胰岛素及其他降血糖药

此篇导图主要讲述了胰岛素及口服降血糖药，分为两部分，胰岛素与口服降血糖药，其中胰岛素内容包含胰岛素的药理作用、作用机制与胰岛素的临床应用及不良反应 ；口服降血糖药内容包含双胍类的药理作用及临床应用； 磺酰脲类的药理作用及临床应用；α 葡萄糖苷酶抑制剂的药理作用及临床应用； 胰岛素增敏剂罗格列酮的药理作用及临床应用

胰岛素及其他降血糖药

• 胰岛素
  • 来源
    • 药用胰岛素多从猪、牛胰腺提取→可引起过敏反应；目前也有基因重组人胰岛素。
  • 体内过程
    • 口服无效，必须注射给药（皮下注射、静脉注射）；严重肝肾功能不良可影响其灭活。
  • 药理作用
    • 1.代谢作用
      • ①促进糖原的合成和贮存、促进组织摄取葡萄糖并加速其氧化和酵解、抑制糖原分解和糖异生→降低血糖 ②促进脂肪合成、抑制脂肪分解 ③促进蛋白质合成、抑制蛋白质分解
    • 2.促生长作用
      • 至少部分是通过胰岛素样生长因子(IGF)-1 受体介导的
    • 3.其它作用
      • ①加快心率、增强心肌收缩力、减少肾血流量 ②激活钠钾泵→降低血钾
  • 作用机制
    • 作用于细胞膜胰岛素受体（ααββ）→胰岛素与α亚基结合、引起β亚基自体磷酸化→激活TPK和一系列级联反应
  • 临床应用
    • 1.1型糖尿病
      • 最重要的药物。
    • 2.2型糖尿病
      • 经饮食控制/口服降血糖药无效者、治疗初期需要迅速降低血糖者。
    • 3.其它特殊情况下的糖尿病
      • ①伴发急性、严重并发症（如酮症酸中毒、非酮症性高渗性昏迷） ②合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤 ③高钾血症（和葡萄糖同用）
  • 不良反应
    • 低血糖症（最严重、最常见）
      • ¤胰岛素剂量过大、未按时进餐、肝肾功能不全等 ¤教会患者熟知此反应；轻者可饮糖水/摄食、重者立即静注 50%葡萄糖
    • 过敏反应（甚至过敏性休克）
      • ¤动物抗原性、纯度低 ¤使用高纯度、人胰岛素
    • 胰岛素抵抗
      • 急性： ¤应激状态、酮症酸中毒、pH↓→胰岛素作用↓ ¤及时发现和处理诱因并加大胰岛素量
      • 慢性：受体前、受体、受体后异常
    • 脂肪萎缩
      • 多见于注射部位；应用纯化胰岛素制剂、调整剂量。
    • 反应性高血糖
      • 轻度低血糖启动血糖自动调节机制
    • 体重增加
      • ¤老年人多见；高胰岛素血症→腹部肥胖 ¤应用纯化胰岛素制剂、加用口服降糖药
    • 屈光不正
      • 晶状体、玻璃体渗透压改变，2~4 周自愈。
    • 胰岛素水肿
      • 水钠潴留，数日内自愈。
  • 常用药物
    • 1.速效（一餐）：正规胰岛素(RI)（唯一可以静脉注射）、诺和灵 R 2.中效（二餐）：低精蛋白锌胰岛素 3.长效（三餐）：精蛋白锌胰岛素( PZI) 4.单组分胰岛素：纯度高、过敏反应少
• 口服降糖药
  • 促胰岛素分泌剂
    • 磺酰脲类
      • 常用药物
        • (1)第一代：甲苯磺丁脲(甲糖宁, D860)、氯磺丙脲( P607) (2)第二代：格列本脲(优降糖)、格列吡嗪(瑞易宁) 、格列美脲、格列喹酮（活性强而不良反应少） (3)第三代：格列齐特(达美康)（尚有改变血小板功能的作用）
      • 体内过程
        • 口服吸收迅速而完全；血浆蛋白结合率高；甲苯磺丁脲维持时间最短、作用最弱；氯磺丙脲半衰期最长（肝肾功能不良者禁用）
      • 药理作用与机制
        • 1.降血糖作用
          • (1)对正常人、胰岛功能尚存的糖尿病有效；但对1型、严重2型、切除胰腺者无效。
          • (2)机制： ①增加胰岛细胞对葡萄糖的敏感性、降低胰岛素的代谢； ②促进葡萄糖的利用和糖原、脂肪的合成； ③促进胰岛 B 细胞分泌胰岛素：阻滞 KATP→抑制钾外流→细胞膜去极化→电压依赖性钙通道开放→促进钙内流； ④增加胰岛素与靶组织受体的结合能力、增加受体数量
        • 2.抗利尿作用
          • 通过增强 ADH 作用；如格列本脲、氯磺丙脲
        • 3.降低血小板的聚集和黏附能力
          • 如格列齐特
      • 临床应用
        • 1.胰岛功能尚存的 2 型糖尿病且单用饮食控制无效者
        • 2.尿崩症：只用氯磺丙脲
      • 不良反应
        • ①低血糖→老年人、肝肾功能不良者易发生（最好慎用），但新型药物很少引起低血糖； ②其它：胃肠道反应、过敏反应、神经系统症状、肝损害（尤其是氯磺丙脲）
    • 餐时血糖调节剂 （非磺酰脲类促胰岛素分泌剂）
      • 瑞格列奈
        • 药理作用
          • 抑制胰岛B细胞上 K-ATP→促进钙内流→促进胰岛素释放（作用更快、且可模拟胰岛素的生理性分泌→有效控制餐后血糖）
        • 临床应用
          • ¤“第一个餐时血糖调节剂”→用于饮食控制/运动锻炼不能有效控制的2型糖尿病（可与二甲双胍合用）。 ¤也可用于老年糖尿病、糖尿病肾病。
    • GLP-1 受体激动剂
      • 依克那肽
        • 作用机制
          • 胰高血糖素样肽-1(GLP-1)由肠道 L 细胞分泌→促进胰岛素的合成与分泌、刺激B细胞增殖分化、抑制胰高血糖素分泌、促进 D 细胞分泌生长抑素、抑制食欲、延缓胃内容物排空。
        • 临床应用
          • ¤适用于二甲双胍/磺酰脲类无效的糖尿病患者（但注射给药）。 ¤由于 GLP-1 易被DPP-Ⅳ降解，故可同时服用 DDP-Ⅳ抑制剂（西他列汀）。
  • 胰岛素增敏剂
    • 噻唑烷酮类
      • 常用药物
        • 吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、环格列酮、恩格列酮
      • 药理作用和机制
        • 竞争性激活过氧化物酶增殖体受体-γ(PPAR-γ)： ①骨骼肌、脂肪组织、肝脏组织胰岛素受体敏感性↑→胰岛素抵抗↓→空腹血糖/餐后血糖/胰岛素/FFA↓ ②改善胰岛B细胞的功能：增加胰岛面积、胰岛中胰岛素含量（但对胰岛素分泌无影响） ③改善脂代谢、抑制血小板聚集、抑制内皮细胞增生、抑制炎症反应→防治血管并发症 ④减轻肾小球病理改变，延缓蛋白尿发生
      • 临床应用
        • 治疗胰岛素抵抗、其它降血糖药疗效不佳的2型糖尿病
      • 不良反应
        • （1）低血糖少见，常见嗜睡、肌肉/骨骼痛、头痛、消化道反应。 （2）曲格列酮有特异性肝毒性（已经不在临床使用）、罗格列酮有潜在导致心血管事件的作用。 （3）可致体重增加
    • 双胍类
      • 常用药物
        • 二甲双胍(甲福明,格华止,降糖片)、苯乙双胍(苯乙福明,降糖灵)
      • 药理作用和机制
        • 特点
          • ①不依赖于胰岛B细胞功能、不促进胰岛素分泌；对正常人无影响 ②不增加体重 ③可减少并发症 ④不良反应少
        • 机制
          • ①骨骼肌、脂肪组织、肝脏组织胰岛素受体敏感性↑→胰岛素抵抗↓→血糖/胰岛素↓ ②减少葡萄糖在肠道的吸收，减少肝糖原异生 ③促进脂肪组织摄取葡萄糖，增加肌肉组织中糖的无氧酵解 ④抑制胰高血糖素释放 ⑤改善脂代谢、抑制血小板聚集、抑制内皮细胞增生、抑制炎症反应→防治血管并发症 ⑥减轻肾小球病理改变，延缓蛋白尿发生
      • 临床应用
        • 轻度糖尿病，尤其是超重和肥胖型 2 型糖尿病患者（单用饮食控制无效）
      • 不良反应
        • （1）常见恶心呕吐、腹泻、口内金属味。 （2）低血糖罕见。 （3）苯乙双胍可引起明显的乳酸性酸血症（最严重）、酮血症。
  • α-葡萄糖苷酶抑制剂
    • 阿卡波糖
      • 药理作用
        • α-葡萄糖苷酶抑制剂→抑制小肠黏膜刷状缘上寡糖分解为单糖、减少小肠中糊精/淀粉/双糖的吸收→降低餐后血糖（体重也可↓）
      • 临床应用
        • 特别适合于老年糖尿病患者；与磺酰脲类/双胍类合用可增强疗效
      • 不良反应
        • 胃肠道反应
      • 注意事项
        • 服药期间应增加食物中碳水化合物的比例并限制单糖的摄入量。