免疫检查点抑制剂相关毒性诊疗指南思维导图

免疫检查点抑制剂相关毒性诊疗指南思维导图，包含产婆术，指在学生谈话的过程中，并不直接了当把学生所应知道的知识告诉他，而是通过讨论或者辩论的方式来揭露对方认知中的矛盾，西方最早的启发式教育。

免疫检查点抑制剂相关毒性

• 特殊人群筛查
  • 使用ICIs（2A）
    • 乙型肝炎病毒（HBV）携带、丙型肝炎病毒（HCV）携带
      • 感染HBV或HCV的肝癌患者也可使用ICIs，疗效与未感染者相当
      • 对于合并HBV感染的患者，需在HBV-DNA低于2000IU/ml后再开始ICIs治疗
      • 即使HBV-DNA定量不高，如果HBsAg（+）和（或）HBcAb（+），也推荐在首次ICIs使用前开始给予抗病毒治疗（推荐核苷类似物，如恩替卡韦或替诺福韦醋），并定期监测HBV-DNA和HBV表面抗原和抗体
      • 对于合并HCV感染者，无需在ICIs治疗的同时接受DAAs或干扰素抗病毒治疗，但仍需定期监视HCV-RNA水平
    • 老年患者并非免疫治疗禁忌，但老年患者选择CTLA-4免疫抑制剂单药和联合治疗时需慎重
    • 免疫接种患者
      • 可使用PD-1和PD-L1抑制剂（2A）
        • 暂未推荐CTLA-4抑制剂
      • 允许使用灭活或灭活制剂疫苗，但不建议在ICIs治疗期间使用活疫苗
  • 可考虑使用ICIs（2A）
    • 自身免疫性疾病患者
      • 可能诱发原自身免疫性疾病症状加重或出现新的症状
      • CTLA-4抑制剂导致基础的自身免疫性疾病恶化发生率更高，症状更重。需严密监测，且启动治疗前，把泼尼松剂量下降至10mg/d
      • 免疫抑制药物不能控制或需要大剂量免疫抑制药物的患者，不适合使用
    • 接受造血干细胞或器官移植患者
      • 除外需要高剂量免疫抑制药物控制疾病的患者
      • 既往接受实体器官移植且发生移植物排斥有可替代治疗方案者可能时接受ICIs的适应症
      • 启动治疗前，需和移植科、患者讨论风险
    • 驱动基因突变阳性非小细胞肺癌患者
      • ICIs联合分子靶向治疗时会增加3-4及irAE发生率，常见的是肺毒性和肝毒性
    • 艾滋病病毒携带（HIV）患者
      • 该类患者为II级推荐，2A类证据
      • 会增加Castleman病和Kaposi肉瘤相关疱疹引起的炎性细胞因子综合征的风险
    • 更换ICIs治疗患者可考虑继续使用ICIs
  • 谨慎使用ICIs（2A）
    • 一般情况较差患者
      • 获益程度有限，建议谨慎使用
  • 不推荐使用ICIs（2A）
    • 妊娠期患者
• 基线检查
  • 主要包括一般情况、影像学检查、一般血液学检查以及皮肤、黏膜、胰腺、甲状腺、肾上腺、垂体、肺、心血管、类风湿性/骨骼肌等系统检查
  • 在开始ICIs治疗之前，医师必须评估患者发生毒性的易感性，并进行irAEs相关的患者教育
  • 基线的影像学检查对于判断甲状腺、垂体和肺等器官的毒性非常有帮助。
  • 基线甲状腺、垂体和肾上腺功能检查十分重要，可以协助医师通过检测值的变化来判断是否发生了内分泌毒性
  • 使用肿瘤坏死因子-α( TNF-α) 抑制剂（如英夫利西单抗）来处理irAEs前应检查查HBV和HCV复制情况、潜伏性/活动性TB
• 毒性分级管理原则
  • G1（轻度毒性）
    • 可继续ICIs治疗
    • 无需住院，不推荐糖皮质激素，不推荐其他免疫抑制剂
  • G2（中度毒性）
    • 暂停ICIs治疗
    • 无需住院，局部或全身使用糖皮质激素，口服泼尼松0.5-1mg/（kg.d），不推荐其他免疫抑制剂
  • 如心脏、肺、肝脏和神经系统毒性，要首选高剂量静脉滴注糖皮质激素
  • G3（重度毒性）
    • 停用ICIS治疗，基于患者的风险/获益比讨论是否恢复
      • 见重启ICIs治疗原则
    • 住院治疗，全身糖皮质激素治疗，口服泼尼松或静脉使用1-2mg/（kg.d）甲基泼尼松龙，对糖皮质激素治疗3-5天后症状未能缓解的患者，可考虑在专科医师指导下使用。
  • G4（危及生命的毒性）
    • 永久停用ICIS
    • 住院治疗，考虑收入重症加强护理病房（ICU）治疗，全身糖皮质激素治疗，静脉使用甲基泼尼松龙，1-2mg/（kg.d），连续3天，若症状缓解逐渐减量至1mg/（kg.d）维持，后逐步减量，6周左右减量至停药。对糖皮质激素治疗3-5天后症状未能缓解的患者，可考虑在专科医师指导下使用。
  • 特殊情况说明
    • 当发生ICIs相关肝脏毒性，ALT/AST升高超过基线50%，并持续1周以上，需永久停止ICIs治疗
    • 英夫利西单抗因其自身潜在的肝脏毒性，不考虑使用在ICIs相关肝脏损伤的患者中
    • 一旦发生格林-巴利综合征或横断性脊髓炎时，需永久停用ICIs治疗
    • 仅发生再障或免疫性血小板减少，即使是G3/G4，建议暂停ICIs，无需永久停药
    • 如仅表现为皮肤或内分泌症状，可继续ICIs治疗
      • 但大疱性皮炎/Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症G3/G4时，需永久停用ICIs
• 糖皮质激素使用注意事项
  • 使用糖皮质激素要及时，延迟使用（>5天）会影响部分ICIs相关毒性的最终处理效果
  • 为防止毒性复发，糖皮质激素减量应逐步进行（>4周，有时需要6-8周或更长时间）
  • 长期、较高剂量地使用糖皮质激素可能对治疗有负性影响，不建议在ICIs治疗前使用糖皮质激素来预防输注反应
  • 长期使用糖皮质激素（泼尼松>20mg/日，持续4周以上）的患者，针对性予以预防卡氏肺孢子菌肺炎的措施。对更长时间使用糖皮质激素（泼尼松>20mg/日，持续6-8周以上）的患者，考虑使用抗真菌药物来预防真菌性肺炎（如氟康唑）
  • 长期使用糖皮质激素的患者，如果正在使用非甾体类抗炎药或抗凝药物，推荐同时使用质子泵抑制剂或H2受体阻滞剂治疗
  • 长期使用糖皮质激素的患者有发生骨质疏松症的风险，推荐口服补充维生素D和钙片预防
  • 甲状腺功能减退和其他内分泌毒性（如糖尿病），不需要糖皮质激素治疗，但推荐使用替代性激素治疗
  • 糖皮质激素无效的情况下可以考虑使用其他免疫抑制剂，包括TNF-α抑制剂（如英夫利西单抗）、麦考酚酯、他克莫司及生物性免疫制剂如抗胸腺细胞球蛋白
  • 皮疹时推荐局部短期使用强效糖皮质激素，而非长期使用弱效糖皮质激素
• 毒性监测
  • 毒性监测包括治疗中监测和治疗后随访
  • 主要包括一般情况、影像学检查、一般血液学检查以及皮肤、黏膜、胰腺、甲状腺、肾上腺、垂体、肺、心血管、类风湿性/骨骼肌等系统检查
  • 治疗过程中，监测毒性与评价疗效同样重要，尤其是联合治疗是需提高检测频率，包括生化检测和影像学检查
  • 肾功能、甲状腺功能、垂体功能等指标，应至少监测1年
  • 接受皮质糖皮质激素和抗TNF-α抑制剂治疗患者，须进行密切监测和随访，以评估其反应
  • 在使用TNF-α抑制剂治疗期间和治疗后数月，应对HBV/HCV携带者进行监测
  • 免疫相关性肺炎或皮肤毒性、腹泻/结肠炎可延迟出现，甲状腺功能减退和垂体炎需激素替代治疗，须长期随访
• 重启ICIs治疗原则
  • 由于ICIs治疗的最佳持续时间并不确定，因此在irAEs缓解后何时重启ICIs治疗尚无一致性建议
  • 因irAEs中断ICIs治疗后重启ICIs治疗，如果irAEs再次发作，应永久终止使用该类ICIs治疗药物
  • 在某些irAEs完全控制之后，重启ICIs治疗时应尽量选择不同类型的ICIs治疗药物（如将CTLA-4抑制剂改为PD-1/PD-L1抑制剂）
  • 通常，irAEs毒性改善或G2级毒副反应消退至≤G1级，可以重启ICIs治疗
  • 出现严重或危及生命的毒性反应（G3-G4），或G2-G4级脑炎/心肌炎时，永不考虑重启ICIs治疗
  • 因CTLA-4抑制剂导致的中度或危及生命的胃肠道毒性，永不考虑重启ICIs治疗
  • 任何级别的格林巴利综合征或横贯性脊髓炎，永不考虑重启ICIs治疗
• 免疫检查点抑制剂的毒性特征
  • 毒性发生率
    • 总体毒性中位发生率及范围（%）
      • CTL-4抑制剂90.5（60-96）
        • ICIs联合化疗84.5（69-99.8）
      • PD-1抑制剂75.7（58-82）
        • PD-L1抑制剂66.6（66-84）
      • CTL-4抑制剂联合PD-1/PD-L1抑制剂94.2（75-95）
    • G3以上毒性中位发生率及范围（%）
      • CTL-4抑制剂38.8（10-42）
        • ICIs联合化疗43.7（22.9-73.2）
      • PD-1抑制剂17.6（7-20）
        • PD-L1抑制剂15.7（5-17）
      • CTL-4抑制剂联合PD-1/PD-L1抑制剂57.7（19-59）
  • 毒性发生时间
    • 中位发生时间（周）
      • 皮肤（4-7）
        • 胃肠道（3-6）
      • 肝脏5-18）
        • 内分泌（8-12）
      • 肺（15-31）
        • 肾脏（7-11）
      • 神经毒性（11-13）
    • 最晚发生时间（周）
      • 皮肤（155）
        • 胃肠道（145）
      • 肝脏（145）
        • 内分泌（165）
      • 肺（85）
        • 肾脏（21）
      • 神经毒性（121）