腹泻及化疗相关性腹泻（CTID）的诊疗过程

腹泻（diarrhea）指消化功能紊乱，其主要表现为排便量的增加。腹泻原因多样，化疗相关性腹泻（CTID）指化疗药物引起的腹泻，其典型的临床表现主要为：无痛性腹泻或伴轻度腹痛；喷射性水样便；1天数次或数十次，持续5～7天，严重者长达2～3个月；可出现在化疗当天或化疗后；庆大霉素、小檗碱（黄连素）、呋喃唑酮（痢特灵）等治疗无效。该导图总结了腹泻常见原因及治疗，相关药物等。重点介绍化疗相关性腹泻的诊疗过程，笔记根据《肿瘤内科医嘱速查手册》、《协和内科住院医师手册》等资料总结。

化疗相关性腹泻（CTID）

• 常识
  • 正常排便
    • 正常人每日排便一次
      • 重量为 150～200 g，含水分 60% ～85%
    • 少数人每 2～3 日排便一次
      • 或每日排便 2～3 次，但粪便成形
        • 也属于正常情况。
  • 腹泻
    • 指排便次数明显超过平日习惯的频率，粪质稀薄，水分增加
    • 患者一般描述为排便次数增加或大便呈稀水状，常伴有排便急迫感及腹部不适或失禁等症状。
      • 临床上常以每日大便重量超过 200 g 作为腹泻的客观指标。
  • 原因
    • （图片来源于《奈特消化系统疾病彩色图谱》）
    • 病因
      • 外科性
        • 迷走神经切断术，胃切除术
      • 内分泌
        • 甲亢、肾上腺皮质功能不全、分泌型类癌
      • 刺激性
        • 机械性
          • 粪便嵌塞、异物、新生物、肠套叠
        • 化学性
          • 毒物、泻药
        • 细菌性
        • 寄生虫
      • 渗透性
        • 盐类泻药
      • 食物性
        • 食物不耐受、粗糙食物、维生素缺乏
      • 过敏性
        • 药物、食物
      • 吸收不良性
      • 炎症性
        • 区域性肠炎、溃疡性结肠炎
    • 时间
      • 急性腹泻（病程<2周）
      • 慢性腹泻（病程>2周）
        • 有7种病因∶
          • 感染
            • 阿米巴病、贾第鞭毛虫病、难治性梭状芽胞杆菌
          • 炎症性肠病
            • 溃疡性结肠炎、克罗恩病、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、放射性肠炎或结肠炎
          • 浸润性疾病
            • 淀粉样病变、淋巴瘤
          • 肠易激惹综合征
          • 摄入性
            • 缓泻药滥用、咖啡因、甜剂（山梨醇、果糖、木糖醇）
          • 吸收障碍
            • 腹腔疾病、短肠综合征、菌群失调
          • 代谢/激素原因
            • 酶缺乏（乳糖酶缺乏、胰酶缺乏）激素生成（胃泌素瘤、类癌、血管活性肠肽分泌瘤、绒毛膜腺瘤、甲状腺髓样癌）
            • 内分泌病
              • （糖尿病性腹泻、甲状腺功能亢进、阿迪森氏病）
      • 急性腹泻如果没有予以治疗，可能引起慢性腹泻。
  • 治疗
    • 原则
      • 腹泻是一种症状
        • 应针对病因进行治疗。
      • 但相当部分的腹泻要根据其病理生理特点给予
        • 对症和支持治疗
        • 即纠正腹泻引起的水电解质紊乱和酸碱平衡失调。
    • 病因治疗
      • （1）大部分病毒、细菌、寄生虫感染引起的腹泻
        • 是急性腹泻（腹泻持续时间一般不超过 14 日）发生的最主要原因之一
          • 需根据病原体进行治疗
        • 因大部分急性感染性腹泻具有自限性，故对于病程较短且感染因素没有明确的腹泻
          • 不建议使用抗菌药物。
        • 如腹泻持续数天至一周
          • 可应用喹诺酮类
        • 2016 年美国胃肠病学会（ACG）发布的成人急性感染性腹泻的诊断、治疗和预防临床指南（以下简称指南）中推荐的旅行者腹泻抗菌药物使用方案如下：
          • a．抗菌方案可联合洛哌丁胺
            • 起始剂量 4 mg，以后每次不成形便后 2 mg
            • 每日最大剂量不能超过 16 mg。
          • b．如 24 小时后症状不能缓解
            • 完成 3 天的抗菌治疗疗程。
          • c．作为东南亚和印度治疗耐氟诺喹酮弯曲杆菌或其他地区治疗疑似弯曲菌或肠毒性大肠杆菌的经验性一线治疗方案。
          • d．痢疾或发热性腹泻的首选方案。
          • e．如临床考虑为弯曲杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌或其他原因引起的侵袭性腹泻
            • 不要应用该药。
      • （2）其他病因引起的腹泻：
        • 对于乳糖不耐症和麦胶性乳糜泻
          • 分别剔除食物中的乳糖或麦胶成分；
        • 高渗性腹泻
          • 需停食高渗的食物或药物；
        • 胆盐重吸收障碍引起的腹泻
          • 可用考来烯胺吸附胆汁酸以止泻；
        • 胆汁酸缺乏所致的脂肪泻
          • 可用中链脂肪代替日常食用的长链脂肪等。
    • 对症治疗
      • （1）严重的非感染性腹泻需用止泻药进行止泻。
        • 常用止泻药
      • （2）脱水
        • 仅通过简单的口服补液的方法就能够安全和有效地治疗 90% 以上各种病因和各年龄患者的急性腹泻。
        • 口服补液盐（ORS）
          • 是葡萄糖和多种无机盐的混合物，甚至在排便量很大的时期，也可以在小肠被吸收，补充经粪便丢失的水分和电解质。
        • 可以建议患者在家庭中使用 ORS 液或其它液体来预防脱水。
        • 其给液量的一般原则是：
          • 患儿或成年患者愿意喝多少就给多少，直到腹泻停止。
        • 作为参考
          • 每次稀便后，应给与：
            • 2 岁以下儿童：
              • 50～100 mL（1/4-1/2 大杯）液体；
            • 2～10 岁儿童
              • 100～200 mL（一半到一大杯）液体；
            • 更大年龄的儿童和成人：
              • 满足他们想得到的量。
      • （3）对于严重营养不良的患者，需给予营养支持。
        • 谷氨酰胺与肠粘膜的免疫功能、蛋白质合成有关，是肠粘膜细胞所特需的氨基酸。
        • 故对于弥漫性肠黏膜受损的患者，在补充氨基酸时应注意补充谷氨酰胺。
      • （4）此外，ACG 指南中指出：
        • 除抗菌药物相关疾病外
          • 不推荐成人急性腹泻患者使用益生菌或益生元（强烈推荐，证据级别中等）
        • 次水杨酸铋剂（BSSs）可控制管理排便的急迫感，
          • 有助于缓解轻中度旅行者腹泻患者的发作（强烈推荐，证据级别高等）
        • 对接受抗菌药物治疗的旅行者腹泻患者
          • 辅助给予洛哌丁胺可有助于减少腹泻持续时间病增加治愈机会（强烈推荐，证据级别中等）
• 化疗相关性腹泻（CTID）
  • 医嘱
    • 长期
      • 肿瘤内科护理常规
      • 二级护理
      • 软质饮食或少渣半流食
        • 停止所有含乳糖、乙醇的食物及高渗性食物
          • 少食多餐易消化吸收食物，调整饮食结构，必要时禁食。
      • 营养支持
        • 腹泻严重者需注意补充水分、电解质，避免发生紊乱。
      • 蒙脱石散
        • 3g po tid
      • 双歧杆菌三联活菌（培菲康）
        • 0.42g po tid
      • 止泻、保护肠道黏膜、调节肠道菌群等对症处理。
      • 酌情应用抗生素
    • 临时
      • 血常规
      • 粪常规+OB实验
      • 生化八项
      • 粪培养（致病菌+药敏+真菌分型）
      • 必要时停用化疗药物
        • 腹泻严重者可能合并感染，需做粪培养。
          • 2级以上腹泻应立即停止化疗，如口服卡培他滨（希罗达）、替吉奥等。
      • 阿托品
        • 抗胆碱能药物
          • 应用于伊立替康导致的早发性腹泻；
          • 有急性严重乙酰胆碱综合征既往史的患者
            • 下次给予伊立替康时，应预防性使用阿托品。
      • 洛哌丁胺（易蒙停）
        • 用于伊立替康导致的迟发性腹泻。
        • 使用注意事项：
          • 第一次稀便
            • 患者可开始饮用大量含电解质的饮料
            • 并马上开始适当的抗腹泻治疗
            • 起始应给予高剂量的易蒙停
              • （首次服药4mg，然后每2h服药2mg）治疗
            • 需持续到最后一次稀便结束后12h，中途不得更改剂量
          • 但本药有导致麻痹性肠梗阻的危险
            • 故所有患者
              • 以此剂量用药一方面不得少于12h
              • 但也不得连续用药超过48h
          • 对于24h未停止腹泻者
            • 给予广谱抗生素治疗
            • 如果仍未控制者
              • 可给予生长抑素等治疗
          • 注意监测水、电解质的平衡。
          • 易蒙停不应用于预防性给药
            • 即使是前一治疗周期出现过迟发性腹泻者也不应如此
            • 但患者出现严重腹泻即达3级以上
              • 在下个治疗周期用药应适当减量
              • 若患者难以承受化疗药物毒性则停药。
      • 奥曲肽
        • 生长激素抑制激素类似物，可酌情于腹泻加重时应用。
          • 奥曲肽100～150μgscq8h或25～50μg/hciv
          • 若症状明显可加量至500μgq8h。
  • 注：
    • 1.腹泻的临床定义
      • 粪便量明显增加，其含水量超过200ml；
      • 粪质稀糊或水样，含有黏液、脓血或大量脂肪颗粒和未消化食物。
      • 癌症患者的腹泻可由多种原因引起
        • 包括化疗、放疗、癌症本身、药物、补充进食和焦虑。
      • 排便次数增多，每日超过3次；
    • 2.化疗相关性腹泻（CTID）
      • 指化疗药物引起的腹泻，其典型的临床表现主要为：
      • 无痛性腹泻或伴轻度腹痛；
      • 喷射性水样便；
      • 1天数次或数十次，持续5～7天
        • 严重者长达2～3个月；
      • 可出现在化疗当天或化疗后；
      • 庆大霉素、小檗碱（黄连素）、呋喃唑酮（痢特灵）等治疗无效。
    • 3.化疗导致腹泻的机制
      • （1）分泌型腹泻
        • 使隐窝细胞（分泌功能）不成比例地增加
        • 同时毒害微绒毛细胞（重吸收功能）
          • 导致肠腔液体增加。
      • （2）分泌型或渗出型腹泻
        • 导致杯状细胞增加及上皮非典型增生和肠上皮脱落发生。
    • 4.CTID分级
      • （1）WHO关于CTID的分级
        • ●Ⅰ度：暂时性（小于2天）。
        • ●Ⅱ度：能耐受（大于2天）。
        • ●Ⅲ度：不能耐受，需治疗。
        • ●Ⅳ度：血性腹泻。
      • （2）NCI（美国国家癌症研究所）关于CTID分级
        • ●1级：排便次数增加，<4次/日
          • 排出物量轻度增加。
        • ●2级：排便次数增加，4～6次/日
          • 排出物量中度增加，不影响日常生活。
        • ●3级：排便次数增加，≥7次/日，失禁
          • 需24h静脉补液，需住院治疗
            • 排出物量重度增加，影响日常生活。
        • ●4级：危及生命（如血流动力学衰竭）。
        • ●5级：死亡。
    • 5.易导致腹泻的化疗药物
      • 如氟尿嘧啶、伊立替康（CPT-11）、羟喜树碱（HCPT）、卡培他滨（希罗达，Xeloda）、多西他赛（泰索帝，Taotere）
      • 针对表皮生长因子受体的分子靶向药物[吉非替尼（易瑞沙，Iressa）、西妥西单抗（必得舒，Erbitux）]。
    • 6.CTID的预防
      • （1）化疗前
        • 停用所有抗便秘制剂（缓泻药）。
      • （2）化疗后
        • 避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料
          • 如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；
      • 不推荐预防性应用抑制肠蠕动类止泻药物（如易蒙停）来预防腹泻。
    • 7.可采取的处理措施
      • （1）有腹泻的患者应
        • 了解腹泻开始的时间及腹泻间歇
        • 精确记录腹泻次数，粪便的性状、稠度及体积
        • 有无伴随症状（排除感染、肠梗阻、脱水）
        • 了解用药情况和饮食情况明确腹泻的原因
        • 每次粪常规查粪隐血试验和粪培养查菌群情况
          • 预防出血、排除感染；
        • 其中2级以上腹泻应立即停止化疗。
      • （2）停止所有含乳糖、乙醇的食物及高渗性食物，少食多餐易消化吸收的食物，调整饮食结构，适当改变食物，严重者需注意补充水分、电解质，避免发生紊乱。
      • （3）酌情选用治疗药物，无明显炎症和感染的情况下
        • 大多数患者仅适于进行非特异性治疗
          • 如使用阿片类药物、抗胆碱能药物或两者兼之
          • 或可在饭前30min服用易蒙停以控制非感染性腹泻
          • 但须严密观察，也可使用生长抑素来控制化疗相关的以及类癌综合征相关的腹泻
        • 而对腹泻患者，注意外周血白细胞变化
          • 对于白细胞严重低下者
          • 或伴发感染性腹泻者
          • 及时给予抗生素防治，预防导致严重后果。
    • 8.伊立替康导致的CTID可分为
      • 早发性腹泻（24h内）
        • 治疗后就发生
          • 胆碱酯酶抑制有关。
        • 处理措施
          • （等同于急性胆碱能综合征）：
          • 阿托品治疗（0.25mg皮下注射）
            • 有禁忌证者除外；
              • 阿托品
                • 【不良反应】
                  • 1.治疗量副作用：口干、便秘、尿潴留、视力模糊、心悸、皮肤潮红、体温升高（减少腺体分泌，汗液不出。夏季尽量避免使用）等。
                  • 2.大剂量兴奋中枢：出现烦躁不安、多言、谵妄、惊厥等反应。
                  • 3.严重中毒可由兴奋转入抑制。
                • 【禁忌症】
                  • 前列腺肥大、青光眼患者禁用。（平滑肌松弛，加重尿潴留；扩瞳，前房角更小，升高眼压，加重青光眼）
          • 对哮喘的患者应小心谨慎；
        • 有急性严重乙酰胆碱综合征既往史的患者，下次给予伊立替康时
          • 应预防性使用阿托品
      • 迟发性腹泻（24h外）。
        • 应减少肠蠕动，增加水、电解质吸收。
        • 可用洛哌丁胺（参见前文）。
        • 减少肠上皮细胞分泌水分及电解质，如奥曲肽。
        • 使用COX-2抑制剂
          • （抑制血栓烷A2，使其刺激肠上皮细胞分泌氯原子及水分的作用下降）：
        • 脑啡肽抑制药
          • [醋托啡烷（Acetorphan）、消旋卡多曲（Racecadotril）]。
• 化疗骨髓抑制所致的感染性腹泻
  • 先给予经验性抗感染
    • 待致病菌培养结果出来再根据药物敏感试验调整抗生素。
  • 应同时给予升白细胞治疗。
  • 一般隔日查血常规和血电解质
    • 必要时可每日复查。
  • 应立即停止化疗
    • 如口服卡培他滨、替吉奥等。