注射剂

注射剂思维导图：包含注射剂（injections）系指饮片经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成的溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。等等

注射剂

• 概述
  • 定义
    • 注射剂（injections）系指饮片经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成的溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。
    • 由药物、溶剂、附加剂和特制的容器组成
  • 特点
    • 优点
      • 药效迅速，作用可靠
      • 适用于不宜口服给药的药物
      • 适用于不能口服给药的病人
      • 可使药物发挥定向定位的局部作用
    • 缺点
      • 注射时产生疼痛
      • 作用不可逆，使用不当易发生危险
      • 使用不便，需专业医护人员操作
      • 质量要求高，制造过程复杂，成本高
  • 分类
    • 注射液
      • 溶液型：水，油，胶体
      • 乳剂型：药物溶于油后制成乳剂
      • 混悬剂：难溶性或为延长药效，一般肌注
    • 注射用无菌粉末，一般用于不稳定的药物
    • 注射用浓溶液
  • 注射剂的给药途径
    • 静脉注射
      • 药物直接进入静脉，发挥药效最快
      • 静脉推注一般50ml以下；静脉滴注可达几千毫升
      • 多用水溶液，油溶液、混悬液或乳浊液易引起毛细血细管栓塞，一般不采用静注，但粒径 <1微米的乳剂、纳米粒等可静注
      • 使红细胞溶解或白蛋白沉淀的药液，不宜静注
    • 肌内注射
      • 注射于肌肉组织中，1~5ml。水溶液、油溶液、混悬液和乳浊液均可。
    • 皮下注射
      • 真皮与肌肉之间；1-2ml
    • 皮内注射
      • 表皮与真皮之间；0.2ml以下；过敏性实验或临床疾病的诊断
    • 脊椎腔注射
      • 注入脊椎间蛛网膜下腔内，10ml以内。
      • 要求必须等渗，不得加入抑菌剂，pH5.0~8.0，注射要缓慢。
    • 其他
      • 关节腔内注射、心内注射、穴位注射和滑膜腔内注射等。
• 热原反应
  • 热原的定义
    • 热原是指注射后能引起恒温动物体温异常升高的致热物质的总称
  • 热原的组成
    • 包括细菌性热原、内源性高分子热原、内源性低分子热原及化学热原等
    • 内毒素—最主要致热物质，是由磷脂、脂多糖和脂蛋白组成的复合物，脂多糖具有强致热活性。 致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌产生的内毒素。 分子量越大，致热作用越强。
  • 热原的性质
    • （1）水溶性：易溶于水
    • （2）不挥发性：本身不挥发，但可随水蒸气中的雾滴带入蒸馏水。
    • （3）耐热性：在通常的热压灭菌条件下热原不易被破坏。100℃不分解；180℃加热3-4h,250℃加热30-45min或650℃加热1min可使热原彻底破坏。
    • （4）滤过性：体积小1~5nm，一般滤器，即使微孔滤膜，也不能截留。
    • （5）被吸附性：可被活性碳吸附
    • （6）其他：能被强酸、强碱和强氧化剂，如高锰酸钾或过氧化氢等破坏；超声波及某些表面活性剂如去氧胆酸钠也能使之破坏。
  • 热原的主要污染途径
    • ⑴溶剂带入：是热原污染的主要来源。⑵原辅料：易滋生微生物者。⑶制备过程：时间长、不密闭。⑷容器、用具、管道与设备等：清洗处理不彻底。⑸输液器具。（6）灭菌后带入。（7）使用过程带入
  • 热原的去除方法
    • （1）除去药液或溶剂中的热原 ①吸附法：活性碳用量0.1~0.5%(w/v)。 ②超滤法：用小于1nm超滤膜可截留热原。 ③凝胶过滤法：分子筛作用。 ④离子交换法：分子量较大的先流出 ⑤反渗透法：三醋酸纤维素膜和聚酰胺膜 ⑥其他方法：二次以上湿热灭菌，或适当提高灭菌温度和时间，微波处理。
    • （2）除去容器或用具上的热原 ①高温法：耐高温的容器或用具，如注射用针筒及其他玻璃器皿，180℃、2h;250℃、30min。 ②酸碱法：重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠液。耐酸碱的玻璃容器、瓷器或塑料制品
  • 热原和内毒素的检查方法
    • 热原检查法—家兔致热试验法，家兔体温升高
    • 细菌内毒素检查法—鲎试剂法，鲎试剂与内毒素形成凝胶；凝胶测定法和光度测定法
• 溶剂
  • 注射用水
    • 制药用水
      • 饮用水
        • 天然水净化
        • 饮片净制的漂洗、制药用具的粗洗，非灭菌制剂饮片提取溶剂
      • 纯化水
        • 饮用水经蒸馏、离子交换、反渗透或其他方法
        • 不含任何附加剂
        • 不得作为注射剂的稀释与配制
      • 注射用水
        • 经纯化水蒸馏，符合细菌内毒素试验要求
        • 配制注射液1、滴眼液等溶剂或稀释剂及容器精洗用水
      • 灭菌注射用水
        • 按注射剂生产工艺，不含任何添加剂
        • 注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂
    • 注射用水质量要求
      • 注射用水
        • 无热原
    • 注射用水的制备方法
      • 纯化水的制备
        • 离子交换法：化学纯度高，设备简单，成本低
        • 电渗析法
          • 除去带电荷杂质，常与离子交换法联用
        • 反渗透法
          • 常用反渗透膜有醋酸纤维素膜和聚酰胺膜；能耗低、水质好、设备使用与保养方便
      • 注射用水的制备
        • 蒸馏法
          • 纯化水经蒸馏而得。 主要有塔式蒸馏水器、多效蒸馏水器（三效、四效、五效）和气压式蒸馏水器。
      • 注射用水的保存
        • 灭菌后贮存不宜超过24小时
  • 注射用非水溶剂
    • (1)注射用油（只能供肌内注射，长效）麻油是最适合的注射用油，大豆油也已被药典收载用于注射。
    • (2)乙醇 超10％时会有溶血作用或疼痛感。如氢化可的松注射液。
    • (3)丙二醇 溶解范围广，皮下或肌注时有局部刺激性。如苯妥英钠注射液中含40%丙二醇。
    • (4)聚乙二醇(PEG) PEG400常用。如塞地派注射液以PEG400为溶剂。
    • (5)甘油 对酚性物质有较大溶解度
    • (6)二甲基乙酰胺(DMA) 对药物的溶解范围广，常用浓度0.01%。连续使用时，应注意其慢性毒性。
• 附加剂
  • 定义
    • 加入的以增加注射剂的稳定性和有效性，这些物质统称为注射剂的附加剂。
    • 主要作用
      • ⑴增加主药的溶解度；⑵提高药物的理化稳定性； ⑶抑菌；⑷调节渗透压；⑸调节pH；⑹减轻疼痛或 对组织的刺激性等。
  • 增加主药溶解度
    • 聚山梨酯80-肌内注射应用较多，降压作用和轻微溶血作用，0.5%-1%
    • 甘油-鞣质和酚性物质良好溶剂，15%-20%
    • 其他
  • 帮助主药混悬或乳化
    • 助悬剂或乳化剂
  • 防止主药氧化
    • 抗氧剂、惰性气体和金属络合物
  • 调整渗透压
    • 等渗溶液和等张溶液
    • 冰点数据降低法
    • 氯化钠等渗当量法
  • 抑制微生物增殖
  • 调整pH
    • 4.0-9.0，同一品种的pH允许差异范围不得超过2.0
  • 减轻疼痛
  • 要求
    • 对主药的疗效无影响；对机体安全、无毒、无刺激性；与主药无配伍禁忌；不干扰产品的含量测定
• 注射剂的制备
  • 制备工艺
  • 中药注射用半成品
    • 通常包括从中药饮片中提取的有效成分、有效组分混合物
    • 中药注射用原液的制法
      • 蒸馏法
      • 综合法
        • 溶剂萃取法
        • 酸碱沉淀法
        • 吸附分离法
        • 超滤法
    • 除去注射液原液中鞣质的方法
      • 改良明胶法
      • 醇溶液调pH法
      • 聚酰胺吸附法
  • 容器与处理
    • 注射剂容器
      • 种类
        • 玻璃容器
        • 塑料容器
      • 规格
        • 单剂量容器
          • 安瓿
            • 种类
              • 有颈安瓿和粉末安瓿，规格分1、2、5、10、20ml。 GB 2637-1995规定水针剂使用的安瓿一律为曲颈易折安瓿。
            • 处理工序
              • 切割-圆口-灌水蒸煮-洗涤-干燥与灭菌
            • 切割与圆口
            • 洗涤
              • （1）加压气、水交替喷射洗涤法：交替喷水、喷气。反复4~8次即可达到洗涤的目的。是目前认为较好的洗瓶方法，常用于大安瓶的洗涤。 （2）超声波洗涤法：采用超声波振荡洗除表面污渍。常与（1）法结合。 （3）甩水洗涤法：灌满水蒸煮或超声后将水甩出。一般适用于5ml以下安瓿的清洗。
            • 干燥和灭菌
              • 一般置于120~140℃干燥2h；200℃以上40min或180℃, 3h干热灭菌。 灭菌好的安瓿应在24小时内使用。
        • 多剂量容器
          • 系指玻璃瓶以橡胶塞封口，瓶口胶塞上另有铝盖密封；常用有5ml、10ml、20ml、30ml及50ml等
        • 大剂量容器
          • 输液瓶
          • 输液袋
  • 配液与滤过
    • 药液的配制
      • 原辅料的质量要求与投料量的计算
        • 原、辅料用量 = 实际配液量×成品含量% 实际配液量 = 实际灌注量+实际灌注时损耗量
      • 配液用具的选择与处理
        • 常用有搅拌器的夹层锅配液，以便加热或冷却。 配制用具的材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚氯乙烯等。 配制浓盐酸不宜用不锈钢容器；需加热的药液不宜选用塑料容器。
      • 配制方法
        • 浓配法：是指将全部药物加入部分处方量的溶剂中配成浓溶液，加热或冷藏后过滤，然后稀释至所需的浓度，适用于质量较差的原料药，此法的优点是可滤除溶解度小的一些杂质
        • 稀配法：指将药物加入处方量的全部溶剂中直接配成所需的浓度，然后过滤，此法操作简便，一般用于质量优良的原料药
        • 提高澄明度和稳定性
          • 水处理，冷藏
          • 热处理，冷藏
          • 活性炭处理
          • 加入吸附剂
    • 过滤
      • 目的
        • 去除不溶性微粒，保持注射液的澄清
      • 粗滤
        • 砂滤棒、钛滤棒、折叠式微孔滤膜（0.8μm）
      • 精滤
        • 微孔微膜（0.22μm）
      • 装置
        • 高位静压滤过装置
        • 减压滤过装置
        • 加压滤过装置
  • 灌封
    • • 灌注
        • 剂量准确；药液不沾瓶口；
      • 熔封
        • 应严密、无缝隙、不漏气、顶端圆整光滑，无尖锐易断的尖头及易碎的球状小泡
      • 最终灭菌：C级背景下A级；非最终灭菌：B级背景下A级。
      • 出现问题：剂量不准；封口不严；出现大头、焦头、瘪头、爆头等。
  • 灭菌与检漏
    • 灌封完要尽快灭菌，配制到灭菌不超过12小时。 灭菌条件：121℃，15min或116℃，40min 。 需通过灭菌验证。 用有色溶液检漏。
  • 灯检，印字与包装
    • 1.灯检 剔除肉眼可见异物污染的制品。 检查有无微粒、小白点、纤维、玻屑等异物。
• 质量控制
  • 质量控制项目与方法
    • 杂质或杂物、pH、渗透压检查
    • 安全性检查
      • 异常毒性、过敏反应、溶血与凝聚、热源或细菌内毒素、无菌、渗透压摩尔浓度
    • 所含成分检查
      • 总固体含量测定、有效成分或有效部位含量测定、指标成分含量测定、含量表示方法
  • 质量问题讨论
    • 可见异物与不溶性微粒
      • 去除杂质
      • 调节药液的pH
      • 采取热处理冷藏措施
      • 合理选用注射剂的附加剂
      • 应用超滤技术
    • 刺激性问题
      • 消除有效成分本身的刺激性
      • 去除杂质
      • 调整药液pH
      • 调整药液渗透压
    • 疗效问题
      • 控制原料质量
      • 调整剂量优化工艺
      • 提高有效成分溶解度
  • 注射剂的质量要求
    • 1.无菌：不得含有任何活的微生物（芽孢）。 2.无热原：鲎试剂法或家兔法检测合格。 3.可见异物及不溶性微粒符合要求 4.药物含量符合要求 5.稳定性：贮存期内稳定、有效、安全。 6.渗透压：输液要求与血浆渗透压相等或接近。7.pH: 4~9。 8.其他：有关物质、降压物质、异常毒性、刺激性、过敏性等符合规定。
  • 指纹图谱
• 输液剂与血浆代用液
  • 输液剂
    • 定义
      • 输液剂是指供静脉滴注用的大体积（除另外规定外，一般不小于100ml）注射液，也称静脉输液
    • 特点
      • 使用剂量大，直接进入血循环，临床救治危重和急症病人主要用药方式
    • 分类
      • 电解质输液：补充体内水分、电解质；如氯化钠、乳酸钠注射液；
      • 营养输液：如糖类输液、脂肪乳输液、氨基酸输液
      • 胶体输液：调节体内渗透压；如右旋糖酐、明胶、PVP等
      • 含药输液：临床治疗；如替硝唑、左氧氟沙星等。
    • 制备
      • 输液的生产环境要求
        • D级：瓶粗洗、轧盖。C级：瓶精洗、配制。C级背景下的A级：过滤、灌封、压塞。
      • 输液容器和处理方法
        • 玻璃瓶
          • 酸洗法：硫酸重铬酸钾清洁液碱洗法：2%氢氧化钠50~60℃或1~3%碳酸钠 酸碱洗过的还需要用常水、纯水、注射用水洗净。直接水洗法：出炉后立即密封的可只用注射用水冲洗。
        • 塑料包装
          • （1）塑料瓶：已将制瓶、灌装、密封三位一体。 （2）塑料袋：用无菌材料压制而成，不需洗涤。
        • 胶塞
          • 可直接用注射用水动态漂洗或再用二甲基硅油处理，最后用不超过121 ℃的热空气吹干。
      • 输液的配制
        • 多用浓配法，与注射剂做法相同
      • 过滤
        • 密闭系统
      • 灌封
        • 灌装、加胶塞、轧铝盖
      • 灭菌
        • 68.7kPa，115℃，30min
      • 质量检查与包装
    • 常见问题及解决方法
      • （一）输液剂存在的问题
        • 1.染菌问题；
        • 2.热原问题；
        • 3.不溶性微粒与可见异物
          • 1.由原料与附加剂带入 2.胶塞与输液容器的质量问题 3.工艺操作的问题 4.医院输液操作以及静脉滴注装置的问题 5.其他
      • （二）解决办法
        • 严格控制原辅料质量
        • 提高丁基胶塞及输液容器的质量
        • 减少生产过程中的污染，严格控制灭菌条件，严密包装
        • 合理安排工序，加强工艺过程管理
        • 输液器终端安置终端滤过器（0.8um孔径薄膜）
  • 血浆代用液
    • 含义
      • 也称血浆扩张剂，是指与血浆等渗而无毒的胶体溶液。
    • 质量要求
    • 种类
      • 高分子聚合物f
        • 多糖类
        • 蛋白质类
        • 合成高分子聚合物类
• 粉针剂与其他注射剂
  • 粉针剂
    • 定义
      • 为注射用无菌粉末的简称，是指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或块状物。适用于在水中不稳定的药物，特别是对湿热敏感的抗生素及生物制品。
    • 制法
      • 无菌粉末直接分装法
        • 过程
          • 原材料的准备
            • 无菌原料可用无菌溶剂结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法制得，必要时进行粉碎和过筛
          • 容器处理
            • 以灭菌好的应存放在有净化空气保护的贮存柜中，不超过24h
          • 分装
          • 灭菌
        • 存在问题及解决措施
          • 1.装量差异超标：改善流动性。2.可见异物不溶性微粒不合格：防止污染。3.染菌：采用层流净化装置。4.吸潮变质：防止水气透入。
      • 水溶液冷冻干燥法
        • 将药物配制成注射溶液，再按规定方法进行除菌滤过，滤液在无菌条件下立即灌入相应灭菌的容器中，经冷冻干燥，除去容器中药液的水分，得干燥粉末，最后在无菌条件下封口即得。
        • 存在的问题和处理方法
          • 1.含水量偏高采用旋转式冷冻机、升高再干燥温度或延长再干燥时间。
          • 2.产品外形不饱满或萎缩加甘露醇、葡萄糖、乳糖、氯化钠等冷冻保护剂，并采取反复预冻法，以改善制品的通气性。
          • 3.喷瓶控制在预冻温度在低共熔点以下10~20℃，加热温度不宜超过低共熔点。
  • 混悬液型注射液
    • 将不溶性固体药物分散于液体分散介质中制成的，可供肌内注射或静脉注射的药剂
    • 质量要求
      • 注意分散微粒得大小及微粒在分散介质中的分散程度；颗粒应小于15um,15-20um的颗粒不超过10%；供静脉注射2um以下颗粒应占99%
    • 制法
      • 与一般混悬液制法相似
  • 乳状液型注射液
    • 以难溶于水的挥发油、植物油或溶于脂肪油中的脂肪性药物为原料，加入乳化剂和注射用水经乳化制得。
    • 抗癌药物制成乳状液型注射剂供静脉注射，可提高药物的抗癌疗效。
    • 质量要求
      • 与选用原辅料应符合注射要求，乳化剂的选择，以天然品纯化的豆磷脂、卵磷脂及合成品普流罗尼克为好
    • 静脉乳剂的制法
      • 分散相微粒大小适当，粒度应均匀，常采用乳化器械帮助乳化，实验室常用高速组织捣碎机
• 眼用液体制剂
  • 概述
    • 系指供滴眼、洗眼或眼内注射用以治疗或诊断眼部疾病的液体剂型。
    • 分类
      • 滴眼剂
        • 药物与适宜辅料供滴入眼内的无菌液体制剂
      • 洗眼剂
        • 药物制成的无菌澄明水溶液
      • 眼内注射
        • 药物与适宜的辅料制成的无菌澄明溶液
    • 生产与储存规定
      • 滴眼剂-可加抑菌剂和抗氧剂，所用辅料不应降低药效或产生局部刺激
      • 滴眼液与泪液等渗，混悬型的沉降物不应沉降或聚集
      • 眼内注射液、眼内插入剂、供外科手术用和急救用的眼用制剂，不可加抑菌剂、抗氧剂或不适当的缓冲剂，包装于无菌容器内供一次性使用
      • 眼用制剂应遮光密封贮存，启用后最多可使用4周
  • 作用机制
    • 吸收途径
      • 途径：药物溶液滴入结膜囊内通过角膜和结膜吸收
      • 滴入给药不能透入或透入太慢时，可直接注射进结膜
      • 用于眼部的药物，一般局部给药
    • 影响吸收的因素
      • 药物从眼睑缝隙的流失
      • 药物经外周血管的消除
      • 药物的脂溶性与解离度
        • 具有两相溶解的药物，容易透过角膜，完全解离或不解离的药物则不能透过完整的角膜
      • 刺激性
      • 表面张力表面张力越小，越有利于泪液与滴眼剂的混合
      • 黏度
        • 增加黏度可延长滴眼剂中药物与角膜的接触时间
    • 附加剂
      • pH调节剂、渗透压调节剂、抑菌剂、黏度调节剂、其他附加剂
    • 制法
      • 子主题
    • 质量检查
      • 质量要求
        • 对pH、渗透压、无菌、可见异物、黏度、稳定性等都有一定要求
      • 质量检查
        • pH、渗透压摩尔浓度、无菌、可见异物、粒度、沉降体积比、装量等均应符合药典相关规定