29.药理学 作用于血液及造血系统的药物

作用于血液及造血器官的药物 1.肝素 （1）药理作用 （2）临床应用 2.香豆素类抗凝血药 （1）药理作用 （2）药物相互作用 3.抗血小板药 （1）阿司匹林的作用机制及临床应用（2）双嘧达莫的作用机制及临床应用 4.纤维蛋白溶解药：链激酶的作用及临床应用 5.促凝血药：维生素 K的临床应用及不良反应 6.抗贫血药 （1）铁剂的临床应用 （2）叶酸的药理作用和临床应用 （3）维生素B12的药理作用和临床应用 7.血容量扩充剂：右旋糖酐的药理作用及临床应用

作用于血液及造血系统的药物

• 执业大纲
  • 作用于血液及造血器官的药物 1.肝素 （1）药理作用 （2）临床应用 2.香豆素类抗凝血药 （1）药理作用 （2）药物相互作用 3.抗血小板药 （1）阿司匹林的作用机制及临床应用（2）双嘧达莫的作用机制及临床应用 4.纤维蛋白溶解药：链激酶的作用及临床应用 5.促凝血药：维生素 K的临床应用及不良反应 6.抗贫血药 （1）铁剂的临床应用 （2）叶酸的药理作用和临床应用 （3）维生素B12的药理作用和临床应用 7.血容量扩充剂：右旋糖酐的药理作用及临床应用
• 抗凝血药
  • 凝血酶间接抑制药
    • 肝素
      • 体内过程
        • 静脉注射给药，体内外强大抗凝作用。
      • 药理作用及机制
        • 增强抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）的作用，抑制凝血因子2a、9a、10a、11a、12a。
      • 临床应用
        • 1.血栓栓塞性疾病
          • 主要用于防治血栓的形成和扩大，也可用于防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓形成。
        • 2.弥散性血管内凝血（DIC）
          • 注意应早期应用，可防止因纤维蛋白和凝血因子的消耗而引起的继发性出血。
        • 3.体外抗凝
          • 如心导管检查、体外循环及血液透析等。
      • 不良反应
        • 1.出血
          • ¤控制剂量及监测凝血时间或部分凝血活酶时间（PTT），使 PTT 维持在正常值（50~80秒）的1.5~2.5倍。 ¤肝素轻度过量，停药即可，如严重出血，可缓慢静脉注射鱼精蛋白解救。
        • 2.血小板减少
          • 一般是肝素引起的一过性血小板聚集作用所致，多数发生在给药后7~10天，与免疫反应有关，停药后约4天可恢复。
        • 3.其他
          • ¤偶有过敏反应，如哮喘、荨麻疹、结膜炎和发热等。 ¤长期应用可致骨质疏松和骨折。 ¤孕妇应用可致早产及死胎。
      • 禁忌证
        • 对肝素过敏、有出血倾向、血友病、血小板功能不全和血小板减少症、紫瘤、严重高血压、细菌性心内膜炎、肝肾功能不全、溃疡病、颅内出血、活动性肺结核、孕妇、先兆流产、产后、内脏肿瘤、外伤及术后等禁用。
      • 药物相互作用
        • ¤肝素为酸性药物，不能与碱性药物合用。 ¤与阿司匹林等非甾体类抗炎药、右旋糖酐、双嘧达莫等合用，可增加出血危险。 ¤与糖皮质激素类、依他尼酸合用，可致胃肠道出血。 ¤与胰岛素或磺酰脲类药物合用能导致低血糖。 ¤静脉同时给予肝素和硝酸甘油，可降低肝素活性。 ¤与血管紧张素转化酶抑制剂合用可引起高血钾。
    • 低分子量肝素(LMWH)
      • 常用制剂
        • ¤依诺肝素、替地肝素、弗希肝素、洛吉肝素及洛莫肝素等。 ¤主要用于深静脉血栓和肺栓塞的预防与治疗、外科手术后预防血栓形成、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛和血液透析、体外循环等。
      • 特点
        • ①抗凝剂量易掌握，个体差异小。 ②一般不需要实验室监测抗凝活性。 ③毒性小，安全。 ④作用时间长，皮下注射每日只需1~2次。 ⑤可用于门诊患者。
      • 不良反应
        • 可引起出血、血小板减少症、低醛固酮血症伴高钾血症、皮肤坏死、过敏反应和暂时性ALT、AST升高等。
      • 注意事项
        • ¤治疗时需通过测定血浆凝血因子Xa活性进行监护。 ¤LMWH引起的出血，也可用硫酸鱼精蛋白来解救。
    • 依诺肝素
    • 合成肝素衍生物
      • 磺达肝癸钠
  • 凝血酶抑制药
    • 凝血酶直接抑制药
      • 水蛭素
      • 阿加曲班
    • 维生素K拮抗药
      • 维生素K是凝血因子Ⅱ、Ⅶ、IX、X活化必需的辅助因子。
      • 常用药物
        • 双香豆素、华法林（苄丙酮香豆素）和醋硝香豆素（新抗凝）等，其中以华法林最为常用。
      • 体内过程
        • 华法林口服后吸收快而完全，双香豆素口服吸收慢且不规则。
      • 药理作用及机制
        • ¤抑制维生素K在肝由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止维生素K的反复利用。 ¤香豆素类体外无效，在体内也须在原有的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X、抗凝血蛋白C和S耗竭后才发挥抗凝作用。 ¤香豆素类口服后至少需要12~24小时才出现作用，1～3天达高峰，维持3~4天。
      • 临床应用
        • ¤口服用于防治血栓栓塞性疾病（如心房纤颤和心脏瓣膜病所致血栓栓塞），华法林的常规应用。 ¤心脏瓣膜修复手术长期服用华法林。 ¤髋关节手术患者应用可降低静脉血栓形成的发病率。 ¤防治静脉血栓和肺栓塞一般采用先用肝素或者先与肝素合用，后用香豆素类维持治疗的序贯疗法。 ¤与抗血小板药合用，可减少外科大手术、风湿性心脏病、人工瓣膜置换术后的静脉血栓发生率。
      • 不良反应
        • ¤应用过量易致自发性出血，最严重者为颅内出血，应密切观察，使用药物期间必须测定凝血酶原（PT）时间，一般控制在18~24秒（正常为12秒）。 ¤如用量过大引起出血时，应立即停药并缓慢静脉注射大量维生素 K或输新鲜血液。 ¤华法林能通过胎盘屏障，引起胎儿出血性疾病，还可影响胎儿骨骼和血液蛋白质的γ-羧化作用，影响胎儿骨骼正常发育，孕妇禁用。 ¤华法林诱导的皮肤坏死"为罕见不良反应，通常发生在用药后3~7天内，为避免，起始剂量不宜过大。
      • 药物相互作用
        • ¤阿司匹林、保泰松等使血浆中游离香豆素类浓度升高，抗凝作用增强。 ¤降低维生素K生物利用度的药物或各种病理状态导致胆汁减少均可增强香豆素类的作用。 ¤广谱抗生素抑制肠道产生维生素 K的菌群，减少维生素K的生成，增强香豆素类的作用。 ¤肝病时凝血因子合成减少也可增强其作用。 ¤肝药酶诱导药苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等能加速香豆素类的代谢，降低其抗凝作用，胺碘酮等肝药酶抑制药可增强其凝血作用。
    • 新型口服抗凝药
      • 新型口服抗凝药（NOACs）
        • 主要临床应用为替代华法林，用于非瓣膜病性房颤患者。
      • 达比加群酯：Ⅱa因子抑制药
      • 利伐沙班：Ⅹa因子抑制药
• 抗血小板药
  • 抑制血小板花生四烯酸代谢的药物
    • 环氧化酶抑制药
      • 概述
        • ¤环氧化酶抑制药阻断花生四烯酸转化为 PGG2和 PGH2®使血小板 TXA2合成减少。 ¤以非甾体类抗炎药阿司匹林为代表，磺吡酮、吲哚美辛、布洛芬等。
      • 阿司匹林
        • 药理作用及机制
          • ¤低剂量阿司匹林（75～150mg/d）即可抑制血小板聚集，作用持续5~7天。 ¤能部分拮抗纤维蛋白原溶解导致的血小板激活，还可抑制 t-PA 的释放。
        • 临床应用
          • ¤临床应用最广泛的抗血小板药。 ¤小剂量用于冠状动脉硬化性疾病、心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓形成和肺梗死等。
    • TXA2合酶抑制药和TXA2受体阻断药
      • 利多格雷
        • 本药经临床试用疗效不稳定。
      • 奥扎格雷、匹可托安
  • 增加血小板内cAMP的药物
    • 依前列醇（人工合成的PGI2）、伊洛前列素、前列腺素E2
    • 双嘧达莫（潘生丁）
      • 体内过程
        • 口服吸收缓慢，个体差异大。
      • 药理作用与机制
        • ①抑制磷酸二酯酶（PDE）活性，减少cAM 降解，增加血小板内cAMP 含量 ②增加血管内皮细胞 PGI2的生成和活性 ③抑制腺苷再摄取，激活腺苷酸环化酶，cAMP生成增多 ④轻度抑制血小板的环氧化酶，TXA2合成减少。
      • 临床应用
        • ¤主要用于防治血栓栓塞性疾病、人工心脏瓣膜置换术后、缺血性心脏病、脑卒中和短暂性脑缺血发作，防止血小板血栓形成。 ¤可阻抑动脉粥样硬化早期的病变过程。
      • 不良反应
        • ¤胃肠道刺激以及由于血管扩张引起的血压下降、头痛、眩晕、潮红、晕厥等。 ¤少数心绞痛患者用药后可出现"窃血"现象，诱发心绞痛发作，应慎用。
    • 西洛他唑
      • ¤临床主要用于伴有间歇性跛行的外周血管病、慢性动脉闭塞性疾病。 ¤不良反应有头痛、腹泻、眩晕和心悸。 ¤禁用于心力衰竭，慎用于冠心病，可能发生心功能不全。
  • 抑制ADP活化血小板的药物
    • 噻氯匹定：第一代P2Y12受体拮抗药
    • 氯吡格雷：第二代P2Y12受体拮抗药
    • 替格瑞洛：新型P2Y12受体拮抗药
  • 血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断药
• 纤维蛋白溶解药
  • 定义
    • 纤维蛋白溶解药可使纤维蛋白溶酶原（又称纤溶酶原）转变为纤维蛋白溶酶（又称纤溶酶），纤溶酶通过降解纤维蛋白和纤维蛋白原而限制血栓增大和溶解血栓。
  • 链激酶（SK）
    • 药理作用
      • 其对纤溶酶原的激活作用是间接的，先与内源性纤溶酶原结合成 SK-纤溶酶原复合物，并促使纤溶酶原转变为纤溶酶，迅速水解血栓中的纤维蛋白而溶解血栓。
    • 临床应用
      • ¤主要用于治疗血栓栓塞性疾病。 ¤静脉注射治疗动静脉内新鲜血栓形成和栓塞，如急性肺栓塞和深部静脉血栓。 ¤冠脉冠脉注射可使阻塞冠脉再通，恢复血流灌注，用于心肌梗死的早期治疗。
    • 不良反应
      • ¤引起出血，注射局部可出现血肿，严重出血可注射抗纤溶药对抗。 ¤禁用于出血性疾病、新近创伤、消化道溃疡、伤口愈合中及严重高血压患者。 ¤因具抗原性，链激酶可致皮疹、药热等过敏反应。
  • 尿激酶
    • 尿激酶无抗原性，不引起过敏反应，可用于对链激酶过敏者。
  • 阿尼普酶
    • 于急性心肌梗死，可改善症状，降低病死率，亦可用于其他血栓性疾病。
  • 葡激酶
    • 临床用于治疗急性心肌梗死等血栓性疾病，疗效强于链激酶。
  • 阿替普酶
    • 主要用于治疗急性心肌梗死、肺栓塞和脑栓塞，使阻塞血管再通率比链激酶高，且不良反应小，是较好的第二代溶栓药。
  • 瑞替普酶
    • 临床主要用于急性心肌梗死患者，常见不良反应有出血、血小板减少症，有出血倾向患者慎用。
• 促凝血药
  • 维生素K
    • 概述
      • ¤植物性食物如苜蓿中所含的为维生素K1，由腐败鱼粉所得及肠道细菌产生者为维生素K2，二者均为脂溶性，需胆汁协助吸收。 ¤维生素K3和维生素K4为人工合成品，二者均为水溶性，不需胆汁协助吸收。
    • 药理作用
      • 维生素K(γ-羧化酶的辅酶)®参与肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅲ、Ⅸ、X等活化®促进其前体蛋白分子γ-羧化作用®使其与Ca2+结合活性®再与血小板磷脂结合®使血液凝固正常进行。
    • 临床应用
      • ¤主要用于梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、早产儿、新生儿出血等患者及香豆素类、水杨酸类药物或其他原因导致凝血酶原过低而引起的出血者。 ¤亦可用于预防长期应用广谱抗菌药继发的维生素K缺乏症。
    • 不良反应
      • ¤静脉注射维生素K1速度过快时，可产生面部潮红、出汗、血压下降，甚至发生虚脱，一般以肌内注射为宜。 ¤维生素K3和维生素K4常致胃肠道反应，较大剂量可致新生儿、早产儿溶血性贫血、高胆红素血症及黄疸，对缺乏(G-6-PD)的特异质者也可诱发急性溶血性贫血。 ¤肝功能不良者应慎用。
  • 凝血因子制剂
    • 凝血酶原复合物
    • 抗血友病球蛋白
    • 纤维蛋白原
    • 凝血酶
  • 纤维蛋白溶解抑制药
    • 氨甲苯酸
      • 主要用于纤维蛋白溶解症所致的出血，如肺、肝、胰、前列腺、甲状腺及肾上腺等手术所致的出血及产后出血、前列腺肥大出血、上消化道出血等。
• 抗贫血药及造血细胞生长因子
  • 抗贫血药
    • 铁剂
      • 常用铁剂
        • 硫酸亚铁、枸核椽酸铁铵、富马酸亚铁和右旋糖酐铁、山梨醇铁等。
      • 体内过程
        • ¤吸收部位主要在十二指肠及空肠上段。 ¤食物中的铁以 Fe2+形式吸收，Fe3+难吸收，凡能将Fe2+还原为Fe2+的物质（如胃酸、维生素C、果糖、谷胱甘肽）等有利于铁的吸收。 ¤高磷、高钙、鞣酸、四环素、抗酸药、H受体阻断药、质子泵抑制剂等，可使铁沉淀或抑制 Fe2+的形成而阻碍铁吸收。 ¤吸收进入肠黏膜的铁，直接进入骨髓供造血使用，或与肠黏膜去铁蛋白结合以铁蛋白形式储存。 ¤铁主要通过肠黏膜细胞脱落以及胆汁、尿液、汗液而排出体外，每日约1mg。
      • 药理作用
        • 吸收到骨髓的铁®吸附在有核红细胞膜上并进入细胞内的线粒体®与原卟啉结合形成血红素®再与珠蛋白结合®形成血红蛋白
      • 临床应用
        • ¤治疗失血过多或需铁增加所致的缺铁性贫血，疗效极佳。 ¤对慢性失血（如月经过多、痔疮出血和子宫肌瘤等）、营养不良、妊娠、儿童生长发育所引起的贫血(网织红c于治疗后10～14天达高峰，Hb4～8周接近正常，待Hb正常后尚需减半量继续服药2～3个月)
      • 不良反应
        • 小儿误服1g 以上铁剂可引起急性中毒，表现为坏死性胃肠炎症状，可有呕吐、腹痛、血性腹泻，甚至休克、呼吸困难、死亡。 急救措施以磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，并以特殊解毒剂去铁胺注入胃内以结合残存的铁。
        • ¤铁制剂刺激胃肠道，引起恶心、呕吐、上腹部不适、腹泻等。 ¤可引起便秘、黑便，是因为 Fe2+与肠蠕动生理刺激物硫化氢结合后，减弱了肠蠕动所致。
    • 叶酸
      • 动物细胞自身不能合成叶酸，需从食物中摄取。
      • 药理作用
        • 叶酸进入体内®在二氢叶酸还原酶的作用下®转化为四氢叶酸，与一碳单位结合成四氢叶酸类辅酶（传递一碳单位，参与体内多种生化代谢） ①嘌险核苷酸的从头合成 ②从尿嘧啶脱氧核苷酸（dUMP）合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸（dTMP） ③促进某些氨基酸的互变
        • ¤当叶酸缺乏时，上述代谢障碍，其中最为明显的是 dTMP合成受阻，导致 DNA 合成障碍，细胞有丝分裂减少。 ¤由于对 RNA和蛋白质合成影响较少，使血细胞 RNA/DNA 比率增高，出现巨幼细胞贫血，消化道上皮增殖受抑制，出现舌炎、腹泻。
      • 临床应用
        • ¤用于治疗各种巨幼细胞贫血。 ¤由于营养不良或婴儿期、妊娠期对叶酸的需要量增加所致的营养性巨幼细胞贫血，治疗时以叶酸为主，辅以维生素B12，效果良好。 ¤对抗药甲氨蝶险、乙胺嘧啶等所致的巨幼细胞贫血 ，因一氢叶酸还原酶受抑制，四氢叶酸生成障碍，故需用四氢叶酸制剂亚叶酸钙（甲酰四氢叶酸钙）治疗。 ¤对维生素B12缺乏所致的"恶性贫血"，叶酸仅能纠正异常血象，不能改善神经损害症状，治疗时应以注射维生素B12为主，叶酸为辅。
    • 维生素B12
      • 概述
        • ¤为含钴复合物，广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中。 ¤药用的维生素B12为性质稳定的氰钴胺和羟钴胺。 ¤内具有辅酶活性的维生素B12为甲钴胺和5'-脱氧腺苷钴胺。
      • 体内过程
        • ¤维生素B12必须与胃壁细胞分泌的糖蛋白即"内因子"结合才能免受胃液消化而进入空肠吸收。 ¤胃黏膜萎缩所致"内因子"缺乏可影响维生素B12吸收，引起"恶性贫血"。
      • 药理作用
        • 维生素 B12（甲钴胺）
          • 当维生素B12缺乏时，叶酸代谢循环受阻，出现叶酸缺乏症。
        • 维生素B12（5'-脱氧腺苷钴胺）
          • 维生素B12缺乏，甲基丙二酰辅酶A蓄积，后者与脂肪酸合成的中间产物丙二酰辅酶A结构相似，导致异常脂肪酸合成，神经髓鞘完整性受损，出现神经损害。
      • 临床应用
        • ¤维生素 B12主要用于治疗恶性贫血，需注射使用，辅以叶酸；亦与叶酸合用治疗各种巨幼细胞贫血。 ¤可作为神经系统疾病（如神经炎、神经萎缩等）、肝脏疾病（肝炎、肝硬化）等的辅助治疗。 ¤可用于高同型半胱氨酸血症。
      • 不良反应
        • 可致过敏反应，甚至过敏性休克，不宜滥用。不可静脉给药。
  • 造血细胞生长因子
    • 促红素（EPO）又称红细胞生成素
      • ¤EPO对多种原因引起的贫血有效，最佳适应证为慢性肾衰竭和晚期肾病所致的贫血。 ¤对骨髓造血功能低下、肿瘤化疗、艾滋病药物治疗及结缔组织病（类风湿关节炎和系统性红斑狼疮）所致的贫血也有效。
    • 非格司亭
      • ¤对某些骨髓发育不良或骨髓损害患者。 ¤可增加中性粒细胞数量。可部分或完全逆转艾滋病患者中性粒细胞缺乏。
    • 沙格司亭
      • 主要用于骨髓移植、肿瘤化疗、某些脊髓造血不良、再生障碍性贫血及艾滋病等引起的白细胞或粒细胞缺乏症。
• 血容量扩充药
  • 右旋糖酐
    • 概述
      • ¤为高分子葡萄糖聚合物。 ¤常用：右旋糖酐70(中分子右旋糖酐，平均分子量约为70kDa)、右旋糖酐40(低分子右旋糖酐，平均分子量约为40kDa)及右旋糖酐10(小分子右旋糖酐，平均分子量约为10kDa)。
    • 药理作用
      • ¤右旋糖酐分子量较大，能提高血浆胶体渗透压，从而扩充血容量，维持血压。 ¤右旋糖酐具渗透性利尿作用，以分子量小者更为明显。 ¤低、小分子量右旋糖酐阻止红细胞和血小板集聚及纤维蛋白聚合，降低血液黏滞性，并对凝血因子Ⅱ有抑制作用，从而改善微循环。
    • 临床应用
      • ¤主要用于低血容量性休克，包括急性失血、创伤和烧伤性休克。 ¤低分子和小分子右旋糖酐改善微循环作用较佳，用于中毒性、外伤性及失血性休克，可防止休克后期 DIC。 ¤用于防治心肌梗死、心绞痛、脑血栓形成、血管闭塞性脉管炎和视网膜动静脉血栓等。
    • 不良反应
      • ¤偶见过敏反应如发热、荨麻疹等。少见血压下降、呼吸困难等严重反应。 ¤连续应用时，制剂中的少量大分子右旋糖酐蓄积可致凝血障碍和出血。 ¤禁用于血小板减少症、出血性疾病、血浆中纤维酶原低下等。 ¤心功能不全和肺水肿及肾功能不佳者慎用。