化疗药给药顺序

化疗药给药顺序基本机理及常见化疗方案给药顺序，适用于临床医师日常使用，仅供专业人士参考。由于我初涉肿瘤学科，还在学习，不足之处请各位老师指出，谢谢！

化疗药给药顺序

• 基本原则
  • 相互作用原则：
    • 如顺铂影响紫杉醇的清除率，先用紫杉醇再用顺铂。
  • 刺激性原则：
    • 使用非顺序依赖性化疗药物时
      • 应先用对组织刺激性较强的药物，后用刺激性小的药物 。
    • 由于治疗开始时静脉尚未损伤，结构稳定性好，药液渗出机会少，药物对静脉引起的不良反应较小
    • 如长春瑞滨和顺铂合用时，长春瑞滨刺激性强，宜先给药。
  • 细胞动力学原则：
    • 生长较慢的实体瘤处于增殖期的细胞较少，G0期细胞较多
      • 先用周期非特异性药物杀灭一部分肿瘤细胞
      • 使肿瘤细胞进入增殖期再用周期特异性药物。
    • 生长快的肿瘤
      • 先用周期特异性药物大量杀灭处于增殖周期的细胞
        • 减少肿瘤负荷
      • 随后用周期非特异性药物杀灭残存的肿瘤细胞。
  • PS
    • 细胞增殖周期
      • （一）间期
        • DNA合成前期（G1期）
          • G1期此期长短因细胞而异
            • 体内大部分细胞在完成上一次分裂后,分化并执行各自功能
          • G0期
            • G1期的早期阶段特称.
          • G1期的晚期阶段
            • 细胞开始为下一次分裂合成DNA所需的前体物质、能量和酶类等.
        • DNA合成期（S期）
          • S期是细胞周期的关键时刻,DNA经过复制而含量增加一倍
            • 使体细胞成为4倍体,每条染色质丝都转变为由着丝点相连接的两条染色质丝.与此同时,还合成组蛋白,进行中心粒复制.
          • S期一般需几个小时.
        • DNA合成后期（G2期）
          • 为分裂期做最后准备.中心粒已复制完毕,形成两个中心体,还合成RNA和微管蛋白等.
          • G2期比较恒定,需用1～1.5小时.
      • （二）分裂期
        • M期：细胞分裂期.
          • 细胞的有丝分裂（mitosis）
            • 需经前、中、后,末期,是一个连续变化过程
            • 由一个母细胞分裂成为两个子细胞.
            • 一般需1～2小时.
          • 1.前期（prophase）
            • 染色质丝高度螺旋化,逐渐形成染色体（chromosome）.
            • 染色体短而粗,强嗜碱性.
            • 两个中心体向相反方向移动,在细胞中形成两极；
            • 而后以中心粒随体为起始点开始合成微管,形成纺锤体.
            • 随着核仁相随染色质的螺旋化,核仁逐渐消失.
            • 核被膜开始瓦解为离散的囊泡状内质网.
          • 2.中期（metaphase）
            • 细胞变为球形,核仁与核被膜已完全消失.
            • 染色体均移到细胞的赤道平面,从纺锤体两极发出的微管附着于每一个染色体的着丝点上.
            • 从中期细胞可分离得到完整的染色体群,共46个,其中44个为常染色体,2个为性染色体.
            • 男性的染色体组型为44+XY,女性为44+XX.分离的染色体呈短粗棒状或发夹状,均由两个染色单体借狭窄的着丝点连接构成.
          • 3．后期（anaphase）
            • 由于纺锤体微管的活动,着丝点纵裂,每一染色体的两个染色单体分开,并向相反方向移动,接近各自的中心体,染色单体遂分为两组.
            • 与此同时,细胞波拉长,并由于赤道部细胞膜下方环行微丝束的活动,该部缩窄,细胞遂呈哑，铃形.
          • 4．末期（telophase）
            • 染色单体逐渐解螺旋,重新出现染色质丝与核仁；
            • 内质网囊泡组合为核被膜；组胞赤道部缩窄加深,最后完全分裂为两个2倍体的子细胞。
      • （三）G0期
        • 在细胞生长繁殖过程中,一般前一周期的结束就是下一周期的开始。
        • 可是有的细胞则不进入下一周期，而暂时退出了细胞周期，细胞这时所处的时期称为G0期。
        • G0期细胞
          • 只有在收到促细胞分裂刺激因子的影响下才会转化到G1期，这时的DNA转录活动增强，非组蛋白水平提高，能使G0期细胞重新进入细胞周期的物质，称为促细胞分裂剂。
        • 特点为:
          • ①在未受刺激的G0期细胞，DNA合成与细胞分裂的潜力仍然存在;
          • ②当G0细胞受到刺激而增殖时，又能合成DNA和进行细胞分裂。
• 常见化疗方案给药顺序
  • TP
    • 方案： 先紫杉醇，后顺铂
    • 当顺铂在紫杉醇之前给药时，AUC平均最低值大于相反顺序给药的AUC，说明机体对前一种情况的清除率较低。
    • 紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究，提示
      • 当使用一些能调整P450酶代谢作用或由P450所代谢的药物，与紫杉醇联用，可能引起紫杉醇滞留体内，提高机体中毒的可能性。
      • 顺铂对细胞色素P450酶有调节作用，使紫杉醇的清除率降低30%。
  • PC
    • 方案： 先培美曲塞，再顺铂
    • 药品说明书指出
      • 先给予培美曲塞，给药结束30 分钟后再给予顺铂滴注。
  • GP
    • 方案： 先吉西他滨，再顺铂
    • 据报道
      • 吉西他滨可抑制顺铂引起的DNA 损伤修复、增加双链的断裂和顺铂 -DNA 复合物的形成
      • 此外，先给予吉西他滨再给顺铂时，不良反应发生率也较低。
  • IP
    • 方案： 先顺铂，再伊立替康
    • Ⅱ期临床试验表明
      • 顺铂在伊立替康之前给药有较高的有效率
      • 先给顺铂，可增加伊立替康活性代谢产物SN-38 的清除率，降低严重恶心呕吐、腹泻、骨髓抑制的发生率。
  • EP
    • 先依托泊苷，后顺铂
    • 依托泊苷的作用靶点是DNA拓扑异构酶Ⅱ，抑制有丝分裂，使细胞分裂停止于S期或G2期，属于细胞周期特异性药物。
    • 顺铂属于细胞周期非特异性药物。
  • 多西他赛
    • 曲妥珠单抗： 先曲妥珠单抗，再多西他赛
    • 多西他赛与曲妥珠单抗联用时
      • 多西他赛首次静脉给药应于曲妥珠单抗第1 次用药后 1 天；
    • 如果患者对前次曲妥珠单抗剂量耐受良好，多西他赛以后的用药应紧随曲妥珠单抗静脉输注之后。
  • AT
    • 方案： 先多柔比星，后紫杉醇
    • 据报道，当紫杉醇与多柔比星联合使用时，可能会提高多柔比星及其活性代谢物的血药浓度。
    • 紫杉醇在多柔比星之前给药时
      • 发生的中性粒细胞减少和口腔炎更重。
  • LV/5-Fu
    • 方案： 先亚叶酸钙，再氟尿嘧啶
    • 亚叶酸钙是氟尿嘧啶的增效剂，联合使用可提高氟尿嘧啶的疗效。
    • 先给予亚叶酸钙，可以提前增加细胞内活性型叶酸的浓度，以便与氟尿嘧啶和胸苷酸合成酶形成一个稳定的三联体，使氟尿嘧啶抑制胸苷酸合成酶作用时间延长，增加疗效。若亚叶酸钙在氟尿嘧啶之后给药，则无法起到增效的作用。
  • FOLFOX
    • 方案： 先奥沙利铂，再氟尿嘧啶
    • 药品说明书
      • 奥沙利铂须在氟尿嘧啶前滴注。
      • 先使用周期非特异性药物奥沙利铂杀伤一部分细胞，
      • 再以周期特异性药物氟尿嘧啶作用于恢复的S 期细胞，从而最大限度地杀死肿瘤细胞。
  • FOLFIRI
    • 方案： 先伊立替康，再亚叶酸钙，再氟尿嘧啶
    • FOLFIRI方案是治疗晚期结肠癌（ACC）的常用方案。
    • 5-FU在体内代谢为脱氧氟尿嘧啶核苷酸，它可结合并抑制胸苷酸合成酶（该酶在DNA修复和复制中十分重要）。
    • 亚叶酸在体内转化成5，10-亚甲基四氢叶酸，该转化物能够稳定脱氧氟尿嘧啶核苷酸与胸苷酸合成酶的结合，进而增强5-FU对该酶的抑制作用。 有研究发现，给予伊立替康后再用CF及5-FU，伊立替康的中间体SN-38的AUC较之相反顺序下降约40%，且不良反应的发生率更低，同时患者的耐受性增加。
  • CF
    • 方案： 先顺铂，后氟尿嘧啶
    • 据报道，先给予顺铂可能具有更好的抗肿瘤活性，机制尚不明确。
  • VLP
    • 方案： 先长春新碱，再 L- 门冬酰胺酶
    • 长春新碱与
      • L- 门冬酰胺酶合用，可能增强神经系统及血液系统的障碍。
    • 为将毒性控制到最小
      • 可将硫酸长春新碱在 L- 门冬酰胺酶给药前 12-24 小时使用。
  • 甲氨蝶呤
    • L- 门冬酰胺酶：
      • 先甲氨蝶呤，再 L- 门冬酰胺酶
      • L-门冬酰胺酶与甲氨蝶呤一起用时，可通过抑制细胞复制的作用而阻断甲氨蝶呤的抗肿瘤作用。据相关研究，在给甲氨蝶呤后 24 小时内应用 L- 门冬酰胺酶，可以避免产生抑制甲氨蝶呤的抗肿瘤作用，并可减少甲氨蝶呤对胃肠道和血液系统的不良反应。
    • 长春新碱： 先长春新碱，再甲氨蝶呤
      • 长春新碱可阻止甲氨蝶呤从细胞内渗出，提高后者的细胞内浓度，故先给予长春新碱，再用甲氨蝶呤，可增加疗效。
    • 氟尿嘧啶： 先甲氨喋呤，后氟尿嘧啶
      • 应先给甲氨喋呤，4-6 小时后再给予氟尿嘧啶，否则会减效。
  • CHOP
    • 方案： 先长春新碱，再环磷酰胺
    • 据报道
      • 长春新碱具有同步化作用，使肿瘤细胞停滞在M 期，约 6-8 小时后细胞同步进入 G1 期，此时用环磷酰胺可增效；
      • 另一方面长春新碱可能增加肿瘤细胞的通透性，提高细胞内环磷酰胺浓度，产生更强的抗肿瘤作用。