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医学免疫学的免疫耐受章节的相关知识点归纳，这是免疫系统对特定抗原的“免疫无反应”状态，免疫耐受和免疫应答相辅相成，二者的平衡对保持免疫自稳至关重要。
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免疫耐受
概念
定义
免疫系统对特定抗原的“免疫无反应”状态
耐受原
诱导耐受形成的抗原
因素
抗原的理化性质、剂量、进入途径、机体遗传背景和生理状态等因素
特点
抗原特异性
有先天形成的免疫耐受，也有后天形成的免疫耐受
不影响适应性免疫应答的整体功能
意义
免疫耐受和免疫应答相辅相成，二者的平衡对保持免疫自稳至关重要
免疫耐受是机体免疫系统识别自己与非己的基础，即免疫系统在建立对自身抗原耐受的基础上，才能识别并排斥异己抗原，从而维持自身环境的稳定
形成
免疫耐受的形成
指在一定条件下，机体免疫系统接触某种抗原后所产生的对该抗原的特异性无应答状态(但对其他抗原仍保持正常应答)的过程
免疫抑制
无抗原特异性，对所有抗原均呈无应答或低应答
原因
胚胎期及新生期接触抗原
Owen的观察——异卵双胎小牛的红细胞嵌合体(血型镶嵌)现象
1945年首先报道了在胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫耐受现象
Peter Medawar——胚胎诱导耐受实验(小鼠皮肤移植)
证实体内免疫细胞在早期发育阶段尚未成熟时，可人工诱导对"非己"抗原的免疫耐受
为Burnet的 “克隆选择学说”的提出提供了重要的证据
后天接触抗原
抗原因素
剂量
低带耐受及高带耐受
抗原剂量太低及太高引起的免疫耐受
剂量过低→不足以激活T、B细胞→不能诱导免疫应答
剂量太高→诱导应答细胞凋亡或诱导Tr→抑制免疫应答
T、B细胞耐受不同
T 细胞
耐受所需抗原量较B 细胞小 100~1w倍
发生快(24h峰值)、持续久(数月~数年)
B细胞
所需抗原量大
发生缓慢(1~2w)、持续短(数周)
类型和剂型
蛋白单体
不易被APC摄取→易诱导耐受
蛋白多聚体
易被APC摄取和提呈→易诱导应答
免疫途径
表现
口服>静脉注射>腹腔注射>肌肉注射>皮下(内)注射
耐受分离
皮内或皮下易活化APC，诱导免疫应答
口服易致全身耐受
持续时间
无活化的APC提供共刺激信号，单纯被自身抗原反复刺激的T细胞活化后以凋亡
抗原表位
鸡卵溶菌酶HEL→H-2b小鼠免疫耐受
HEL的 N端的耐受原表位——诱导Treg活化
HEL的 C端的抗原表位——诱导Th活化
耐受原表位——能诱导Treg细胞活化的抗原表位
机体因素
年龄及发育阶段(免疫系统的成熟程度)
易诱导——胚胎期＞新生期＞成年期
未成熟的免疫细胞更易形成免疫耐受
在胚胎期和新生期(免疫系统未成熟时期)，静脉注射外来抗原可诱导终身耐受
遗传背景(动物的种属和品系)
实质
MHC遗传背景
大鼠、小鼠 ＞兔、有蹄类、灵长类
生理状态
成年个体单独应用抗原诱导耐受不易成功
免疫抑制剂可破坏成熟淋巴细胞→形成类似新生期的免疫不成熟状态→有利于耐受形成
经典
免疫抑制药物——抗 CD3、CD4、CD8 抗体等生物制剂，环磷酰胺、环孢素、GC等
机制
中枢耐受
在胚胎期及出生后T、B细胞发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受
类型
T 细胞中枢耐受
克隆清除学说——阴性选择
胸腺→TCR的V区重排→单阳性T细胞→胸腺髓质→TCR高亲和力结合TEC、DC表面的自身抗原肽-MHC复合物→
克隆清除/阴性选择→免疫耐受
分化形成Treg(自然发生的Treg)
与TCR信号强度有关——高强度诱导凋亡，低强度诱导nTreg
自身抗原
在体内各组织细胞表面普遍存在
组织特异抗原TSA
只表达于一些特定组织
自身免疫调节因子AIRE
作用
驱使很多原本仅在外周组织表达的自身抗原，如胰岛素、甲状腺球蛋白 、腮腺蛋白等在胸腺髓质区上皮细胞(mTEC)表面异位表达
异位表达的抗原→mTEC直接提呈/胸腺DC摄取并提呈→胸腺T细胞→诱导自身反应性T细胞的凋亡和克隆清除
致病
自身免疫性多内分泌病-白色念珠菌病-外胚层营养不良症APECED
AIRE基因突变(常隐)→无法表达异位抗原→自身反应性T细胞逃脱阴性选择→自身免疫病
B细胞中枢耐受
阴性选择/克隆清除
受体编辑
重启Ig L链的重排→产生新的L链→再次进行阴性选择→凋亡/耐受
外周耐受
成熟的T、B细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生免疫应答，而显示免疫耐受的现象
阴性选择并非完美无缺，仍有一定的自身反应性T、B细胞不能被有效清除，而进入外周
有些自身抗原在胸腺或骨髓的阴性选择中未表达→无法诱导克隆清除
自身抗原表达水平太低或与TCR/BCR的亲和力太低
方式
克隆清除
对TSA具有高亲和力的T细胞克隆，在特异性自身抗原刺激下，反复活化，发生活化诱导的细胞凋亡AICD，而被清除
活化诱导的细胞凋亡AICD——被高水平、持续的抗原刺激而活化的T细胞上调Fas及其配体的表达，而Fas结合FasL后，激活受体介导的细胞凋亡通路的现象
Fas、FasL的高表达→诱导凋亡
高水平的自身抗原→导致B细胞广泛交联→由于缺乏T细胞提供的辅助信号→自身抗原特异B细胞被清除
免疫忽视
TCR或BCR对TSA亲和力低，或TSA浓度低时，不能有效激活T、B细胞，结果使自身反应性T、B细胞与TSA并存，在正常情况下不引起自身免疫病的现象
免疫忽视状态下的自身反应性T细胞可因感染（分子模拟）、共刺激信号增强、浓度↑而活化→自身免疫病
克隆失能/失活
不成熟DC 提呈自身抗原，不高表达协同刺激分子，且不产生IL-12(T细胞无法充分活化)
多数组织细胞虽表达自身抗原，但不表达协同刺激分子
B细胞得不到抗原特异T细胞的辅助
免疫调节细胞的作用
调节性 T 细胞
nTreg
来源
胸腺中T细胞的阴性选择
细胞-细胞间的直接接触→免疫抑制作用
iTreg
外周诱导形成
分泌IL-10、TGF-β等CK→免疫抑制
其他免疫调节细胞
调节性B细胞(Breg)、调节性DC、髓源性抑制细胞MDSC等
免疫豁免部位
能够接受同种异体组织移植，且通常不会诱导排斥反应，移植物能够长久存活的部位
生理屏障——隔离部位的细胞不能进入淋巴循环和血液循环，而免疫细胞亦不能进入这些隔离部位
局部微环境——诱导免疫偏离(促进Th2型、抑制Th1型)
表达FasL→诱导Fas+淋巴细胞凋亡
产生抑制性CK(如TGF-β)，或表达PD-1配体→抑制T细胞应答
针对免疫隔离部位自身抗原的淋巴细胞依然存在
若外伤、感染等原因引起这些抗原释放→自身免疫病
如交感性眼炎
临床
免疫耐受与多种临床疾病的发生 、发展及转归密切相关
丧失对自身抗原的生理性耐受是自身免疫病发生的根本原因
对病原体抗原和肿瘤抗原的病理性耐受则可能阻碍正常免疫防御和免疫监视功能的有效发挥→导致慢性持续性感染和肿瘤的发生发展
建立免疫耐受——器官移植、变态反应、自身免疫病
终止免疫耐受——肿瘤、某些病原体感染
诱导免疫耐受
降低机体的免疫反应性
使免疫原成为耐受原
方法
口服或静脉注射抗原
口服抗原可在肠道黏膜局部诱导特异性免疫应答， 同时却可能抑制全身性应答
静脉注射的可溶性蛋白抗原，不易被APC摄取→不易有效诱导抗原受体交联→耐受
使局部肠道粘膜产生特异性免疫，而抑制全身免疫应答
口服大剂量Ag→凋亡机制
克隆无能
口服大剂量Ag→GALT中的嗜酸粒细胞和肥大细胞能加工处理Ag，但缺乏共刺激分子→无法活化
口服小剂量Ag→自身反应性淋巴细胞受抑制
使用变构肽配体
阻断共刺激信号
阻断T细胞活化的共刺激信号途径，可诱导T细胞对同种异型抗原的免疫无应答状态
诱导免疫偏离
很多自身免疫性组织损伤是由 Th1或Th17 细胞介导
Th2型免疫应答具有保护作用
使用CK→诱导免疫反应向Th2型偏离、抑制Th1、Th17细胞的分化和功能
骨髓和胸腺移植(免疫再造)
同种异体移植前，输注供者骨髓细胞，可建立供受者微嵌合体，诱导稳定、持久的耐受状态
预防移植物抗宿主反应GVHR、延长移植物存活时间
部分建立正常免疫系统的网络调节功能，减轻或缓解自身免疫病
过继输入抑制性细胞
体外扩增Treg，回输患者，利于自身免疫病的控制
打破免疫耐受
免疫检查点阻断
免疫检查点
CTLA-4 、PD-1等免疫负调控分子构成
有助于防止过度应答导致的免疫损伤
也参与了肿瘤和慢性感染的病理发生
CTLA-4、PD-1的抗体
激活共刺激信号
采用共刺激分子CD40 、4-1BB、 GITR 、OX-40等的激动性抗体→增强T细胞应答
减少Treg的数量或抑制Treg的功能
抗CD25或CTLA-4抗体原→去除体内的部分Treg细胞→增强免疫应答
增強DC的功能
免疫佐剂、TLR配体→促进DC成熟
imDC→mDC
细胞因子及其抗体的合理使用
IFN-γ
诱导APC上调MHC-II→增强APC功能
可与其诱导的Mφ产生IL-12→促进Th1→增强CTL
GM-CSF
诱导Mo、Mφ生成，促进DC成熟，用于抗肿瘤免疫治疗
抗TGF-β抗体
肿瘤细胞可产生TGF-β，抑制免疫应答
