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分枝杆菌属
概念
性质
放线菌目，分枝杆菌科
定义
一类细长略弯曲的杆菌，呈分支状
类型
结核分枝杆菌复合群
结核病TB
麻风分枝杆菌
麻风病
非结核分枝杆菌
多不致病，部分为机会致病菌
特点
基因组中 G+C 的百分比高，62~70%
细胞壁中含大量脂质，>干重的20%
粗糙的疏水型菌落，且较难染色
染色后不易被3%HCl脱色——抗酸杆菌
与其他种属细菌的重要区别
无鞭毛、芽孢、不产生内外毒素，脂质是主要致病物质
生长缓慢，代时2~20h
多为慢性感染，有特征性的肉芽肿
结核分枝杆菌
人类结核病最重要的病原体
牛分枝杆菌
人、牛、其他动物结核病的病原体
非洲分枝杆菌
非洲国家人类结核
田鼠分枝杆菌
野鼠、豚鼠、兔和牛的局部病变
意义
TB是目前全球尤其是发展中国家危害最为严重的慢性传染病之一
生物学性状
形态与染色
细长略弯曲，端极钝园，大小约1～4×0.4μm
呈单个或分枝状排列
无鞭毛、无芽胞
有微荚膜——EM下菌体外较厚的透明区
静置培养或感染时形成
陈旧的病灶和培养物中，形态常不典型，可呈颗粒状、串珠状、短棒状、长丝形等
G+，不易着色
齐－尼抗酸染色
抗酸性取决于胞壁内所含分枝菌酸残基和胞壁固有层的完整性
结核杆菌——红色、其他细菌——蓝色
细胞壁脂质丰富，细胞壁干重的60%以上，且多形成糖脂(通透的疏水性屏障)
无G+特有的磷壁酸，而有与G-相似的外膜层
培养特性与生化反应
专性需氧菌
营养要求高
在含蛋黄、马铃薯、甘油和天门冬酰胺等的固体培养基-
最适pH为6.5~6.8、最适温度为37℃
生长缓慢
代时约12~24h
接种后3~4w才可见菌落
菌落为干燥、坚硬、表面呈颗粒状、乳酪色或黄色，形似菜花样
液体培养基——粗糙皱纹状菌膜
加入水溶性脂肪酸→降低疏水性→细菌均匀散在→有利于药敏试验
不发酵糖类
可还原硝酸盐形成亚硝酸盐，合成烟酸
对吡嗪酰胺敏感、对噻吩-2-羟酸酰肼不敏感
与牛结核分枝杆菌的重要区别
中性红实验阳性、热触媒实验阴性，抗煮沸实验阳性
非结核分枝杆菌——热触媒实验阳性，抗煮沸实验阴性，中性红实验阴性
牛结核分枝杆菌——中性红实验阳性
抵抗力
抵抗力较强
干痰中可存活6～8个月
酸碱耐受性高
在3％HCl、6％H2SO4或4％NaOH溶液中能耐受30min
常以酸碱处理严重污染的样本——杀死杂菌和消化粘稠物质，提高检出率
对湿热、UV、乙醇的抵抗力弱
水浴，62～63℃，15min或煮沸
直射日光下2～3 h或75%乙醇内数分钟
变异性
形态、菌落、毒力及耐药性等均可变异
表现
人工培养基长期连续传代，毒性可减弱
正常细菌→L型细菌——R型→S型
对链霉素、利福平、异烟肼等抗结核药物较易产生耐药性，但常伴活力和毒力减弱
经典
卡介苗BCG——对人物致病性，但保持良好免疫原性的疫苗株
致病性
致病物质
无内外毒素和侵袭性酶类
细胞壁的脂质——主要的致病物质
脂质含量与毒力正相关
脂质
主要毒力因子，多呈糖脂或脂蛋白形式
菌体干重的20~40%，胞壁的60%
糖脂的种类多，结合CLR
有佐剂活性——弗氏完全佐剂
机体免疫反应的重要调节因素
组成
PL、FFA、蜡质D
海藻糖6,6'-二分枝菌酸TDM(索状因子)
主要毒力因子，与抗酸性有关
作用
破坏线粒体膜，影响细胞呼吸
抑制中性粒细胞的游走和吞噬
引起慢性肉芽肿
TDM→Mφ诱导型CLR→抗炎性CK(IL-1,TNF-α等)↑→促进肉芽肿形成
有佐剂特性→促进APC成熟→激活Th1，Th17反应
有TDM的菌株在液体培养基中能紧密黏成索状
硫酸脑苷脂
抑制吞噬细胞中的吞噬体与溶酶体融合，使结核分枝杆菌存活
分布
结核分枝杆菌毒株的细胞壁
PL
刺激Mo增生
促进Mφ向上皮样细胞转化
形成结核结节
抑制蛋白酶的分解作用→病灶组织溶解不完全→干酪样坏死
结核菌素
细菌分泌蛋白的主要成分，耐热成分
结合具有佐剂活性的糖脂→较强的迟发型超敏反应(IV型)
荚膜
多糖为主，含部分脂质和蛋白
与侵入、抵抗吞噬、抵抗杀伤、耐酸碱有关
所致疾病
人普遍易感
多数为潜伏结核病感染
少数发展为结核病
主要途径——呼吸道，部分经消化道或破损的皮肤、黏膜
累及全身各组织器官，以肺结核最常见
因素
细菌毒力，侵入数量、易感性、免疫状态等
原发感染
指机体初次感染结核分枝杆菌
儿童多发
肺部最常见
传染源——活动性肺结核病人
传播途径——咳嗽、喷嚏、大声说话、排痰等
实质——飞沫传播(含结核分枝杆菌的1~5μm的飞沫核)
机制
原发灶(渗出性炎症病灶)
细菌→肺泡→Mφ、DC、中性粒细胞、肺泡上皮细胞——识别、吞噬
自身毒力因素→逃避杀伤、细胞内存活→大量繁殖、裂解逸散→胞外繁殖或被吞噬→反复→渗出性炎症病灶
原发综合征(科恩综合征)
原发灶的致病菌→淋巴管→肺门淋巴结→淋巴管炎、淋巴结肿大
X 线胸片——原发病灶、淋巴管炎和淋巴结肿大显示哑铃状阴影
慢性肉芽肿
感染约3w→局部淋巴结中细菌抗原激活的淋巴细胞到达感染部位→CK↑→Mφ移行至病灶→吞噬、杀灭
周围泡沫细胞、T细胞、B细胞、成纤维细胞聚集
最外层肉芽组织包裹
结核结节
慢性肉芽肿的中心——干酪样坏死(死亡细胞、病原菌)
结核病的特征性病理改变
临床症状体征多不明显、仅免疫学阳性、少数乏力、食欲减退、潮热、盗汗
感染持续，机体抗结核免疫力逐渐建立，原发灶大多纤维化和钙化而自愈
极少数免疫低下患者经淋巴、血流扩散→全身粟粒性结核或结核性脑膜炎
原发灶内可长期潜伏少量结核分枝杆菌
持留菌
细菌不能繁殖或缓慢增殖
休眠菌
代谢停止
是日后内源性感染的主要来源
原发后感染(继发感染)
经历过初次感染后再次发生的结核分枝杆菌感染
成人多见
多为内源性感染
原因
复燃/再激活
某些因素导致机体免疫力降低时，原发灶内的潜伏菌大量繁殖
病灶局限，一般不累及邻近淋巴结
已形成适应性免疫，对再次侵入的致病菌限制能力强
慢性肉芽肿性炎症、结核结节
发生纤维化或干酪样坏死，多发于肺尖部位
特殊
部分患者——血液、淋巴液扩散→肺外组织器官→结核病
艾滋等免疫低下者——全身播散性结核
痰菌入消化道——肠结核、结核性腹膜炎
破损皮肤感染——皮肤结核
免疫性
感染率高，发病率低
人体对结核分枝杆菌有较强的免疫力
机体可产生多种抗体，但只对胞外菌有抑制效果，对胞内菌无影响
结核分枝杆菌的免疫性与致病性均与人体感染后产生的细胞免疫和迟发型超敏反应有关
有菌免疫(传染性免疫)
免疫力的持久性依赖于结核分枝杆菌在机体内的存活
细胞免疫为主
致敏T细胞
细胞免疫→杀死感染的靶细胞
释放CK(TNF-α,IFN-γ,IL-2、6等)→吸引NK、T、Mφ等聚集，并增强其杀菌活性
Mφ激活
对致病菌的吞噬，消化，抑制扩散等能力大大增强
超敏反应
迟发型超敏反应
单核细胞浸润为主的炎症反应
机体获得免疫力的同时，致病菌的蛋白与糖脂共同刺激T细胞，形成迟发型超敏反应状态
致敏T细胞若遇致病菌→释放淋巴因子→强烈的迟发型超敏反应
易发生干酪样坏死。甚至液化形成空洞
儿童结核病——多为初次感染——尚未建立免疫和超敏反应——易发急性全身粟粒性结核和结核性脑膜炎
成人结核病——多为复发或再次感染——免疫和超敏反应性已建立——慢性局限性结核为主，严重引起结核结节、纤维化或干酪样坏死
微生物学检查法
方法
直接涂片染色
咳痰、无菌采取的脑脊液、导尿或中段尿
抗酸染色法
分离培养
改良罗氏固体培养基
动物试验
豚鼠或地鼠
基因检测
PCR
免疫学检查
结核菌素试验
方式
一定量结核菌素皮内注射——阳性则出现迟发型超敏反应炎症
旧结核菌素OT
实质
含结核分枝杆菌的甘油肉汤培养物加热过滤液
结核蛋白为主，少量其他代谢产物和培养基
纯蛋白衍生物PPD
OT经三氯醋酸沉淀后的纯化物
PPDC——来源于结核分枝杆菌
BCGPPD——来源于BCG
取PPD-C和BCG-PPD各5单位分别注入两前臂皮内，48～72h后
红肿硬结<5mm——阴性反应
未感染或未接种BCG
原发感染早期、正患严重结核病或其他严重疾病致细胞免疫功能低下者也可能出现阴性反应
红肿硬结>5mm——阳性反应
有感染史或接种成功
红肿硬结>15mm——强阳性
表明可能有活动性结核病，尤其是婴儿
检测是否有感染史
接种BCG后是否阳转
检测机体细胞免疫功能
应用
诊断婴幼儿的结核病
测定接种BCG后免疫效果
在未接种BCG的人群作结核分枝杆菌感染的流行病学调查
用于测定肿瘤患者的细胞免疫功能
IFN-γ释放试验IGRA
结核 枝杆菌与BCG的差异蛋白——ESAT- 6 和 CFP-10多肽→刺激致敏T细胞 →T细胞分泌IFN-γ→酶联免疫斑点试验 ELISPOT检验
灵敏、特异性高
抗体检测
ELISA
肺结核——取痰(最好取第一次晨痰，挑带血或脓痰)
肾或膀胱结核——无菌导尿或取中段尿液
肠结核——取粪便
结核性脑膜炎——取脑脊液
脓胸、肋膜炎、腹膜炎或骨髓结核——穿刺取脓汁
防治原则
预防
BCG——婴儿出生即接种
结核菌素试验——较大儿童
阴性者接种
接种后6～8周，结核菌素试验即可阳性
阳转率可达96～99%
阳性反应可维持约5年
治疗
早期、联合、足量、规范使用抗结核药物
一级药物
异烟肼INH、利福平RFP、链霉素SM、吡嗪酰胺PZA、乙胺丁醇EMB、氨硫脲TB1等
二级药物
对氨基水杨酸钠、阿米卡星AKM、卷曲霉素CPM、环丝氨酸CS
一种慢性传染病
侵犯皮肤、黏膜和外周神经组织
晚期可侵入深部组织和脏器，形成肉芽肿
集中在非、亚和拉丁美洲
印度、尼泊尔和巴西高发
形态和染色与结核分枝杆菌相似
抗酸染色阳性，G+
胞内束状排列
胞内寄生菌，宿主细胞胞质泡沫状——泡沫细胞/麻风细胞
与结核分枝杆菌一个主要区别
不能人工培养
以感染小鼠足垫或接种犰狳为主要的动物模型——动物性麻风病
抵抗力强
干燥环境——7天
60℃，1h
UV，2h
致病性与免疫性
传播途径——由鼻分泌物及其他分泌物、精液或阴道分泌液排出——呼吸道破损皮肤黏膜、密切接触等发生
人是唯一天然宿主
家庭内传播多见
隐性感染为主，幼年最敏感
潜伏期长，平均2～5年，甚至数十年
发病缓慢，病程长，迁延不愈
瘤型麻风
疾病的进行性和严重临床类型
主要侵犯皮肤、黏膜，严重则累及神经、眼、内脏
麻风结节——皮肤或黏膜下的红斑或结节
狮面容——麻风的典型病征
镜检可见大量麻风细胞和肉芽肿
传染性强，可致死
T细胞免疫应答有所缺陷
超敏反应皮肤试验（麻风菌素试验）阴性
结核样型麻风
自限性疾病
真皮浅层为主，可累及神经
较稳定，可自行消退
不易检出致病菌，传染性小
细胞免疫正常，麻风菌素试验阳性
出现上皮样细胞和多核巨细胞浸润
介于二者之间
界限类
兼有瘤型和结核样型麻风的特点
能向两型分化
麻风菌素试验常阴性
病灶处可见致病菌和麻风细胞
未定类
属麻风病的前期病变
多转为结核样型
麻风菌素试验大多阳性
病灶中致病菌少见
涂片染色镜检
鼻黏膜或皮肤病变取样——抗酸染色法——有无排列成束的抗酸杆菌
一般瘤型和界限类患者——阳性有诊断意义
结核样型——阳性不易检测——金胺染色荧光显微镜
麻风菌素试验
应用原理和结核菌素试验相同
由麻风结节病变组织制备
诊断上意义不大，但可用于评价麻风病人的细胞免疫状态和分型
主要依靠早期发现、早期隔离及早期治疗患者
对密切接触者要做定期检查
尚无特异性的疫苗
砜类为主，氨苯砜、苯丙砜、醋氨苯砜等
利福平也有作用
