内科学 消化系统疾病4. 肝脏疾病

内科学 消化系统疾病4. 肝脏疾病：肝硬化、原发性肝癌、肝性脑病的病因、分型、临床表现、辅助检查、鉴别诊断、治疗等方面知识总结

4. 肝脏疾病

• 肝硬化
  • 病因
    • 病毒性肝炎（我国最常见的病因）
      • 除了病毒性肝炎引起的肝硬化肝体积缩小，其他的都是先增大再缩小
    • 酒精中毒（外国最常见的病因）
    • 胆汁淤积
      • 血清抗线粒体阳性率高
    • 肝脏循环障碍
      • 下腔静脉阻塞综合症（Budd-Chiari综合征/布-加综合征）
      • 心衰、缩窄性心包炎、导致的体循环淤血
    • 寄生虫感染
      • 华支睾吸虫寄生于肝内外胆管
      • 血吸虫虫卵被巨噬细胞吞噬，形成纤维结节，导致门脉性肝硬化
      • 血吸虫性肝硬化，门脉高压最明显
    • 遗传代谢类疾病
      • 肝豆状核变性（铜沉积）、血色病（铁沉积）
      • 半乳糖血症、血友病、遗传性毛细血管扩张症、酪氨酸代谢紊乱
    • 其他
      • 脂肪肝、免疫性疾病、药物、化学因素导致
  • 肝硬化过程
    • 网状支架塌陷
      • 肝细胞变性坏死、肝小叶纤维支架塌陷
    • 再生结节形成
      • 肝细胞不规律再生
    • 假小叶形成
      • 假小叶形成是肝硬化的特征性病理变化
      • 肝星状细胞是促进肝纤维化的主要细胞
      • 肝星状细胞被激活，并进一步增殖、移行，胶原合成增加，沉积于Disse间隙，间隙增宽
      • 汇管区和肝包膜的纤维束向肝小叶中央静脉延伸，这些纤维间隔包绕再生结节或将残留的肝小叶重新分割，改造为假小叶
  • 临床表现
    • 肝功能代偿期
      • 早期肝硬化表现为肝脏肿大、脾脏肿大
      • 多数病人无症状或症状较轻，肝脏质地结实或偏硬，肝功能轻度异常或正常
      • 可有腹部不适、乏力、食欲减退、消化不良等症状
    • 肝功能失代偿期
      • 肝功能减退
      • 门静脉高压
        • 侧支循环形成（最有诊断价值体征）
          • 胃底食管静脉曲张
            • 破裂出血是门脉高压最常见的并发症
          • 腹壁静脉曲张
            • 脐周静脉呈现海蛇头征
          • 痔静脉曲张
          • 腹膜后吻合支曲张
          • 脾肾分流
        • 腹水（漏出液/最突出表现）
          • 形成机制
            • 门静脉高压（决定性因素）
            • 低蛋白血症
            • 有效循环血量下降
              • 肾血流量下降，导致RAAS系统激活
            • 继发性醛固酮、抗利尿激素增多
            • 肝淋巴液回流障碍
        • 脾大及脾功能亢进
          • 是肝硬化门静脉高压最早出现的体征
  • 辅助检查
    • B超首选、CT最佳
    • 肝穿刺活检为金标准
    • 肝功能检查
      • ALT、AST升高、A/G倒置
      • 血清白蛋白下降，球蛋白升高
      • 凝血酶原时间不同程度的延长，且不能通过注射VitK改善
    • 门静脉高压检查
      • 门静脉压力＞10mmHg，主干内径＞13mm
      • 血清腹腔积液蛋白梯度（SAAG）≥11g，提示门静脉高压导致腹腔积液可能性大 SAAG＜11g，提示结核、肿瘤等可能性较大
    • Child-Pugh分级 （肝功能分级）
  • 并发症
    • 上消化道出血
      • 胃底食管静脉曲张破裂出血，是门脉高压最常见的并发症
      • 门静脉高压性肠病：表现为反复黑便、呕血
    • 肝性脑病
      • 肝硬化最严重的并发症，最常见的死因
      • 详情见下面
    • 肝细胞癌
      • 肝区疼痛、肝大、血性腹水、无法解释的发热、恶病质等
      • 肝癌破裂无脾肿大
    • 肝肾综合征
      • 发病机制
        • 肾脏无器质性病变，由于门静脉高压，导致体循环减少
        • 多种舒张血管物质不能被肝脏灭活（前列腺素、NO、胰高血糖素、心房钠尿肽等）
        • 多种缩血管物质合成增加（NE、AngⅡ、白三烯等）
        • 大量腹水导致腹内压明显升高，导致肾脏血流量减少，最后引起肾衰竭
      • 临床表现
        • 少尿无尿、氮质血症（血BUN升高）、稀释性低钠血症、尿钠减少、血Cr升高
          • 血钠和尿钠都降低
        • 缓进型临床多见，多表现为难治性腹水、肾衰竭进展缓慢
      • 诊断标准
        • 肝硬化合并腹水
        • 近期未使用肾毒性药物
        • 血Cr＞133，2周内＞226
        • 排除休克
        • 排除肾实质疾病，如尿蛋白＞500或镜下血尿RBC＞50个
    • 肝肺综合征
      • 主要变现为肝硬化伴有呼吸困难、发绀、杵状指，预后较差
    • 门静脉血栓形成或海绵样变
      • 脾脏迅速增大+剧烈腹痛+腹水迅速增加+血便或血性腹水+不伴有发热
    • 电解质紊乱和酸碱平衡失调
    • 胆石症
      • 发病率约为30%
      • 发病机制
        • 肝硬化时胆汁酸减少，胆固醇溶解度降低，易析出结晶
        • kupper细胞减少，免疫功能降低，易感染坏死
        • 脾亢导致慢性溶血，游离胆红素产生过多与钙离子结合
        • 雌激素灭活减少，增加抵抗缩胆囊素，胆囊收缩无力，胆汁排空障碍，有利于结石形成
    • 感染
      • 自发性细菌性腹膜炎
        • 肝硬化病人腹腔积液后易导致该病，多为G-感染，腹水迅速增长，伴有发热
      • 胆道感染
      • 肺部、肠道、尿路感染
  • 治疗
    • 门静脉高压的治疗目标
      • 门脉压力＜12mmHg或下降幅度＞基线20%
    • 一般治疗
      • 休息、高蛋白饮食（代偿期）、低蛋白饮食（失代偿期）
    • 改善肝功能
      • 去除病因、缓解症状
      • 慎用损伤肝脏的药物
      • 维持肠内营养
    • 止血治疗
      • 急诊抢救
        • 补液升压抗休克+三腔两囊管压迫止血+首选生长抑素、奥曲肽，次选垂体后叶素
          • 生长抑素对全身血流动力学影响小，是治疗出血的首选药物
      • 消化内科
        • 食管胃底静脉曲张轻度或中度：胃镜下止血
      • 普外科
        • 重度（红色征）+肝功能好（无黄疸）
          • 断流术
      • 放射科
        • 重度（红色征）+肝功能差（有黄疸）
          • TIPS或分流术
    • 腹水的治疗
      • 限制纳和水的摄入
        • 钠盐摄入量在60-90mmol/d（食盐1.5-2g）
        • 有稀释性低钠血症患者，摄入水量控制在500-1000ml/d
      • 利尿剂的应用
        • 患者血浆醛固酮含量增高，首选醛固酮拮抗剂螺内酯（安体舒通）
      • 提高血浆渗透压
        • 定期输入白蛋白或血浆
      • 难治性腹水治疗
        • 大量放腹水并加注白蛋白
          • 放1000ml腹水，输注8g白蛋白
        • 自身腹水浓缩回输
        • TIPS（经颈静脉门体分流术）有效降低门静脉高压，但易诱发肝性脑病
    • 手术治疗
      • 肝移植是唯一能使患者长期存活的方法
• 原发性肝癌
  • 病因
    • 病毒性肝炎（最主要病因）
      • 乙肝、丙肝与肝癌发生关系密切
    • 黄曲霉毒素、含亚硝胺的食物（火腿肠）、长期饮酒、有机磷农药、苯并芘（烤串）
    • 寄生虫
      • 肝血吸虫病、华支睾吸虫——肝胆管细胞癌
  • 病理
    • 大体形态分型
      • 块状型（多见）：单个、多个融合成块，直径5-10cm
      • 结节型：大小数目不等，常伴有肝硬化，与周围肝组织分界不清晰
      • 弥漫型（少见）：癌结节弥漫于整个肝脏，多因为肝功衰竭死亡
      • 巨块型：癌结节直径＞10cm、圆形、肿瘤中心易坏死、液化、出血
    • 组织学分型
      • 肝细胞肝癌：最常见，占原发性肝癌的90%
      • 胆管细胞型：较少见，由胆管上皮细胞发展而来
      • 混合型肝癌：最少见，以上两种同时出现
    • 肝癌的转移
      • 最早、最常见、最容易：经门静脉肝内转移
      • 肝外转移最常见：肺
      • 淋巴结转移常见：肝门淋巴结
  • 临床表现
    • 肝内局部表现
      • 肝脏疼痛（中期），肝脏肿大（晚期）
      • 肝功能减退，门静脉高压，黄疸（梗阻性黄疸多见），出血（瘀点），腹水
    • 伴癌综合征
      • 主要：红细胞增多症、低血糖（突发心慌、冷汗、反应淡漠）
      • 次要：高血钙、高血脂、类癌综合征
      • 记忆口诀：红糖低到高钙高脂牛奶里
      • 干扰项：高血压
  • 辅助检查
    • 检验科（用于定性）
      • 甲胎蛋白（AFP）
        • 肝癌标志物，是针对肝癌最有诊断价值的指标，广泛用于普查、诊断、疗效判断和预测复发
        • AFP浓度与肝癌大小成正比
        • AFP＞200持续8周或＞400持续4周
          • AFP和ALT同步性升高——活动性肝病
          • AFP升高和ALT不升高——原发性肝癌
        • 补充：其它会导致AFP升高的原因
          • 肝炎活动期
          • 腹膜后生殖系统肿瘤
          • 妊娠
      • CA199升高：华支睾吸虫或肝内胆管结石
        • 易导致原发性胆管癌
      • 其他检测指标
        • 血清岩藻糖苷酶测定(AFu）
        • γ-谷氨酰转肽同工酶Ⅱ（γ-GT2）
        • 异常凝血酶原（DCP）
        • 磷脂酰肌醇蛋白多糖-3
        • 高尔基体蛋白73
    • 影像科（用于分期、判断大小）
      • 筛查—腹部B超
      • 确诊—增强CT：单发、快进快出
        • 补充：肝血管瘤——快进慢出，边间清晰
      • 微小肝癌（≤2cm）—CT造影（TAE）
        • 定位最敏感
    • 病理科（确诊的金标准）
      • 肝穿刺（最佳检查）
  • 治疗
    • 肿瘤局限在肝脏局部 （手术、介入治疗）
      • 手术治疗指针
        • 单发的微小或小肝癌
        • 单发的大或巨大肝癌：向肝外生长，受肿瘤破坏的肝组织＜30%，无黄疸
        • 多发的：局限于一个肝叶内，结节≤3个，微小或小肝癌
      • 射频消融（RFA）应用指针
        • 单发肿瘤≤5cm或肿瘤≤3cm且不超过三个
          • 记忆口诀：两个3带一个5
        • 肝功能ChildA或B级
        • 无血管、胆管、临近脏器侵犯和远处转移
      • 单发肿瘤：看肿瘤大小和肝功
        • 早期（微小、小肝癌）：手术切除
          • 微小肝癌：≤2cm 小肝癌：2-≤5cm
          • ChildA、B级：解剖性肝切除或半肝切除
          • ChildC级：全肝切除+肝移植
          • 小肝癌术后5年生存率60%-70%
        • 晚期（大、巨大肝癌）：介入治疗
          • 大肝癌：5-≤10cm 巨大肝癌：＞10cm
          • 先TACE（肝动脉化疗栓塞），等待肝功改善后再进行手术治疗
          • 特殊情况
            • 很细小的肝左叶，6-7cm的占位接近5cm，选择手术切除
            • 很粗大的肝右叶，接近5cm的占位，选择手术切除
        • 特殊情况
          • 小肝癌伴有胆管癌栓、门静脉癌栓、下腔静脉癌栓时
            • 应同时做肝切除+癌栓取出术
          • 小肝癌伴有脾功能亢进和重度食管静脉曲张时
            • 应同时做肝、脾切除术+断流术
          • 大肝癌伴有门静脉癌栓
            • 应同时做TACE+粒子支架植入术
      • 多发肿瘤弥漫性分布
        • TACE
        • 肝左叶≤3个结节，可行左半肝切除
    • 肿瘤全身扩散 （内科保守治疗）
      • 肿瘤内科靶向治疗
        • 多吉美（索拉菲尼）：针对VEGFR受体
      • 中医中药治疗
        • 槐耳颗粒
      • 免疫治疗
        • PD-1/PD-L1抑制剂（K药/O药）
      • 放疗化疗
        • 一般不选用，疗效最差
  • 四大并发症
    • 肝癌破裂出血
      • 3种急诊治疗方式
        • 外科手术组：手术切除+纱布填塞
        • 影像介入组：TACE、肝动脉栓塞
          • 干扰项：门静脉结扎
        • 急诊保守治疗组：急诊留观、抗休克、运用止血药
      • 症状：突发的右上腹痛，面色苍白，血压低
    • 继发感染
    • 肝性脑病
    • 上消化道出血
• 肝性脑病
  • 诱因
    • 肝硬化导致出血，加重病情
    • 分流术：更容易导致
    • 断流术
    • 消化道大出血、大量应用排钾利尿剂、高蛋白饮食、镇静催眠药等
  • 发病机制
    • 氨中毒学说
      • 在H+性环境下（pH＜6），NH3从血液中转移至肠腔，与H+结合成NH4+（无毒），随着粪便排出体外
      • 在OH-性环境下（pH＞6），NH4+解离为H+和NH3，其中NH3极易与肠粘膜弥散入血，导致肝性脑病
      • NH3可通过血脑屏障，导致脑细胞功能障碍
        • NH3直接干扰脑神经电活动
        • 干扰脑细胞三羧酸循环，导致脑细胞功能不足
        • 增加谷氨酰合成，导致神经元细胞肿胀，引起脑水肿
        • 上调脑星状胶质细胞苯二氮卓类受体表达，促使Cl-内流，抑制神经传导
        • 增加脑细胞对酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸的摄取，他们对脑功能有抑制作用
    • 假性神经递质学说
      • 食物中的芳香族氨基酸（酪氨酸、苯丙氨酸）经肠道菌群的作用，分别转化为酪胺和苯乙胺，正常情况下在肝脏被分解清除
      • 当肝功能衰竭，肝脏清除功能障碍，导致这两种物质进入脑组织，在β羟化酶的作用下分别转化为β-羟酪胺和苯乙醇胺
      • β-羟酪胺和苯乙醇胺化学结构类似于NE，但不能传递神经冲动，因此被称为假性神经递质，脑神经细胞传导功能发生障碍，导致肝性脑病
  • 辅助检查
    • 查血氨
  • 分期（一共5期）
    • 潜伏期（0期）
      • 无扑翼样震颤，其他一切正常
  • 治疗
    • 纠正水电解质紊乱：低钾性碱中毒增加NH3吸收，弱酸性溶液或生理盐水灌肠减少NH3吸收
    • 口服抗生素：抑制肠道产生尿素酶的细菌
      • 常用利福昔明、甲硝唑、新霉素
    • 慎用镇静药：异丙嗪、氯苯那敏（扑尔敏）等抗组胺药
      • 干扰项：阿片类（吗啡）、氯丙嗪、苯巴比妥、苯二氮卓类（安定、地西泮）
    • 减少脑代谢和耗氧，减轻脑水肿，降低颅内压：硫喷妥钠
    • 拮抗内源性苯二氮卓（内源性神经递质）所致的神经抑制药物：氟马西尼
    • 减少假性神经递质生成：支链氨基酸抑制剂（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）
    • 促进体内氨代谢、降低血氨：谷氨酸钠、精氨酸、L-鸟氨酸-L-天冬氨酸
    • 口服导泄、清理肠道积血、降低肠道pH、减少氨的吸收、减少氨的生成、促进血液中的氨排出体外：乳果糖（杜密克）一箭多雕
    • 营养支持治疗
      • 急性发病时禁用蛋白质
      • 神志清楚后，蛋白质从20g/d开始增加值1g/kg*d
      • 门体分流术对蛋白质不耐受者，避免大量蛋白质饮食，保持小量蛋白质补充