生物碱

中药的化学成分:生物碱生物碱是一类含氮的有机化合物,有类似碱的性质,能和酸结合生成盐,多数为含氮杂环结构,氮原子多在环内。

中药化学生物碱

• 定义：含氮有机化合物，多呈碱性
  • 生物碱大多有较复杂的环状结构，氮原子常结合在环内
• 分布和存在形式
  • 主要分布在双子叶植物中
  • 植物体内，生物碱多以有机酸盐形式存在。少数以无机盐形式存在，eg：盐酸小檗碱。少数碱性极弱以游离态存在
• 合成途径：氨基酸
• 生物活性
• 分类
  • 鸟氨酸系生物碱
    • 吡咯烷类
    • 莨菪烷类
    • 吡咯里西啶类
  • 赖氨酸系
    • 哌啶类
    • 吲哚里西啶类
    • 喹诺里西啶类
      • 生源上前体物为赖氨酸衍生的戊二胺
  • 苯丙氨酸和酪氨酸系
    • 苯丙胺类
    • 异喹啉类
      • 小檗碱类和原小檗碱类
        • 前者季铵碱，后者叔铵碱
      • 苄基异喹啉类
      • 双苄基异喹啉类
      • 吗啡烷类
    • 苄基苯乙胺类
      • 石蒜碱、加兰他敏
    • 色氨酸系
      • 简单吲哚类
      • 色胺吲哚类
      • 半萜吲哚类
        • 麦角新碱
      • 单萜吲哚类
        • 利血平、长春花碱、喜树碱
  • 邻氨基苯甲酸系
  • 组氨酸系
  • 萜类生物碱
    • 龙胆碱、石斛碱、乌头碱、木碱
  • 甾体类生物碱
    • 康斯生
  • 胆甾烷生物碱
• 理化性质
  • 物理性质
    • 性状
    • 旋光性
    • 溶解性
      • 与氮原子的存在状态、分子大小、极性基团的种类和数目、溶剂的种类有关
      • • 具有羧基的生物碱可溶于碳酸氢钠溶液，如槟榔次碱。具有内酯或内酰胺结构的生物碱，其溶解性类似于一般叔铵碱，但在强碱水溶液中加热，其内酯或内酰胺结构可开环形成羧酸盐而溶于水中，继之加酸又可环合析出，如喜树碱、苦参碱等
  • 化学性质
    • 碱性
      • 影响碱性大小的因素
        • 氮原子的杂化方式
          • sp3>sp2>sp(p成分比例大,核对电子束缚能力差,易给出电子,碱性强)
          • 脂胺类、脂氮杂环类为sp3，为中强碱
          • 芳香胺、六元芳杂环为sp2杂化，弱碱
          • 氰基的氮原子为sp杂化，中性
        • 诱导效应
          • • eg：麻黄碱碱性强于去甲麻黄碱，因为麻黄碱氮原子甲基供电诱导
          • • 新士的宁碱性小于士的宁
        • 共轭效应
          • 氮原子的孤电子对与Π-电子基团共轭时一般使生物碱的碱性减弱
            • 苯胺型
              • 与苯环共轭，碱性减弱
            • 酰胺型
              • 与羰基共轭，碱性极弱
            • 胍基共轭转变为季铵离子，p-Π共轭更强，显强碱性
            • 氮原子的孤电子对p电子的轴与共轭体系的Π电子轴共平面是p-Π共轭的必要条件
        • 空间位阻
          • 氮原子附近取代基存在立体障碍使生物碱碱性减弱
          • 莨菪碱＞山莨菪碱＞东莨菪碱
        • 氢键效应
          • 当生物碱成盐后,氮原子附近如有羟基、羰基,并处于有利于形成稳定的分子内氢键时,氮上的质子不易离去,碱性强
          • 麻黄碱＜伪麻黄碱 异钩藤碱＜钩藤碱
        • 诱导-场效应
          • 当其中一个氮原子质子化后,就产生一个强的吸电基团—N+ HR2,它对另外的氮原子产生两种碱性降低的效应,即诱导效应和静电场效应
        • 空间效应占主导地位，共轭效应其次
    • 沉淀反应
      • 条件：在酸性水溶液或稀醇溶液中。一般为酸性条件，与苦味酸可以在中性条件
      • 雷氏铵盐沉淀法用于季铵碱的分离
        • 沉淀法
          • 专属性强、分离效率高、价格昂贵、不宜工业化生产
          • 调节PH2-3，防止雷氏铵盐中的铵根离子遇碱生成氨而分解，并使季铵碱保持离子状态
          • 用丙酮溶解，过氧化铝柱
        • 溶剂法
          • 溶于极性较大而又能与水分层的有机溶剂，eg：正丁醇
      • 麻黄碱与生物碱沉淀剂产生假阴性，蛋白质、多肽、氨基酸、鞣质产生假阳性
• 提取与分离
  • 提取
  • 分离
    • 溶解度差异
      • 苦参碱溶于乙醚，氧化苦参碱不溶
      • 粉防己碱7位取代为甲氧基，极性小，溶于冷苯。汉防己乙素7位取代为酚羟基，极性大，溶解度小
      • 麻黄碱草酸盐在水中溶解度小，伪麻黄碱草酸盐在水中溶解度大
    • 特殊官能团分离
      • 酚性或含羧基生物碱
        • 酚性生物碱酚羟基可与NaOH生成盐溶于水
        • 含羧基的与Na2HCO3生成羧酸盐溶于水
        • eg：阿片生物碱中，吗啡有酚羟基溶解与NaOH中，可待因无酚羟基沉淀
      • 内酯或内酰胺结构
        • 在碱性水溶液中加热皂化开环，酸性下又环合沉淀
        • eg：喜树碱
• 检识
  • 理化检识
  • 色谱检识
    • 如何改善拖尾
      • 用稀碱溶液（0.1-1.5mol/LNaOH）或缓冲溶液制成碱性硅胶薄层
      • 加入少量碱性试剂，二乙胺、氯水等
      • 展开槽中放易被氨水，在氨蒸汽中展开
    • 氧化铝吸附能力较强，有弱碱性，适合极性较弱、亲脂性较强的生物碱
    • 硅胶和氧化铝薄层色谱适用于脂溶性生物碱
• Hofmann必要条件是氮原子的β位应有氢，β-H能够在反应中被消除
• 中药实例
  • 麻黄
    • 苯丙胺类生物碱
    • 结构式：
    • 性状
      • 麻黄碱和伪麻黄碱都为无色结晶，都有挥发性
    • 碱性
      • 都为有机仲胺生物碱。伪麻黄碱有稳定分子内氢键，碱性强于麻黄碱
    • 溶解性
      • 即溶于水又溶于三氯甲烷又溶于醇类溶剂中
      • 草酸麻黄碱难溶于水，草酸伪麻黄碱易溶
      • 盐酸麻黄碱不溶于三氯甲烷，盐酸伪麻黄碱溶于三氯甲烷
    • 鉴别
    • 提取分离
      • 有挥发性，可以用水蒸气蒸馏法
  • 延胡索（元胡）
    • 小檗碱型（季铵碱）、原小檗碱型（叔铵碱）异喹啉类生物碱
    • 结构式：
    • 提取分离
  • 黄连
    • 母核：苄基异喹啉类
    • 小檗碱、巴马汀、黄连碱、甲基黄连碱、药根碱（原小檗碱型），木兰碱为阿朴菲型。都为季铵碱
    • 理化性质
    • 小檗碱互构异变
    • 鉴别
    • 提取分离
  • 洋金花
    • 莨菪烷类生物碱
    • 莨菪碱、山莨菪碱、东莨菪碱、樟柳碱
    • 性质
      • 除阿托品外都具有左旋炫光
    • 鉴别
    • 提取分离
  • 苦参
    • 双稠哌啶类 喹喏里西啶
      • 苦参碱、氧化苦参碱、羟基苦参碱
      • 分子中一个叔胺氮、一个酰胺氮
    • 性质
      • 碱性大小
        • 氧化苦参碱＞羟基苦参碱＞苦参碱
    • 提取分离
  • 防己
    • 双苄基异喹啉
      • 汉防己甲素、汉防己乙素为叔胺型，轮环藤酚碱为季铵型
    • 性质
      • • 汉防己甲素7位甲氧基取代，极性小，溶于冷苯；汉防己乙素7位酚羟基取代，极性大，难溶于冷苯
    • 提取分离
  • 马钱子
    • 吲哚类
      • 士的宁、马钱子碱
    • 性质
    • 提取分离
  • 乌头（附子）
    • 二萜类，四环或五环二萜类
    • 理化性质
      • 提取分离
  • 紫衫（东北红豆杉）
    • 理化性质
      • 性状
        • 白色针状结晶
      • 溶解度
        • 溶于有机溶剂，难溶于水，不溶于石油醚
      • 酸碱性
        • 中性化合物
      • 稳定性
        • 对酸稳定，碱性很快分解
    • 提取分离
• 鞣质
  • 定义：指由没食子酸(或其聚合物)的葡萄糖(及其他多元醇)酯、黄烷醇及其衍生物的聚合物以及两者混合共同组成的植物多元酚类化合物
  • 分类
    • 可水解鞣质
      • 具有酯键和苷键
        • 没食子鞣质
          • 水解后生成没食子酸和糖或多元醇
        • 逆没食子鞣质（鞣花鞣质）
          • 水解后产生逆没食子酸（鞣花酸）
          • 植物种分布最广、种类最多的可水解鞣质
          • 单聚体、二聚体、三聚体、四聚体统称为可水解鞣质低聚体
    • 缩合鞣质类
      • 定义：此类鞣质基本结构是(＋)儿茶素、(一)表儿茶素等黄烷-3-醇或黄烷-3,4-二醇类以C-C缩合而成的。又称为黄烷类鞣质
      • 该类鞣质用酸、碱、酶处理或久置均不能水解，可缩合为高分子不溶于水的产物“鞣红”（鞣酐）
      • 缩合鞣质与空气接触，特别是在酶的影响下，容易氧化、脱水缩合形成暗棕色或红棕色的鞣红沉淀
      • 主要有二聚体、三聚体、四聚体
    • 复合鞣质类
      • 定义：由可水解鞣质部分与黄烷醇缩合而成的鞣质
      • 分子结构由逆没食子鞣质部分与黄烷醇部分结合而成，具有可水解鞣质与缩合鞣质的特征
  • 理化性质
    • 物理性质
    • 化学性质
  • 提取与分离
    • 提取
    • 分离
  • 除去鞣质的方法
    • 冷热处理法
    • 石灰法
    • 铅盐法
    • 明胶法
    • 聚酰胺吸附法
    • 溶剂法
  • 检识
    • 色谱检识
      • 最基本：使明胶溶液变浑浊或生成沉淀
      • 显色剂：三氯化铁、茴香醛-硫酸、三氯化铁-铁氰化钾
      • 展开系统：苯-甲酸乙酯-甲酸（2：7：1）
      • 鞣质分子量大，酚羟基多，薄层鉴别加入微量的酸抑制酚羟基的解离
• 其他成分
  • 脂肪酸
    • 定义：含有烃链和羧基末端的化合物
    • 分类
      • 亚油酸、α-亚麻酸是人体必需氨基酸
    • 理化性质
  • 氨基酸
    • 定义：一类既含氨基又含羧基的化合物
    • 必需氨基酸：是组成蛋白质分子的基本单位,是人体必不可少而又不能自身合成的物质
    • L-型 α-氨基酸
    • 分类
    • 理化性质
    • 检识
      • 理化检识
      • 色谱检识
    • 提取分离
  • 蛋白质和酶
    • 理化性质
      • 分子量：具有亲水胶体特性，不能透过半透膜
    • 理化检识
    • 提取分离
• 中药化学成分制备方法与技术
  • 提取与分离方法
    • 提取
      • 溶剂法
      • 水蒸气蒸馏法
      • 超临界流体萃取法
      • 升华法、组织破碎提取法、压榨法,超声提取法和微波提取法
    • 分离
      • 溶剂法
      • 沉淀法
      • 分馏法、膜分离法、升华法、结晶法
      • 色谱分离法
        • • 吸附色谱法
            • 硅胶
              • 挥发油、甾体、萜类、生物碱、苷类、蒽醌、酚
            • 氧化铝
              • 生物碱、甾、萜、有机酸、氨基酸
            • 活性炭
              • 氨基酸、糖、苷
            • 聚酰胺
              • 黄酮、蒽醌、酚、有机酸、生物碱、鞣质
          • 离子交换色谱
            • 蛋白质、多糖、生物碱、有机酸、氨基酸
          • 凝胶色谱
            • 多糖、鞣质
          • 大孔树脂
            • 皂苷、黄酮、苷、生物碱
  • 中药有效成分修饰
    • 目的
      • 中药有效成分的结构修饰目的,是为了提高有效成分的活性、降低毒副作用,改善有效成分的吸收、分布、代谢和排泄,提高有效成分化学稳定性或溶解性,消除有效成分不良气味,消除对机体产生刺激性,简化有效成分结构便于合成等,以获得达到药学、药效学、毒理学、药代动力学、工业化生产等要求的候选药物,进而研究开发新药
    • 先导化合物的结构修饰方法
      • 有机化学合成法
        • 取代基的改变
        • 环结构改造
        • 立体因素影响
      • 生物转化法
        • 利用生物体系或其产生的酶对先导化合物进行结构修饰
      • 组合化学
        • 从共同的结构模块出发,选择具有相同功能的多种基团组建模块,通过同种键反应实现的分子多样性,进而通过高通量筛选的方法对其进行先导化合物优化
  • 中药化学成分生物转化
    • 目的
      • 提高中药药效,改变药性、降低毒副作用的目的
    • 方法
      • 为生物转化体系
        • 分批培养转化法
        • 静止细胞转化法
        • 孢子转化法
        • 渗透细胞转化法
        • 固定化细胞转化法
        • 燥细胞法
      • 植物细胞生物转化体系
        • 悬浮细胞培养
        • 毛状根培养
        • 固定化细胞培养
        • 基因工程方法
      • 酶生物转化体系
        • 子主题
• 中药药物成分的代谢
  • 理化鉴定方法
• 中药药物动力学
  • 中药血清药物化学
    • 定义：以中药口服给药后血清为样品,按传统药物化学相同的研究方法
    • 意义：明确药物是以何种形式进入体内,确定中药类药物质基础,为类药成分动态效应和协同作用的深入研究奠定基础
  • 中药药代动力学
    • 定义：指在中医药理论指导下,利用药代动力学的原理与数学处理方法,定量描述中药有效成分.有效部位以及单味中药和中药复方进入机体后的动态变化规律,并提出解释这些关系所需要的数学关系式的科学
    • 意义：探明中药类成分在体内的动态属性和协同作用特性,阐明中药药物属性与特性,从药物属性方面揭示中药复方配伍规律。并为药物疗效的评价.给药方案的优化、毒性试验设计和毒理效应分析提供依据,对阐明中药作用机制,促进中药新药开发及剂型改造有着重要的理论意义和应用意义。
  • 中药药代-药效动力学概念
    • 定义：指利用PK-PD模型,对按时间同步进行的两个密切相关的动力学过程药代动力学和药效动力学进行分析,以阐明药物动态效应属性及其协同作用特性,并确定中药复方的效应关联成分,最终应用于药物创新与临床指导用药
    • 意义：中药药代-药效动力学研究是中药及其复方药物动力学的关键问题,对促进中药新药开发,推动中药现代发展有着十分重要的意义