肿瘤溶解综合征

一文介绍肿瘤溶解综合征及其处理知识，包括它的诊断、TLS的预防和治疗、高尿酸血症、高磷血症/低钙血症等内容。

肿瘤溶解综合征(tumor lysis syndrome，TLS)

• 概述
  • 肿瘤溶解综合征是大量肿瘤细胞迅速死亡、细胞内代谢产物特别是尿酸和胞内离子成分释放入循环，超过了肾脏的排泄能力，导致包括高尿酸血症、高钾血症、高磷血症和低钙血症等代谢紊乱，最终发生急性少尿性肾衰竭。
  • PS上所涉及代谢紊乱一般情况（与下述大同小异）
    • 高尿酸血症
      • 在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男性高于420mmol/L，女性高于360mmol/L，即称为高尿酸血症。
      • (1) 沉积于关节→痛风性关节炎→关节变形；
        • 关节红肿、疼痛（常见于第一趾指关节、膝关节、手腕关节），发热，感觉异常
      • (2) 沉积于肾脏→痛风性肾病、尿酸结石→尿毒症；
      • (3) 刺激血管壁→动脉粥样硬化→加重冠心病、高血压；
      • (4) 损伤胰腺B细胞→诱发或加重糖尿病。
    • 高钾血症
      • 血清钾浓度＞5.5mmol/L称高钾血症。
      • 病因
        • （1）钾摄入过多：见于补钾过量、输大量库存血、应用大量含钾药物等。
        • （2）肾脏排钾减少：急、慢性肾功能衰竭伴少尿或无尿；长期应用保钾利尿剂及血管紧张素转换酶抑制剂；盐皮质激素减少而使钾潴留于血清内的疾病。
        • （3）细胞内钾释出或外移：见于重症溶血、大面积烧伤、创伤、中毒性感染、缺氧、休克、急性酸中毒、高钾性周期性麻痹、输注精氨酸等。
      • 临床表现
        • （1）神经肌肉传导障碍：血钾轻度增高时仅有四肢乏力、手足感觉异常（麻木）、肌肉酸痛；当血清钾＞7.0mmol/L时，可出现软瘫，先累及躯干，后波及四肢，最后累及呼吸肌，出现呼吸困难。
        • （2）心血管症状：心肌应激性降低的表现，心率缓慢，心音遥远而弱，重者心跳骤停于舒张期。
        • （3）心电图：早期改变为T波高尖，基底变窄；当血清钾＞8.0mmol/L时，P波消失，QRS波增宽，Q－T间期延长。严重时出现房室传导阻滞，心室颤动。
      • 治疗
        • （1）立即停止钾的摄入，积极治疗原发病，切断钾的来源。
        • （2）对抗心律失常，应用钙剂拮抗钾对心肌的抑制作用。
        • （3）降低血钾浓度，使K＋暂时转入细胞内。
        • （4）促进排钾。严重者（肾功能不全者），给予透析治疗。
    • 高磷血症
      • 血清磷浓度超过1.45mmol/L，即可诊断为高磷血症。1
      • 临床表现包括骨痛、瘙痒、广泛的血管和心脏瓣膜的钙化
    • 低钙血症
      • 血清钙低于2.2mmol/L称为低钙血症
      • 病因
        • 1．甲状旁腺功能减退症（简称甲旁减）
        • 2．靶器官功能障碍
          • 如肾衰竭、肠吸收不良及维生素 D 缺乏引起的低血钙症。
        • 此处是持续高磷血症刺激甲状腺分泌甲状旁腺激素，导致低钙血症
      • 临床表现
        • 1．神经-肌肉兴奋性增高
          • 是低钙血症最突出的临床表现。轻症时出现手指、脚趾及口周的感觉异常，四肢发麻、刺痛感，手足抽动，甚至手足搐搦；严重时全身骨骼及平滑肌痉挛，喘息发作、腹痛，甚至出现呼吸暂停。
        • 2．对心脏的影响
          • 可引起窦性心动过速、心律不齐，也可引起房室传导阻滞，在极少数情况下可引起充血性心力衰竭。心电图典型表现为QT间期和ST段明显延长，T波低平或倒置。
        • 3．精神异常
          • 表现为烦躁、易怒、焦虑、失眠、抑郁以至精神错乱。也可发生锥体外系的表现，如震颤麻痹、舞蹈病。长期低钙血症可出现精神萎靡、癫痫发作、智力发育迟缓。
        • 4．骨骼改变
          • 可表现为骨痛、病理性骨折、骨骼畸形等，幼儿长期低钙血症可出现佝偻病样改变、牙釉质发育不全和恒牙不出。
        • 5．低血钙危象
          • 低血钙较低时可发生严重的精神异常、严重的骨骼肌和平滑肌痉挛，从而发生惊厥、癫痫样发作、严重喘息，甚至引起呼吸、心搏骤停而致死。
    • 临床表现
  • TLS常见于快速分裂的髓性增殖性病变和淋巴增殖性病变，典型者为高度恶性淋巴瘤和急性白血病。实体瘤罕有发生TLS。TLS最常见于肿瘤全身化疗时。
• 【TLS相关疾病】
  • 1.造血系统 急慢性白血病，高度恶性淋巴瘤，骨髓瘤。
  • 2.实体瘤 乳腺癌，生殖细胞肿瘤，卵巢癌，外阴癌，Merkel细胞瘤，肺癌，软组织肉瘤，甲状腺癌，髓母细胞瘤，转移性黑色素瘤。
  • 3.抗肿瘤治疗 皮质激素，鞘内甲氨蝶呤，他莫昔芬，免疫治疗，利妥昔单抗，放射治疗，伊马替尼，Gemtuzumab等。
• 【诊断】
  • TLS常无症状，仅在出现特征性实验室代谢异常时才偶然发现。
  • 这些异常包括高尿酸血症、高磷血症、高钾血症和低钙血症。
  • 应识别不同程度的危险者，及时进行预防性检查，有时为鉴别某些症状和体征需要适当的治疗以便及时处理。
  • 部分TLS患者可伴有恶心呕吐、嗜睡、虚弱、麻痹、尿液浑浊、肾绞痛和继发于尿酸水平升高的关节不适。
• 【TLS的预防和治疗】
  • 根据患者发生TLS的危险性，在抗肿瘤治疗前给予预防性处理。
  • 治疗前的基线实验室检查
    • 包括有关代谢、尿酸、尿pH及尿磷等
  • 及时评价患者的危险因素
    • TLS的危险因素包括淋巴增殖性恶性病变，对化疗敏感的大肿块，白细胞升高，高血尿酸，LDH升高，低血容量，肾前性肾功能不全以及尿液pH值偏酸等。
    • 与治疗有关的代谢异常包括口服含钾、磷的化合物，保钾利尿剂，含有酶抑制剂的血管紧张剂，噻嗪类利尿剂，克林霉素，同时应用胃肠道内、外高营养等。
  • 静脉输液
    • 推荐静脉输液，每天2～3L，维持尿量100ml/h，同时加入碳酸氢钠以碱化尿液、增加尿酸溶解，使肾小管内沉积物达最少。
  • 利尿剂
    • 可给予袢利尿剂（排钾利尿，呋塞米），以增加尿量、加速终末产物的排泄，使液体潴留达最少。
  • 记录尿量
    • 仔细监测尿量和pH值以指导治疗。
  • 如果发生急性TLS，必须迅速处理代谢异常。
  • 1.高危患者的处理
    • (1)每天监测有关代谢、磷、钙、尿酸，必要时每6小时1次或更多。
    • （2）别嘌醇200～400mg/(m2·d)，口服或静脉注射(口服最大量800mg/d，静脉600mg/d);
      • 可抑制黄嘌呤氧化酶，使次黄嘌呤及黄嘌呤不能转化为尿酸，即尿酸合成减少，进而降低血中尿酸浓度，减少尿酸盐在骨、关节及肾脏的沉着，能抑制尿酸合成的药物。本品可抑制肝药酶的活性。
    • （3）水化
      • 水化:静脉补液2～3L/(m2·d)，维持尿pH 7.0～7.5;如需要可给予袢利尿剂。
      • 快速水化 输液200～250ml/h(2～3L/d)，对高磷血症者避免过度碱化尿液(pH＞7.5)。
    • (4)拉布立酶(rasburicase)0.15～0.2mg/kg，d1～5。
      • 拉布立酶是一个重组尿囊素氧化酶，可进一步减少尿酸的沉积。
  • 2.低危患者的处理:
    • (1)常规实验室监测。 (2)仔细观察临床症状与体征。
• 【高尿酸血症】
  • 高尿酸血症是TLS患者发生急性肾衰竭的最重要的信号。
    • 常用药物
      • 别嘌醇
        • 黄嘌呤氧化酶抑制剂，200mg～300mg/m2po qd，应在化疗前24～48小时开始使用。
        • 成人静脉输注200～400mg/(m2·d);
        • 儿童开始剂量为200mg/(m2·d)。
        • 不良反应包括斑丘疹、消化不良、恶心呕吐、发热、嗜酸细胞增多，罕有慢性间质性肾炎。
      • 乙酰唑胺
        • 抑制碳酸脱氢酶，增加肾脏Na+、K+、碳酸和水的排泄。
        • 5mg/kg，口服每天2～3次。
        • 不良反应包括厌食、不适、肌无力、金属味和腹泻。
      • 拉布立酶
        • 催化尿酸失活的氧化酶，使尿酸溶解为其代谢产物——尿囊素增加5～10倍，为重组蛋白。
        • 儿童每天0.15～0.2mg/kg，静注超过30分钟，连续5天。
        • 不良反应包括恶心呕吐、发热、头痛、腹痛、便秘、腹泻，罕有严重过敏反应。
• 【高磷血症/低钙血症】
  • 高磷血症是TLS的另一个代谢合并症。低钙血症通常是一个伴随情况，继发于高磷血症对破骨细胞的作用，即骨吸收和钙磷复合物的形成，这些复合物沉淀于肾实质和集合管，导致急性肾衰竭。
  • 高磷血症可用磷酸结合剂治疗。
    • 另外，应尽可能不用含磷的药物，避免进食高磷食物。 通过调节血磷水平，低钙血症可自行校正。
    • 当患者出现症状时应予以葡萄糖酸钙治疗。
  • 常用药物:
    • 氢氧化铝
      • 延缓磷酸盐从肠道吸收。
      • 成人500～1800mg每天3～6次，儿童50～150mg/(kg·d)分为4～6次。
      • 不良反应为便秘、白陶土样味觉、胃绞痛、排便不畅等
    • 醋酸钙:
      • 与消化道食物中的磷酸结合成不可溶性磷酸钙排出体外。
      • 成人每餐2片，血磷＞6mg/ml可增加剂量。
      • 不良反应包括恶心和血钙轻度升高等。
    • 司维拉姆:
      • 磷酸盐结合剂，成人推荐从800～1600mg，每日3次开始。
      • 不良反应为恶心呕吐、便秘、腹泻等。
• 【高钾血症】
  • 高钾血症也是TLS的常见代谢异常，通常发生于化疗开始后的12～48小时内。
  • 高钾血症是细胞内钾离子快速释放的结果，最明显的影响是心律失常，虽然也可伴有神经肌肉异常。轻度血钾升高可无心电图改变，血钾＞6.5mmol/L时可出现心电图异常，必要时应给予葡萄糖酸钙以拮抗高血钾对心脏的影响。
  • 药物治疗的目的是增加钾离子的移动或增加钾离子的排泄。
  • 常用药物:
    • 聚磺苯乙烯
      • 通过增加肠道Na+/K+交换排钾。
      • 成人15g(60ml)，口服，每日1～4次，或100ml灌肠，每6小时1次。
    • 葡萄糖酸钙
      • 用于改善心肌应激性，成人1～3g静脉给药超过3～5分钟。
    • 右旋糖+胰岛素
      • 促进K+进入细胞内。
      • 成人1U胰岛素+4～5g右旋糖，维持2～6小时。
    • 碳酸氢钠:
      • 提高血pH，使K+进入细胞内(注意其作用仅为一过性)。
      • 常用50mmol/次静脉注射。
    • 袢利尿剂:
      • 抑制Na+/Cl－重吸收，增加液体和K+/P－的排泌。
      • 布美他尼
        • 0.5～1mg，静注/口服，每日1～2次。
      • 维他尼酸
        • 0.5～1mg/kg，静注/口服，每8～12小时1次prn。
      • 呋塞米(速尿)
        • 20～80mg，静注/口服，每6～12小时1次prn。
      • 托塞米
        • 10～20mg，静注/口服，每日 1次，prn。