9.药理学 肾上腺素受体激动药

肾上腺素受体激动药（adrenoceptor agonists）是一类化学结构及药理作用和肾上腺素、去甲肾上腺素相似的药物，与肾上腺素受体结合并激动受体，产生肾上腺素样作用，又称拟肾上腺素药。它们都是胺类，作用亦与兴奋交感神经的效应相似，故又称拟交感胺类。

肾上腺素受体激动药

• 构效关系及分类
  • 分类
    • α受体激动药
      • α1、α2受体激动药
      • α1受体激动药
      • α2受体激动药
    • α、β受体激动药
    • β受体激动药
      • β1、β2受体激动药
      • β1受体激动药
      • β2受体激动药
  • 受体作用
    • α1受体
      • ¤血管平滑肌（皮肤、黏膜、内脏血管）（收） ¤瞳孔开大肌（收） ¤肝脏（糖原分解/糖异生） ¤胃肠括约肌、膀胱括约肌（收缩）
    • α2受体
      • ¤突触前膜（负反馈减少/NA释放） ¤血管平滑肌（收）
    • β1受体
      • ¤心脏：兴奋 ¤肾小球球旁细胞：肾素分泌
    • β2受体
      • ¤骨骼肌血管、冠脉、肝血管：扩张 ¤支气管平滑肌：松弛 ¤胃肠道平滑肌、膀胱逼尿肌：松弛 ¤肝脏：糖原分解、糖异生、脂肪分解 ¤突触前膜：正反馈促进NA释放
    • β3受体
      • ¤脂肪细胞：脂肪分解
• α肾上腺素激动药
  • 去甲肾上腺素（NE）
    • 体内过程
      • 给药方式：一般采用静脉滴注给药。
        • 局部血管强烈收缩，吸收很少，易发生局部组织坏死。
      • 分布：心脏、肾上腺髓质，不易通过血脑屏障。
      • 代谢：摄取1、摄取2，作用时间维持短。
      • 排泄：肾脏排泄。
    • 药理作用
      • 血管
        • 收缩血管
          • ¤激动血管平滑肌，α1受体，使小动脉、小静脉收缩，外周阻力增加。 ¤收缩皮肤、黏膜血管>肾血管>脑、肝、肠系膜血管>骨骼肌血管。
        • 扩张冠脉
          • ¤兴奋心脏，腺苷生成增多。 ¤激动突触前膜α2受体，减少NA释放。 ¤收缩血管，外周阻力增加，舒张压升高，冠脉灌注压升高。
      • 心脏
        • ¤较弱激动心脏的β1受体，使心肌收缩性加强，心率加快，传导加速，心排出量增加。 ¤在整体情况下，心率由于血压升高而反射性减慢，由于药物的强烈血管收缩作用，总外周阻力增高，增加了心脏的射血阻力，使心排出量不变或下降。 ¤剂量过大时，心脏自动节律性增加，可能引起心律失常，但较肾上腺素少见。
      • 血压
        • ¤小剂量：主要激动心脏β1受体，心输出量增加，收缩压升高>舒张压升高，脉压增大。 ¤大剂量：激动血管平滑肌，α1受体作用强，小动脉收缩，外周阻力增加，舒张压升高>收缩压升高，脉压降低。
      • 其他
        • ¤仅在大剂量时才出现血糖升高。 ¤对于孕妇，可增加子宫收缩的频率。
    • 临床应用
      • ¤仅限于早期神经源性休克以及嗜铬细胞瘤切除后或药物中毒时的低血压。 ¤稀释后口服，可使食管和胃黏膜血管收缩，产生局部止血作用。
    • 不良反应
      • 局部组织缺血坏死
        • 措施：应停止注射或更换注射部位，热敷，用α受体阻断药酚妥拉明作局部浸润注射，以扩张血管。
      • 急性肾衰竭
        • 滴注时间过长或剂量过大，可使肾脏血管剧烈收缩，产生少尿、无尿和肾实质损伤，故用药期间尿量应保持在每小时25ml以上。
    • 禁忌症
      • （1）高血压，动脉粥样硬化。 （2）器质性心脏病，肾功能衰竭。 （3）严重微循环障碍，孕妇。
  • 间羟胺（阿拉明）
    • ¤升高血压作用较去甲肾上腺素弱而持久，略增加心肌收缩性，使休克患者的心排出量增加。 ¤对心率的影响不明显，很少引起心律失常。 ¤对肾脏血管的收缩作用较去甲肾上腺素弱，但仍能显著减少肾脏血流量。 ¤用于各种休克早期及手术后或脊髓麻醉后的休克。 ¤用于阵发性房性心动过速，尤其伴有低血压的患者，反射性减慢心率，并对窦房结可能具有直接抑制作用，使心率恢复正常。
  • 去氧肾上腺素和甲氧明
    • ¤作用比去甲肾上腺素弱，一般剂量时对β受体的作用不明显，高浓度甲氧明阻断β受体。 ¤在升高血压的同时，肾血流的减少比去甲肾上腺素更为明显。 ¤用于抗休克及防治脊髓麻醉或全身麻醉的低血压。 ¤甲氧明与去氧肾上腺素均能通过收缩血管、升高血压，使迷走神经反射性兴奋而减慢心率，临床可用于阵发性室上性心动过速。 ¤去氧肾上腺素兴作用较阿托品弱，持续时间较短，一般不引起眼压升高和调节麻痹，在眼底检查时作为快速短效的扩瞳药。
  • α2受体激动药
    • 外周突触后膜α2受体激动药
      • ¤羟甲唑林：收缩血管，滴鼻剂。 ¤阿可乐定：收缩睫状肌血管，房水生成减少，降低眼内压，辅助治疗青光眼。
    • 中枢α2受体激动药
      • ¤可乐定：抗高血压。 ¤右美托咪定：抗交感、镇痛、镇静。
• α、β肾上腺素受体激动药
  • 肾上腺素
    • 理化性质
      • 于NA相似，在酸溶液中稳定
    • 体内过程
      • 吸收
        • ¤口服无效。 ¤皮下注射吸收缓慢，作用持久。 ¤肌内注射吸收较快，作用强，短暂。
      • 代谢
        • 摄取1、摄取2
      • 排泄
        • 大部分以代谢物形式经肾脏排泄
      • 给药方式
        • 肌内、皮下、静滴、心内注射
    • 药理作用
      • 兴奋心脏
        • ¤强心剂，激动心脏β1受体，心肌收缩力增加，传导加快，心率加快，心输出量增加，耗氧量增加。 ¤扩张冠脉，增加心肌血液供应。 ¤大剂量或静脉注射过快，易出现心律失常，甚至室颤®提高正位起搏点和异位起搏点的自律性
      • 收缩血管
        • 激动血管平滑肌α1受体，血管收缩
        • 激动骨骼肌血管和肝血管β2受体，血管扩张
        • 扩张冠脉
          • 改善心肌血液供应，但不能缓解心绞痛。 原因：显著增加心肌耗氧量，可诱发心绞痛。
          • ¤激动冠脉β2受体。 ¤兴奋心脏，腺苷生成增加。 ¤收缩期缩短，心舒期相对延长。
      • 血压
        • 如预先给予α受体阻断药，肾上腺素的升压作用可能被反转，呈现明显的降压反应，表现出肾上腺素对血管β2受体的激动作用。
        • 治疗量
          • 激动心脏β1受体，心输量增加，收缩力↑
          • ¤激动骨骼肌血管β2受体，扩张血管，外周阻力↓ ¤激动皮肤、黏膜、内脏血管α1受体，收缩血管，外周阻力↑
            • 激动β2受体>α1受体，外周阻力稍↓，舒张压下降或不变，脉压↑
        • 大剂量
          • 激动α1>β2，外周阻力↑，舒张压↑。
          • 激动心脏β1，收缩压↑，舒张压↑>收缩压↑，脉压↓
      • 松弛内脏平滑肌
        • 支气管
          • ¤激动支气管平滑肌β2受体，扩张支气管。 ¤抑制肥大细胞释放过敏介质。 ¤激动支气管黏膜血管α1受体，收缩黏膜血管，降低毛细血管通透性，减轻黏膜水肿。
        • ¤激动胃肠平滑肌β2受体，蠕动频率和幅度↓ ¤激动膀胱逼尿肌β2受体，松弛逼尿肌 ¤激动膀胱括约肌α1受体，收缩括约肌，排尿困难 ¤激动妊娠子宫平滑肌β2受体，松弛子宫，延长产程
      • 促进代谢
        • 耗氧量↑，血糖↑，促进脂肪分解
    • 临床应用
      • 心脏骤停
        • 三联针：AD+阿托品+利多卡因
        • AD兴奋心室肌；阿托品兴奋窦房结和心房；利多卡因治疗室颤
      • 过敏性疾病
        • 过敏性休克
          • 全身小血管扩张，毛细血管通透性增加，循环血量减少，血压降低。 支气管平滑肌痉挛，支气管粘膜水肿，出现呼吸困难。
          • ¤首选药 ¤激动支气管粘膜血管α1受体，收缩黏膜血管，消除黏膜水肿 ¤激动支气管β2受体→松弛支气管平滑肌→增加氧气供应 ¤抑制肥大细胞释放过敏介质
        • 支气管哮喘急性发作
        • 血管神经性水肿和血清病
          • 缓解水肿症状
      • 与局麻药配伍
        • 为了延长局麻药的作用时间和减少不良反应，可配伍应用的药物是： A.异丙肾上腺素 B.多巴胺 C.去甲肾上腺素 D.肾上腺素 E.麻黄碱
        • 延缓局麻药的肌收，延长其作用时间，禁用于肢体末端麻醉
        • 局部止血：鼻黏膜和牙龈出血
      • 青光眼
        • 滴眼，收缩睫状肌血管，减少房水生成，降低眼内压，适用于开角型青光眼
    • 不良反应
      • ¤主要不良反应为心悸、烦躁、头痛和血压升高等。 ¤剂量过大时，α受体过度兴奋使血压骤升，有发生脑出血的危险，老年人慎用。 ¤当β受体兴奋过强时，可使心肌耗氧量增加，引起心肌缺血和心律失常，甚至心室纤颤。 ¤禁用于高血压、脑动脉硬化、器质性心脏病、糖尿病和甲状腺功能亢进症等。
  • 多巴胺（DA）
    • 概述
      • 去甲肾上腺素生物合成的前体，人工合成品。
    • 药理作用
      • 心血管
        • ¤低浓度作用于肾脏、肠系膜和冠脉的多巴胺受体（D1）结合，通过激活腺苷酸环化酶，使细胞内 cAMP水平提高而导致血管舒张。 ¤高浓度激动心脏 β1受体，使心肌收缩力增强，心排出量增加。
      • 血压
        • ¤高剂量可增加收缩压，舒张压无明显影响或轻微增加，脉压增大。 ¤由于心排出量增加，而肾和肠系膜血管阻力下降，其他血管阻力基本不变，总外周阻力变化不大。 ¤继续增加给药浓度®激动血管的α受体®血管收缩®总外周阻力增加®血压升高（可被α受体阻断药所拮抗）。
      • 肾脏
        • ¤低浓度时作用于D1受体，舒张肾血管，使肾血流量增加，肾小球的滤过率也增加，同时具有排钠利尿作用。 ¤大剂量时兴奋肾血管的α受体，可使肾血管明显收缩。
    • 临床应用
      • ¤用于各种休克，如感染中毒性休克、心源性休克及出血性休克等。 ¤多巴胺与利尿药联合应用于急性肾衰竭。 ¤对急性心功能不全，具有改善血流动力学的作用。
        • 多巴胺作用时间短，需静脉滴注，可根据需要逐渐增加剂量。 滴注给药时必须适当补充血容量，纠正酸中毒。用药时应监测心功能改变。
    • 不良反应
      • ¤偶见恶心、呕吐。 ¤剂量过大或滴注太快可出现心动过速、心律失常和肾血管收缩导致肾功能下降等，可用酚妥拉明拮抗。 ¤与单胺氧化酶抑制药或三环类抗抑郁药合用时，多巴胺剂量应酌减。 ¤室性心律失常、闭塞性血管病、心肌梗死、动脉硬化和高血压患者慎用。 ¤嗜铬细胞瘤患者禁用。
  • 麻黄碱
    • 体内过程
      • 口服易吸收，可通过血脑屏障。
    • 药理作用
      • 心血管
        • 兴奋心脏，使心肌收缩力加强、心排出量增加。整体心率变化不大（血压升高，反射性减慢心率，抵消加快作用）
      • 支气管平滑肌
        • 松弛支气管平滑肌作用较肾上腺素弱，起效慢，作用持久。
      • 中枢神经系统
        • 较显著的中枢兴奋作用，较大剂，引起精神兴奋、不安和失眠等。
      • 快速耐受性
        • 麻黄碱短期内反复给药，作用逐渐减弱，称为快速耐受性。
    • 临床应用
      • 1.用于预防支气管哮喘发作和轻症的治疗。 2.消除鼻黏膜充血所引起的鼻塞，常用0.5%～1.0%溶液滴鼻。 3.防治某些低血压状态，如用于防治硬膜外和蛛网膜下腔麻醉所引起的低血压。 4.缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤黏膜症状。
    • 不良反应
      • ¤偶有中枢兴奋所致的不安、失眠等，宜加镇静催眠药防止失眠。 ¤连续滴鼻治疗过久，可产生反跳性鼻黏膜充血或萎缩。 ¤禁忌证同肾上腺素。
• β肾上腺素受体激动药
  • β1、β2受体激动药
    • 异丙肾上腺素
      • 体内过程
        • ¤口服无效，气雾吸入，舌下含服，注射给药。 ¤不能通过血脑屏障。 ¤不能被神经末梢摄取，较少被MAO代谢，被肝及其他组织的COMT代谢，维持时间较长。 ¤耐受性：代谢产物为3-甲氧异丙肾上腺素阻断β受体。
      • 药理作用
        • 兴奋心脏
          • 激动β1受体，心肌收缩力增加，传导加快，心率加快，引起心律失常，较少出现室颤。
        • 舒张血管和影响血压
          • 异丙肾上腺素的主要作用是:兴奋心脏，升高收缩压，降低舒张压，松弛支气管。
          • 激动β2受体，扩张骨骼肌血管和冠脉血管，外周阻力降低。
          • 小剂量：收缩压增大，舒张压降低，脉压增大
          • 大剂量：骨骼肌血管强烈扩张，外周阻力明显降低，舒张压大大降低；有效循环血量减少，回心血量减少，心输量减少，收缩压降低，舒张压降低>收缩压降低，脉压增大。
        • 舒张支气管
          • ¤激动支气管平滑肌β2受体，扩张支气管。 ¤抑制过敏介质。 ¤不能消除支气管粘膜水肿。
        • 代谢
          • 促进糖原代谢，略升高血糖，促进脂肪代谢，增加组织耗氧量和产热量
      • 临床应用
        • 心脏骤停
          • 心室内注射，适用于心室节律缓慢，高度房室传导阻滞或窦房结功能衰竭所并发心脏骤停，常与NA或间羟胺合用。
        • 房室传导阻滞
          • Ⅱ、Ⅲ度，舌下含服，静滴
        • 支气管哮喘急性发作
          • 舌下或气雾给药
        • 休克
          • 适用于血容量已补足而外周阻力高、心输量低的休克，现已少用。
      • 不良反应
        • ¤心悸、头晕。 ¤心律失常、室颤：大剂量，心肌耗氧量增加，支气管哮喘病人易发生。 ¤加重哮喘：超剂量反复吸入。（支气管哮喘病人对异丙肾上腺素的代谢产物3-甲氧异丙肾上腺素特别敏感，阻断β受体，收缩支气管）
      • 禁忌症
        • 冠心病、心肌炎和甲亢
  • β1受体激动药
    • 多巴酚丁胺
      • 作用机制
        • 选择性作用于β1受体兴奋心脏，增强心肌收缩力，增加心排血量，加快心率。
      • 给药方式
        • 静脉滴注。
      • 适应证
        • （1）治疗休克（尤其是心源性休克）。 （2）治疗心力衰竭。
      • 禁忌证
        • （1）严重心动过速，房颤。 （2）梗阻性肥厚型心肌病。
      • 不良反应
        • 心悸、心律失常
  • β2受体激动药
    • Ⅰ受体激动药还包括选择性激动β2受体，常用的药物有：沙丁胺醇、特布他林、克伦特罗、奥西那林、沙美特罗等，临床主要用于支气管哮喘的治疗。
    • 沙丁胺醇（羟甲叔丁肾上腺素）
      • （与异丙肾上腺素相比）
        • 扩张支气管作用强大（10倍）而持久（3倍）
        • 兴奋心脏作用弱：1/7~1/10，不引起心悸
        • 用于治疗支气管哮喘，较安全的平喘药。
    • 瘦肉精（盐酸克伦特罗）
      • β2受体激动药
      • 松弛支气管平滑肌，治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病。
      • 大剂量激动β3受体，促进脂肪分解，提高瘦肉率
      • 不良反应
        • 面色潮红、头痛、头晕、胸闷、心悸、骨骼肌震颤、四肢麻木，致癌和致畸
• 肾上腺素受体激动药 1.去甲肾上腺素 （1）药理作用 （2）临床应用 （3）不良反应及禁忌证 2.肾上腺素 （1）药理作用 （2）临床应用 （3）不良反应及禁忌证 3.多巴胺 （1）药理作用 （2）临床应用 4.异丙肾上腺素 （1）药理作用 （2）临床应用