17.药理学 中枢神经系统退行性疾病药

抗帕金森病药 1.左旋多巴 （1）药理作用及临床应用 （2）不良反应 2.卡比多巴：药理作用及临床应用 3.苯海索：药理作用及临床应用

CNS退行性疾病药

• 执业大纲
  • 抗帕金森病药 1.左旋多巴 （1）药理作用及临床应用 （2）不良反应 2.卡比多巴：药理作用及临床应用 3.苯海索：药理作用及临床应用
• 抗帕金森病药
  • 帕金森病-PD
    • 定义
      • “震颤麻痹”，是一种主要表现为进行性 锥体外系功能障碍的CNS退行性疾病。
    • 典型症状
      • 静止震颤、肌肉强直、运动迟缓、共济失调。
    • 病因机制
      • 多巴胺学说：黒质、纹状体多巴胺（减少）抑制作用与胆碱能神经元兴奋作用失衡→抗PD药主要包括拟多巴胺类药、抗胆碱药。
    • 帕金森综合征
      • 有明确病因（脑A硬化、脑炎后遗症、化学药物-抗精神失常药中毒）+PD典型症状。
  • 拟多巴胺类药
    • 多巴胺前体药
      • 左旋多巴 （L-DOPA）
        • 体内过程
          • p.o.吸收迅速，t1/2短
          • 吸收程度受多种因素的影响。eg胃排空延缓，胃酸ph偏低或高蛋白饮食（医嘱饮食)等均可降低其F。
          • 仅约1%的左旋多巴透过血脑屏障进入中枢，转化成多巴胺(DA)。外周转化的DA可引起恶心、呕吐。
        • 作用机制
          • ¤PD 患者的黑质多巴胺能神经元退行性变，酪氨酸羟化酶同步减少，使脑内酪氨酸转化为L-DOPA极度减少，但将能力存在。 ¤L-DOPA是多巴胺的前体，通过血脑屏障后，补充纹状体中多巴胺的不足而发挥治疗作用。 ¤多巴胺因不易通过血脑屏障，不能用于治疗PD。
        • 临床应用
          • ¤治疗各种类型的PD患者，对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的帕金森综合征无效。 ¤作用特点： ①疗效与黑质-纹状体病损程度相关，轻症或较年轻患者疗效好，重症或年老体弱者疗效较差。 ②对肌肉僵直和运动困难的疗效好，对肌肉震颤的疗效差。 ③起效慢，用药2~3周出现体征改善，用药1～6个月后疗效最强。
            • 先改善肌肉强直和运动迟缓，后改善肌肉震颤。
        • 不良反应
          • 早期反应
            • ①胃肠道反应：恶心、呕吐-多潘立酮治疗 ②心血管反应：直立性低BP、心律不齐
          • 长期反应
            • 运动过多症
              • ¤异常动作舞蹈症的总称，也称为运动障碍。 ¤由于服用大量L-DOPA后，多巴胺受体过度兴奋，出现手足、躯体和舌的不自主运动，发生率达90%。 ¤多巴胺受体拮抗药左旋千金藤啶碱可减轻不自主运动。
            • 症状波动
              • ¤服药3～5年后，有40%～80% 患者出现症状快速波动，重则出现"开-关反应"。“开”几近正常，"关"时有PD症状。 ¤与 PD 的发展导致多巴胺的储存能力下降有关，此时患者更依赖于L-DOPA转运入脑的速率以满足多巴胺的生成。 ¤可使用L-DOPA/AADC 抑制药缓释剂或用多巴胺受体激动药，或加用 MA0抑制药如同来吉兰等，也可调整用药方法，即改用静脉滴注、增加服药次数而不增加或减药物剂量等。
            • 精神症状
              • ¤出现精神错乱的病例占10%～15%，有逼真的梦幻、幻想、幻视等，也有抑郁症等精神病症状。 ¤可能与 DA作用于皮质下边缘系统有关，只能用非经典安定药如氯氮平治疗，不引起或加重 PD患者锥体外系运动功能失调，或迟发性运动失调。
        • 药物相互作用
          • ¤维生素B6能加速L-DOPA在外周组织转化成DA，可增强外周副作用，降低疗效。 ¤抗精神病药物，如吩噻嗪类和丁酰苯类均能阻滞黑质-纹状体多巴胺通路功能，利血平耗竭黑质-纹状体中的多巴胺，引起锥体外系运动失调，出现药源性 PD，对抗L-DOPA的疗效。 ¤抗抑郁药能引起直立性低血压，加强 L-DOPA 的副作用。
    • 左旋多巴增效药
      • 氨基酸脱羧酶(AADC)抑制药
        • 卡比多巴
          • 作用机制
            • 不能通过血脑屏障，与L-DOPA合用时，抑制外周AADC，进入中枢神经系统的L-DOPA增加，使用量减少75%，不良反应减少，作用不受维生素 B6干扰。
          • 临床应用
            • 本品与L-DOPA 组成的复方制剂称为心宁美。
        • 苄丝肼
          • 复方剂：美多巴
      • MAO-B抑制药
        • ¤单胺氧化酶（MAO）分为A、B两型。 ¤MAO-A 主要分布于肠道，其功能是对食物、肠道内和血液循环中的单胺进行氧化脱氨代谢。 ¤MAO-B 主要分布于黑质-纹状体，其功能是降解 DA。
        • 司来吉兰：与左旋多巴合用，可减少后者的剂量、副作用，使L-dopa的“开-关”现象消失。
      • COMT抑制药
        • 托卡朋、他卡朋、硝替卡朋
    • 促多巴胺释放药
      • 金刚烷胺
        • 特点
          • 起效快，用药数天达最大疗效，持续短,连用6-8周后疗效↓。
        • 机制
          • ①促进纹状体残存的完整DA能神经元释放DA。 ②抑制N末梢对DA的再摄取; ③直接激动DA-R。 ④阻断胆碱受体（较弱) ⑤与抑制NMDAR有关。
        • 药理作用与应用
          • ①抗病毒作用:甲型流感 ②抗震颤麻痹作用:与L-dopa合用有协同作用，疗效优于抗胆碱药而不及L-dopa。
    • 多巴胺受体激动药
      • 溴隐亭
        • 大剂量对黑质-纹状体多巴胺受体有较强激动作用——帕金森氏病;
        • 小剂量兴奋结节-漏斗部的多巴胺受体——抑制催乳素和生长激素的释放——产后停乳、催乳素分泌过多症;哺乳期妇女慎用——回乳或肢端肥大症。
      • 选择性D2,D3-R激动药
        • 培高利特
        • 利修来得
          • 作用比溴隐亭强100倍，对“开·关”现象、运动·障碍等有改善作用。
        • 罗匹尼罗
        • 普拉克索
        • 耐受性好；PD早期治疗药突发性睡眠
  • 抗胆碱药
    • 苯海索
      • 对 PD疗效有限，副作用较多，现已少用。
      • ¤口服易吸收。 ¤通过拮抗胆碱受体而减弱黑质-纹状体通路中ACh的作用，抗震颤效果好，也能改善运动障碍和肌肉强直，对动作迟缓无效。 ¤临床上主要用于早期轻症患者、不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者、抗精神病药所致的帕余森综合征。 ¤副作用与阿托品相同，但症状较轻。 ¤禁用于青光眼和前列腺肥大患者，伴有明显痴呆症状的帕金森病患者应慎用本类药物。
    • 苯扎托品
      • 临床应用及不良反应同苯海索。
• 治疗阿尔茨海默病药
  • 发病机制
  • 胆碱酯酶抑制药
    • 多奈哌齐
      • 用于改善患者的认知功能，延缓病情发展。用于轻至中度 AD患者。具有剂量小、毒性低和价格相对较低等优点。
    • 利斯的明
      • 具有安全、耐受性好、不良反应轻等优点且无外周活性，尤其适用于伴有心脏、肝脏以及肾脏等疾病的AD患者。
    • 加兰他敏
      • 用于治疗轻、中度 AD，有效率为50%~60%，疗效与他克林相当，但无肝毒性。
    • 石杉碱甲
      • 用于老年性记忆功能减退及 AD患者，改善其记忆和认知能力。
  • NMDA受体非竞争性拮抗药
    • 美金刚
      • 机制：非竞争性NMDA(N-甲基-D-天门冬氨酸)受体拮抗剂;
      • 应用：中重度~重度AD(首选)，轻、中度VD;与AChE抑制剂合用，疗效更好;
      • 禁用：癫痫、惊厥病史患者慎用。