导图社区 恶性黑色素瘤诊疗指南思维导图
恶性黑色素瘤诊断、治疗、随访诊疗指南思维导图。溶瘤病毒是天然的或经人工改造的能选择性在肿瘤组织中复制杀伤肿瘤细胞,但对正常组织无杀伤作用的一类病毒。除直接杀伤外,可参与抗肿瘤免疫多个阶段,诱导强力免疫应答,增强抗肿瘤反应。
编辑于2022-04-06 21:40:26恶性黑色素瘤CSCO2020
流行病学
定义:由皮肤以及其他器官中黑素细胞产生的肿瘤,主要包括皮肤黑色素瘤、肢端黑色素瘤、黏膜黑色素瘤以及眼部葡萄膜黑色素瘤
发病率:近年来逐年上升,2018年皮肤黑色素瘤新发287,723例,死亡60,712例
危险因素:皮肤类型、多发不典型痣或不典型增生痣、黑色素瘤家族史以及环境因素(过度的日晒和人工日光浴)等
治疗特点:传统治疗(手术、化疗以及细胞因子),局限期疗效好,转移性晚期疗效差;现代靶向治疗(维莫非尼等)和免疫治疗(伊匹木单抗等),晚期疗效取得重大进步
MDT诊疗模式
黑色素瘤的诊治应重视MDT的作用,推荐尽可能多的患者纳入MDT管理
学科构成
外科(骨与软组织肿瘤科,头颈外科,结直肠外科,妇瘤科)、肿瘤内科、放疗科、影像科
介入治疗科、病理科、内镜科、超声科
其他相关学科
成员要求
高年资主治医师及以上
副主任医师及以上
讨论内容
需要局部治疗的晚期患者,转移瘤潜在可切的晚期患者
需要特殊辅助治疗决策的患者
主管医师认为需要MDT的患者,推荐进入临床研究的患者
日常活动
固定学科/专家、固定时间、固定场所、固定设备
根据具体情况设置
影像和病理诊断
病理诊断
获取组织技术
切除活检(2A)
无转移患者建议完整切除,不建议穿刺活检或局部切除
病灶面积过大或已远转需要确诊的患者,可行局部切除活检
病理学诊断
Breslow厚度,是否溃疡,有丝分裂率,Clark分级,切缘,有无微卫星灶,相关免疫组化检测(2A)
有无脉管浸润,是否垂直生长期(VGP),肿瘤浸润淋巴细胞(TIL),慢性日光晒伤小体,退行性变,分子检测(2A)
分子分型
BRAF、CKIT以及NRAS基因突变检测(2A)
NGS热点基因检测(2A)
影像诊断
筛查
全面的皮肤检查(2A)
影像分期
区域淋巴结超声、胸部CT、腹盆部超声/增强CT/MRI、全身骨扫描、头颅增强CT/MRI(2A)
PET-CT(2A)
皮肤与肢端黑色素瘤的TNM分期
原发肿瘤T分期
TX:原发肿瘤厚度无法评估
T0:无原发肿瘤证据
Tis:原位癌
T1:厚度≤1.0mm
T1a:厚度<0.8mm,且无溃疡
T1b:厚度<0.8mm伴溃疡或厚度为0.8~1.0mm
T2:1.0mm<厚度≤2.0mm
T2a:无溃疡
T2b:有溃疡
T3:2.0mm<厚度≤4.0mm
T3a:无溃疡
T3b:有溃疡
T4:厚度>4.0mm
T4a:无溃疡
T4b:有溃疡
区域淋巴结N分期
NX:区域淋巴结无法评估
N0:无区域淋巴结转移
N1:1个淋巴结或无淋巴结转移但出现移行转移,卫星结节和/或微卫星转移
N1a:1个隐匿淋巴结转移(镜下转移,如经前哨淋巴结活检)
N1b:1个显性淋巴结转移
N1c:无淋巴结转移但出现移行转移,卫星结节和/或微卫星转移
N2:2~3个淋巴结或1个淋巴结伴移行转移,卫星结节和/或微卫星转移
N2a:2~3个隐匿淋巴结转移(镜下转移,如经前哨淋巴结活检)
N2b:2~3个淋巴结转移中至少1个显性淋巴结转移
N2c:至少1个淋巴结转移(显性或隐性)伴移行转移,卫星结节和/或微卫星转移
N3:≥4个淋巴结或≥2个淋巴结伴移行转移,卫星结节和/或微卫星转移;融合淋巴结无论是否有移行转移,卫星结节和/或微卫星转移
N3a:≥4个隐匿淋巴结转移(镜下转移,如经前哨淋巴结活检)
N3b:≥4个个淋巴结转移中至少1个显性淋巴结转移或可见融合淋巴结
N3c:≥2个隐匿淋巴结转移或显性淋巴结转移伴/不伴融合淋巴结且伴移行转移,卫星结节和/或微卫星转移
远处转移M分期
M0:无远处转移证据
M1:有远处转移
M1a:转移至皮肤、软组织(包括肌肉)和/或非区域淋巴结转移
M1a(0):LDH正常
M1a(1类):LDH升高
M1b:转移至肺伴/不伴M1a的转移
M1b(0):LDH正常
M1b(1类):LDH升高
M1c:中枢神经系统以外的内脏转移伴/不伴M1a或M1b
M1c(0):LDH正常
M1c(1类):LDH升高
M1d:转移至中枢神经系统伴/不伴M1a或M1b或M1c
M1d(0):LDH正常
M1d(1类):LDH升高
总体分期
0期:TisN0M0
IA期:T1aN0M0
IB期:T1b-2aN0M0
IIA期:T2b-3aN0M0
IIB期:T3b-4aN0M0
IIC期:T4bN0M0
IIIA期:T1a-T2aN1a/2aM0
IIIB期:T0N1b/1cM0, T1a-2aN1b/1c/2bM0, T2b-3aN1a-2bM0
IIIC期:T0N2b/2c/3b/3cM0, T1a-3aN2c-3cM0, T3b-4aN1a-3cM0, T4bN1a-2cM0
IIID期:T4bN3a-3cM0
IV期:任何T任何NM1
眼部葡萄膜黑色素瘤的TNM分期
T分期
T1:肿瘤大小1级
T1a:肿瘤大小1级,不伴睫状体累及,无球外生长
T1b:肿瘤大小1级,伴睫状体累及
T1c:肿瘤大小1级,不伴睫状体累及,伴球外生长,且最大径≤5mm
T1d:肿瘤大小1级,伴睫状体累及,且伴球外生长最大径≤5mm
T2:肿瘤大小2级
T2a:肿瘤大小2级,不伴睫状体累及,无球外生长
T2b:肿瘤大小2级,伴睫状体累及
T2c:肿瘤大小2级,不伴睫状体累及,伴球外生长,且最大径≤5mm
T2d:肿瘤大小2级,伴睫状体累及,且伴球外生长最大径≤5mm
T3:肿瘤大小3级
T3a:肿瘤大小3级,不伴睫状体累及,无球外生长
T3b:肿瘤大小3级,伴睫状体累及
T3c:肿瘤大小3级,不伴睫状体累及,伴球外生长,且最大径≤5mm
T3d:肿瘤大小3级,伴睫状体累及,且伴球外生长最大径≤5mm
T4:肿瘤大小4级
T4a:肿瘤大小4级,不伴睫状体累及,无球外生长
T4b:肿瘤大小4级,伴睫状体累及
T4c:肿瘤大小4级,不伴睫状体累及,伴球外生长,且最大径≤5mm
T4d:肿瘤大小4级,伴睫状体累及,且伴球外生长最大径≤5mm
T4e:任何肿瘤大小,伴球外生长最大径>5mm
N分期
N1:区域淋巴结转移或眼眶肿瘤
N1a:一个或一个以上区域淋巴结转移
N1b:无区域淋巴结转移,有与眼球不连续的独立肿瘤侵犯眼眶
M分期
M0:无远处转移
M1:有远处转移
M1a:最大转移灶的最大径≤3cm
M1b:3cm<最大转移灶的最大径≤8cm
M1c:最大转移灶的最大径>8cm
TNM分期
I期:T1aN0M0
IIA期:T1b~T2aN0M0
IIB期:T2b/T3aN0M0
IIIA期:T2b~d/T3b~c/T4aN0M0
IIIB期:T3d/T4b~cN0M0
IIIC期:T4d~eN0M0
IV期:任何TN1M0或任何T任何NM1
皮肤与肢端黑色素瘤手术切除原则
切缘
外科切缘指手术时测量到的临床切缘,而非测量的大体或病理切缘且针对皮肤切缘和早期黑色素瘤,不推荐冰冻病理
对于T1和部分T2病变,局部复发与8mm距离相关,1cm切缘能降低复发率。
可据患者具体原发灶解剖结构和功能调整切缘
皮肤黑色素瘤切除要求完整切除皮肤以及深达肌筋膜的皮下组织
原位癌
推荐切缘0.5~1cm
1.01~2mm
推荐切缘1~2cm(1类)
2.01~4mm
推荐切缘2cm(1类)
>4mm
可考虑切除筋膜(1类)
若病理未能报告明确深度,或病灶巨大,可考虑直接扩大切除2cm
淋巴结清扫原则
前哨淋巴结活检原则
肿瘤厚度≤0.8mm不推荐前哨淋巴结活检
肿瘤厚度0.8-1.0mm结合临床考虑前哨淋巴结活检
肿瘤厚度>1mm推荐前哨淋巴活检
若活检或病理检测技术受限无法获得可靠浸润深度,合并溃疡均推荐前哨淋巴结活检
必须充分清扫区域淋巴结
完全切除受累淋巴结基部
清扫淋巴结数目腹股沟≥10个,腋窝≥15个,颈部≥15个
盆腔CT证实存在转移或股管淋巴结转移,清扫髂窝和闭孔淋巴结
头颈部皮肤恶黑腮腺淋巴结显性或微转移,清扫颈部淋巴结+浅表腮腺切除术
若仅行淋巴结切除,需严密随访淋巴结复发情况
0-II期皮肤与肢端黑色素瘤的治疗
0期
手术切除(切缘0.5-1.0cm)(2A)
慢Mohs显微标记手术 (2A)
IA期
厚度<0.8mm
手术切除(切缘1.0cm)(1类)
0.8mm≤厚度<1mm,且合并危险因素
危险因素指:溃疡、高有丝分裂率、淋巴及血管侵犯
手术切除(切缘1.0cm)(1类)
原发灶手术±前哨淋巴结活检 (1类)
术后观察(2A)
IB期
T1b
原发灶手术+前哨淋巴结活检,切缘1.0cm (1类)
T2a
原发灶手术+前哨淋巴结活检,切缘1.0-2.0cm (1类)
IIA期
T2b
原发灶手术+前哨淋巴结活检,切缘1.0-2.0cm (1类)
T3a
原发灶手术+前哨淋巴结活检,切缘2.0cm (1类)
观察或参加临床试验(2A)
IIB、IIC期
原发灶手术+前哨淋巴结活检,切缘2.0cm (1类)
术后治疗
高剂量干扰素α-2b 使用4周或1年或临床试验 (2A)
IIC期:携带BRAF V600突变,BRAF抑制剂使用1年 (2A)
观察 (2A)(皮肤恶黑IIB/IIC期1级推荐)
III期皮肤与肢端黑色素瘤的治疗
前哨淋巴结微转移
原发灶扩大切除 (2A)
区域淋巴结清扫 (2A)
区域淋巴结密切监测 (2A)
淋巴结临床或影像学转移
原发病扩大切除+区域淋巴结清扫 (2A)
卫星结节/移行转移灶(可切除)
移行转移指原发灶(周围直径2cm以外)与区域淋巴结之间,通过淋巴管转移的皮肤、皮下或软组织转移结节
卫星结节是指在原发灶周围直径2cm以内的转移结节
原发病灶扩大切除+卫星结节/移行转移灶切除 (2A)
前哨淋巴结活检 (2A)
其他转移灶局部瘤内治疗 (2A)
术后需系统辅助治疗,见下
系统辅助治疗
皮肤
PD-1单抗1年(2A);BRAF V600突变,BRAF抑制剂+MEK抑制剂(1类);观察或参加临床试验 (2A)
高剂量干扰素α -2b使用1年(2A);IIIA/IIIB BRAF V600突变,BRAF抑制剂使用1年 (2A)
CTLA-4单抗治疗3年;淋巴结区辅助放疗 (2A)
肢端
高剂量干扰素α 使用4周或1年;或参加临床试验 (2A)
PD-1单抗1年(2A);IIIA/IIIB BRAF V600突变,BRAF抑制剂+MEK抑制剂(1类)
CTLA-4单抗治疗3年或观察 (2A)
卫星结节 / 移行转 移灶(不可切除)
系统性治疗(2A)
具体参见IV期系统性治疗部分
区域淋巴结清扫+隔离肢体热输注化疗(ILI)
ILI 是一种无氧合、低流量输注化疗药物的局部治疗手段,通过介入动静脉插管来建立化疗通路输注美法仑(马法兰)。
区域淋巴结清扫+隔离肢体热灌注化疗(ILP)(2A)
ILP是采取体外循环技术把患病肢体的血液循环从心脏体循环隔离,建立独立肢体血液循环系统,加温循环血液使患病肢体温度上升到摄氏41度到43之间,然后加入化疗或生物治疗药物,在保持高温条件下继续循环杀瘤1小时。
区域淋巴结清扫+溶瘤病毒瘤内注射 (2A)
溶瘤病毒是天然的或经人工改造的能选择性在肿瘤组织中复制杀伤肿瘤细胞,但对正常组织无杀伤作用的一类病毒。除直接杀伤外,可参与抗肿瘤免疫多个阶段,诱导强力免疫应答,增强抗肿瘤反应。
其他转移灶局部瘤内治疗 (2A)
IV期皮肤与肢端黑色素瘤的治疗
原发灶切除+转移灶完全切除 (2A)
要求单个或多个转移灶可完全切除(R0切除原则)
PD-1单抗治疗1年 (2A)
(肢端黑色素瘤)观察 (2A)
无脑转移
一线治疗
PD-1单抗单药治疗 (1类)
BRAFV600突变,BRAF抑制剂+MEK抑制剂 (1类)
达卡巴嗪/替莫唑胺±铂类±恩度 (2A)
PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂 (1类)
肿瘤负荷大行紫杉醇/白蛋白紫杉醇±铂类±抗血管药物 (2A)
BRAFV600突变,BRAF抑制剂;KIT突变,KIT抑制剂 (2A)
一般情况较差(PS=3~4):最佳支持治疗 (2A)
二线治疗
与一线治疗不同:紫杉醇/白蛋白紫杉醇±铂类±抗血管药物 (2A)
若急需减瘤:靶向治疗或联合化疗 (2A)
福莫司汀 (2A)
CTLA-4单抗+溶瘤病毒瘤内注射 (2B)
有脑转移
PS=0-2分
局部治疗:手术;立体定向放疗和/或全脑放疗
全身治疗:替莫唑胺/PD-1单抗/BRAFV600突变,BRAF抑制剂+MEK抑制剂 (2A)
PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂 (1类)
达卡巴嗪/替莫唑胺±铂类±恩度 (2A)
肿瘤负荷大行紫杉醇/白蛋白紫杉醇±铂类±抗血管药物 (2A)
BRAFV600突变,BRAF抑制剂;KIT突变,KIT抑制剂 (2A)
PS=3-4分
最佳支持治疗,姑息治疗 (2A)
皮肤与肢端黑色素瘤的放疗原则
淋巴结辅助放疗原则
限于控制局部复发或无法全身性辅助治疗患者备选
复发高危因素(2B)
显性淋巴结转移的囊外侵犯(肉眼或镜下)
腮腺受累淋巴结≥1个
颈部或腋窝受累淋巴结≥2个,或淋巴结≥3cm
腹股沟受累淋巴结≥3个,或淋巴结≥4cm
常用放疗剂量
50~66Gy/25-33f/5~7W
48Gy/22f/4W
30Gy/5f/2W(每周两次或qod)
晚期放疗原则
立体定向放射外科治疗(SRS)和分次立体定向放射治疗(SRT)作为一线治疗
对于较小的脑转移瘤病灶(≤3cm)
推荐SRS单次照射15~24Gy
对于较大的脑转移瘤病灶(>3cm)
推荐行SRT,DT24~27Gy/3f,或25~35Gy/5f
SRS/SRT作为辅助治疗
对于较小的脑转移瘤病灶(≤3cm)
推荐SRS单次照射12~20Gy
对于较大的脑转移瘤病灶(>3cm)
推荐行SRT,DT24~27Gy/3f,或25~35Gy/5f
病灶>5cm,不推荐单次SRS作为辅助
全脑放疗(WBRT)作为一线治疗
前期SRS/SRT较WBRT更优选
适用于肿瘤负荷无法行SRS/SRT的患者
临床症状、影像学并病理证实脑膜转移,可行WBRT
DT30Gy/10f/2W,或37.5Gy/15f/3W,或20Gy/5f/1W
WBRT作为辅助治疗
辅助治疗方案SRS/SRT优于WBRT
DT30Gy/10f/2W,或37.5Gy/15f/3W
黏膜黑色素瘤的治疗(1)
分期
黏膜黑色素瘤TNM分期尚在建立中
头颈部来源的黏膜黑色素瘤分期参考AJCC分期
直肠及肛管、生殖道来源
I期:未累及肌层
II期:累及肌层
III期:区域淋巴结转移
IV期:远处转移
手术切除要点
口腔、鼻腔、鼻窦及鼻咽黏膜恶黑
手术方式
鼻侧切开入路
内镜手术
尽量整块切除肿瘤,忌局部挤压和力求切缘阴性
切除范围包括肿瘤边界外1.5~2cm外观正常的黏膜(包括卫星灶)
黏膜恶黑伴色素沉着斑,若沉着斑局限则一并切除,若无法切除需严密随访
无淋巴结转移,原则上不做预防性颈清扫
淋巴结转移者,行区域性或根治性颈清扫
术后辅助放疗
时机:术后6周内开始
范围:瘤床+颈部淋巴引流区
直肠及肛管恶黑
R0切除为主要目标
手术方式包括经腹会阴直肠切除术(标准方案)
扩大切除术要求≥1.0cm
生殖道恶黑
切缘阴性,不推荐预防性全子宫及双侧附件切除术
黏膜黑色素瘤的治疗(2)
I-III期/头颈部III期、IVa期、IVb期
原发灶完整切除(淋巴结转移行区域淋巴结清扫) (2A)
辅助治疗:化疗(头颈部肿瘤,+局部放疗) (2A)
大剂量干扰素或PD-1单抗(2A)
化疗+抗血管生成药物 (2A)
BRAFV600突变,BRAF抑制剂 (2A)
PD-1单抗±阿昔替尼 (2A)
BRAF V600突变:BRAF抑制剂+MEK抑制剂 (2A)
CKIT突变:CKIT抑制剂 (2A)
头颈部肿瘤:+局部放疗 (2A)
适用于不可切除者
IV期(转移性)
化疗+抗血管生成药物 (2A)
BRAFV600突变,BRAF抑制剂 (2A)
PD-1单抗±阿昔替尼 (2A)
BRAF V600突变:BRAF抑制剂+MEK抑制剂 (2A)
CKIT突变:CKIT抑制剂 (2A)
眼部葡萄膜黑色素瘤的治疗
I、II、III期
眼球摘除术或巩膜表面敷贴器/放射治疗 (2A)
大型肿瘤、疼痛无视力或无光感的眼球采用眼球摘除术
肿瘤局部切除术/眶内容剜除术 (2A)
无法做到扩大切除的患者可考虑肿瘤局部切除
眶内容剜除术适用于较大范围的肿瘤穿出眼球扩散至眼眶
术后辅助治疗
临床试验 (2A)
大剂量干扰素 (2A)
拒绝手术者(指南原文未提及,参考文献PMID: 23174751)
小体积脉络膜黑色素瘤
无症状
随访观察
有症状
单纯激光光凝治疗
中等体积脉络膜黑色素瘤
瘤体基底直径 不超过 16 mm、高度在 10 mm 以内
放射治疗
虹膜黑色素瘤
局部切除和放射治疗
睫状体黑色素瘤
手术切除获得组织病理学证据,术后辅助放射、激光光凝等治疗
IV期
临床研究(2A)
化疗+抗血管生成治疗(如有肝转移,联合肝动脉化疗栓塞(顺铂/福莫司汀) (2A)
如有肝转移,行肝转移灶溶瘤病毒瘤体注射 (2A)
伊匹木单抗/MEK抑制剂/PD-1单抗 (2A)
黑色素瘤系统治疗方案
化疗
达卡巴嗪250mg/m2 d1~5+恩度7.5mg/m2 d1~14,q4w
紫杉醇 175mg/m2 d1±卡铂AUC=5 d1±贝伐珠单抗5mg/kg d1,15, q4w
白蛋白结合型紫杉醇 260mg/m2 d1±卡铂AUC=5 d1±贝伐珠单抗5mg/kg d1,15, q4w
替莫唑胺 200mg/m2 d1~5,q4w
适用于皮肤与肢端黑色素瘤
达卡巴嗪 250mg/m2 d1~5,q3~4w或850mg/m2 d1,q3~4w
达卡巴嗪 250mg/m2 d1~5,±铂类
适用于皮肤与肢端黑色素瘤
替莫唑胺200mg/m2 d1~5
+恩度7.5mg/m2 d1~14,q4w
适用于粘膜或眼部葡萄膜黑色素瘤
+顺铂25mg/m2/d d1~3,q3w
适用于粘膜黑色素瘤
免疫治疗
大剂量干扰素α-2b 1500万IU/m2/d×4w+900万IU tiw×48w,1年
纳武利尤单抗:3mg/kg, q2w
帕博利珠单抗 2mg/kg, q3w / 特瑞普利单抗 240mg, q2w
适用于皮肤、肢端、粘膜黑色素瘤
帕博利珠单抗 2mg/kg, q3w+阿昔替尼5mg bid
特瑞普利单抗 3mg/kg, q2w+阿昔替尼5mg bid
适用于粘膜黑色素瘤
纳武利尤单抗 1mg/kg+伊匹木单抗 3mg/kg, q3w×4次,序贯纳武利尤单抗 3mg/kg, q2w
伊匹木单抗 3mg/kg q3w×4次+T-Vec≤4ml×10^6pfu/ml瘤内注射(第一剂)→4ml×10^8pfu/ml(第一剂后3周),此后q2w,瘤内注射
直至进展或不能耐受或满2年
适用于皮肤与肢端黑色素瘤
伊匹木单抗 10mg/kg q3w×4次,序贯10mg/kg q12w,3年
适用于皮肤与肢端黑色素瘤术后辅助治疗
适用于转移性晚期患者对PD-1/PD-L1治疗反应率低,眼部葡萄膜黑色素瘤
靶向治疗
dabrafenib 150mg bid+trametinib 2mg qd
维莫非尼 960mg bid/伊马替尼 400mg qd
直至进展或不能耐受
适用于皮肤、肢端、粘膜黑色素瘤
临床试验
MEK抑制剂
selumetinib/dacarbazine
适用于眼部葡萄膜黑色素瘤
随访
0期
随访频率
每年一次
随访内容
常规随访
皮肤检测 1次/年 终身
教育患者定期行皮肤和淋巴结自检
体检发现可疑淋巴结,需行区域淋巴结超声检查
淋巴结复发风险较高者,行淋巴超声(≤2年,1次/4月,3-5年,1次/6月)
遗传或家族史患者,行遗传咨询,检测p16/CDKN2A突变,及诱发基因CDK4,TERT, MITF和BAP1等
不推荐行常规影像学检查排除无症状复发或转移
IA~IIA期无疾病状态(NED)
随访频率
≤5年,1次/6~12月
>5年,1次/1年
随访内容
常规随访
同0期常规随访
眼部葡萄膜恶黑 眼科随访
黏膜黑色素瘤根据原发灶部位行鼻内镜/口腔专科检查/胃镜/肠镜/妇科专科检查/泌尿外科专科检查等
病史、体格检查
IIB~IV期(NED)
随访频率
≤2年,1次/3~6月
3~5年,1次/3~12月
5年后,1次/年
随访内容
常规随访
病史、体格检查
浅表淋巴结超声、胸部CT、腹盆腔增强CT或MRI、头颅增强MRI或CT、骨扫描
腹盆腔超声
PET-CT
症状恶化或新发症状者
随时随访