆和冷沉淀。
缓解后治疗
采用化疗、ATRA及砷剂交替维持治疗2年，检测PML-ARAR融合基因。
慢性髓系白血病
定义
慢性髓系白血病（chronic myelogenous leukemia，CML），俗称慢粒，是一种发生在多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性肿瘤（为获得性造血干细胞恶性克隆性疾病），主要涉及髓系。
外周血粒细胞显著增多，在受累的细胞系中，可找到Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因；病程发展缓慢，脾脏多肿大。
CML自然病程分为：
慢性期（chronic phase，CP）
加速期（accelerated phase，AP）
急变期（blastic phase or blast crisis，BP/BC）
临床表现和实验室检查
（一）慢性期（CP）
CP一般持续1～4年。
乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进的症状，脾大而有左上腹坠胀感。
脾脏肿大为最显著体征，可达脐下，质地坚实；如发生脾梗死，则脾区压痛明显。
肝脏明显肿大较少见。部分病人胸骨中下段压痛。
白细胞显著增高时，可有眼底充血及出血；极度增高时，可发生白细胞淤滞症。
淋巴结肿大极少见
实验室检查
1.血象
红细胞：晚期可出现贫血，红细胞减少
白细胞数明显增高，常超过20×109/L，可达100×109/L以上。
血片中粒细胞显著增多，可见各阶段粒细胞，以中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多；原始（Ⅰ+Ⅱ）细胞＜10%；嗜酸、嗜碱性粒细胞增多，后者有助于诊断。
细胞分化停滞在较晚的阶段
血小板可在正常水平，约50%病人PLT增多，晚期减少
2.中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）
活性减低或呈阴性反应；治疗有效时NAP活性可以恢复，疾病复发时又下降。
只有成熟粒细胞才会表达NAP
3.骨髓象
骨髓增生明显至极度活跃，以粒细胞为主，粒红比例明显增高，其中中性中幼、晚幼及杆状核粒细胞明显增多，原始细胞＜10%；嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。
红细胞相对减少。
巨核细胞正常或增多，晚期减少。
偶见Gauche样细胞。
4.细胞遗传学及分子生物学检查
95%以上的CML细胞中出现Ph染色体，t（9；22）（q34；q11）。
BCR-ABL融合基因编码的蛋白主要为P210，P210具有酪氨酸激酶活性。
Ph染色体可见于各系细胞中；不足5%的CML BCR-ABL（+）而Ph染色体（-）。
Ph染色体见于CML(阳性率95%)、急性粒细胞白血病(阳性率2%)、急性淋巴细胞白血病(阳性率5% ~25%)。慢性淋巴细胞白血病阴性
慢淋无费城
急淋无奥氏
5.血液生化检查
血清及尿中尿酸浓度增高。
血清乳酸脱氢酶增高。
（二）加速期（AP）
AP可维持几个月到数年。
常有发热、虚弱、进行性体重下降、骨痛，逐渐出现贫血和出血；脾持续或进行性肿大；对原来治疗有效的药物无效。
外周血或骨髓原始细胞≥10%；外周血嗜碱性粒细胞＞20%；不明原因的血小板进行性减少或增加。
Ph染色体阳性细胞中又出现其他染色体异常。
（三）急变期（BC）
为CML的终末期，临床与急性白血病类似。
多数急粒变，少数为急淋变（20%至30%）或急单变，偶有巨核细胞及红细胞等类型的急性变。
预后极差，往往在数月内死亡。
外周血或骨髓中原始细胞＞20%或出现髓外原始细胞浸润。
从小于百分之十到大于百分之十到大于百分之二十
诊断和鉴别诊断
诊断
不明原因的持续性白细胞数增高，典型的血象、骨髓象改变，脾大，Ph染色体阳性或BCR-ABL融合基因阳性即可诊断。
Ph染色体尚可见于1%AML、5%儿童ALL及25%成人ALL。
不具有Ph染色体和 BCR-ABL 融合基因而临床特征类似于CML的疾病归入骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤。
鉴别诊断
（一）其他原因引起的脾大
血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等均有脾大，但血象及骨髓象无CML的典型改变。
（二）类白血病反应
见于严重感染、恶性肿瘤等；
粒细胞胞浆中常有中毒颗粒和空泡；嗜酸、嗜碱性粒细胞不增多；
NAP反应强阳性。
（三）骨髓纤维化
原发性骨髓纤维化脾大显著，白细胞增多，易与CML混淆。
外周血白细胞数多不超过30×109/L；外周血出现幼红细胞，泪滴状红细胞易见。
NAP阳性。
Ph染色体及 BCR-ABL 融合基因阴性；JAK2V617F、CALR、MPL 基因突变多阳性。
骨髓干抽；骨髓活检网状纤维染色阳性。
治疗
CML的治疗应着重于早期治疗，避免疾病转化，力争细胞遗传学和分子生物学水平缓解，一旦进入加速期或急变期（统称进展期）则预后不良
（一）高白细胞血症紧急处理
羟基脲口服紧急降低白细胞计数。
别嘌呤醇降低尿酸水平。
充分水化碱化利尿。
对于白细胞计数极高或有淤滞综合征表现的病人，可行治疗性白细胞单采。
明确诊断后首选伊马替尼
一杆枪
伊马替尼
干扰素
羟基脲
没伊马替尼时用的
（二）分子靶向治疗
酪氨酸激酶抑制剂TKI甲磺酸伊马替尼IM
第一代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI） 甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate，IM）。
第二代TKI 尼洛替尼（nilotinib）和达沙替尼（dasatinib）。
已取代了干扰素和异基因造血干细胞移植治疗CML的地位。
IM的完全细胞遗传学缓解率92%，10年总体生存率（OS）可达84%。
随着服药时间延长，达到最佳疗效的病人比例会继续升高。
IM是2-苯胺嘧啶衍生物，能特异性阻断ATP在ABL激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能磷酸化；从而抑制BCR-ABL阳性细胞的增值
治疗期间可发生血液学毒性以及水肿、头痛、皮疹、胆红素升高等非血液学毒性。
（三）干扰素
分子靶向药物出现之前的首选药物；目前用于不适合TKI和allo-HSCT的病人。
常用剂量300~500万U/（m2·d）每周3~7次，坚持使用，推荐和小剂量阿糖胞苷（Ara-C）合用，Ara-C常用剂量10~20mg/（m2 · d），每个月连用10天。
CCyR率约13%，有效者10年生存率可达70%，其中50%长期生存。
主要副反应包括乏力、发热、头痛、纳差、肌肉骨骼酸痛等流感样症状和体重下降、肝功能异常等，可引起轻到中度的血细胞减少；预防性使用对乙酰氨基酚等可减轻流感样症状。
（四）其他药物治疗
1.羟基脲
2.其他药物
阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）
高三尖杉酯碱（homoharringtonine，HHT）
砷剂
白消安等
（五）异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）
Allo-HSCT是CML的根治性治疗方法，但在CML慢性期不作为一线选择。
Allo-HSCT仅用于移植风险很低且对TKI耐药、不耐受以及进展期的CML病人。
骨髓移植是包括自体骨髓移植、自体外周血干细胞移植和异基因骨髓移植，都应在第一次缓解期进行。
骨髓移植患者的年龄应控制在50岁以内
从完全缓解到自体骨髓移植的时间以6个月以上为佳。
自体外周血干细胞移植与自体骨髓移植相比具有植入机率高，造血、免疫功能重建快的特点
进展期CML的治疗
AP和BC统称为CML的进展期。
病人的细胞遗传学、分子学BCR-ABL水平以及BCR-ABL的突变需要重新评估。
未使用过TKI治疗的AP病人，可采用加量的TKI使病人回到CP，立即行allo-HSCT。
BC病人，明确急变类型后，可以在加量TKI基础上，加联合化疗方案使病人回到CP，立即桥接allo-HSCT。
进展期CML的治疗
移植的干细胞来源不再受限于全相合供体，可以考虑行亲缘单倍型移植。
移植后需辅以TKI以减少复发，可预防性供体淋巴细胞输注增加疗效。
进展期CML总体预后不佳，明显不如CP的移植效果。
TKI桥接allo-HSCT治疗进展期CML，3年OS 59%。
脐带血和NST移植一般不适用于BC病人，慎用于AP病人。