导图社区 药理学·抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药
药理学的抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药章节的知识点归纳，包括了胆碱酯酶的性质、作用，抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活剂的药理作用、作用机制、临床应用和常见药品
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药理学·抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药
胆碱酯酶ChE
性质
糖蛋白
类型
AChE/真性ChE
活性极高
丁酰ChE/假性ChE/BChE
分布于血浆
对ACh的特异性较低
AChE
结构
两个ACh的结合部位
负电荷的阴离子部位
一个Glu
酯解部位
一个Ser的羟基构成的酸性作用点
一个His的咪唑环构成的碱性作用点
氢键结合，增强了Ser的亲核性
机制
三步骤
ACh中，带正电荷的季铵阳离子头，以静电引力结合阴离子部位 ACh中，羰基碳以共价键结合解酯解部位的Ser-羟基
ACh的酯键断裂→AChE的Ser乙酰化→乙酰化AChE，胆碱游离
乙酰化AChE迅速水解，产生乙酸、游离AChE
抗胆碱酯酶药/ 间接作用的拟胆碱药
概念
特点
能与AChE结合，较牢固
水解较慢
类别
易逆性抗AChE药
难逆性抗AChE药
有机磷酸酯类为主
易逆性抗胆碱酯酶药
作用机制
带正电荷的季铵基团
酯结构
经典
新斯的明
季铵阳离子，结合AChE的阴离子部位
羰基碳，共价结合AChE的酯解部位的Ser-OH
新斯的明与AChE的复合物
二甲胺基甲酰基→转移→Ser-OH→二甲胺基甲酰化AChE
二甲胺基甲酰化AChE→缓慢水解→AChE、二甲胺基甲酸
小结
一般特性
体内过程
毒扁豆碱
由胃肠道、皮下及黏膜吸收
能过血脑屏障
滴眼，如不压迫内眦，可经鼻腔黏膜吸收而引起全身反应
注射，大多数经血浆酯酶灭活，尿中排泄极少
新斯的明等季铵类药物
口服吸收差
不易入CNS
可被血浆酯酶水解
水解产物季醇、母体化合物，经尿排泄
注射，半衰期为1~2h
药理作用
眼
方式
结膜用药
结膜充血
瞳孔括约肌、睫状肌收缩
缩瞳、睫状肌调节痉挛→视力调节在近视状态
缩瞳，几分钟内显现，30min峰值(瞳孔呈针尖状)，持续数小时~数天
对光反射多不消失
晶状体调节障碍，短暂、<缩瞳时间
作用
促进房水回流，下降眼压
胃肠道
胃
促进胃平滑肌收缩、胃酸分泌
拮抗阿托品(胃张力↓)，增加胃张力
增强吗啡对胃的兴奋作用
切断胃的双侧迷走神经，作用减弱
食管
兴奋食管下段，促进食管蠕动，增加张力
肠道
促进肠道活动，促进肠内容物排出
结肠最明显
骨骼肌神经肌肉接头
抑制神经肌肉接头AChE，但有一定的直接兴奋作用
治疗 竞争性神经肌肉阻滞药 引起的肌肉松弛
不能拮抗，除极化型肌松药所致的肌肉麻痹(运动终板去极化)
治疗剂量，适度增强内源性ACh的作用，增强骨骼肌收缩力
对箭毒样竞争性神经肌肉阻滞剂 所致的肌无力、重症肌无力有效
大剂量，引起肌纤维震颤、肌束震颤，肌张力下降
与除极化型肌松药——琥珀珀胆碱相似
心血管系统
ACh，作用于神经节、节后纤维
ACh，影响交感神经、副交感神经
效应是综合结果
副交感神经对心脏支配占优势
表现
ACh→心脏——HR↓、CO↓
大剂量，BP↓
对SMC、BP的影响<直接作用的胆碱受体激动剂
其他
许多腺体
低剂量，反射性分泌↑
高剂量，基础分泌率↑
细支气管
SMC收缩
输尿管平滑肌
SMC收缩，蠕动↑
临床应用
重症肌无力
自身免疫病
原因
神经肌肉接头传递障碍
受累骨骼肌极易疲劳
运动终板的NM-R——Ag→产生免疫反应→抗体↑、NM-R↓
治疗
新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵，反复给药
腹气胀和尿猪留
疗效较好
皮下或肌内注射，0.5mg/次
10~30min起效
口服（溴化新斯的明），15~30mg/次
2~4h起效
青光眼
毒扁豆碱、地美溴铵
缩瞳，眼压下降
闭角型青光眼，短期紧急治疗使用，长期需手术
开角型青光眼，长期治疗使用
竞争性神经肌肉阻滞药过量的解毒
新斯的明、依酚氯铵、加兰他敏
阿尔茨海默病AD
认知障碍，出现痴呆症状
脑内，胆碱能神经，功能低下
他克林、多奈哌齐、加兰他敏——轻中度AD
常用药品
季铵类化合物
溴化新斯的明
口服，吸收少而不规则，1~2h达峰值，持续2~4h
生物利用度1~2%，血浆蛋白结合率为15~25%，半衰期42~60min
血浆胆碱酯酶水解、肝脏代谢，胆道排出为主，肾脏排出<40%
甲硫酸新斯的明
肌内注射，消除迅速
80%，24h内经肾排泄，原形药物达50%
不易进入CNS
抑制AChE，发挥完全拟胆碱作用
作用效果——骨骼肌>胃肠平滑肌>腺体、眼、心血管、支气管平滑肌
对骨骼肌，低剂量，骨骼肌收缩力↑；大剂量，肌束震颤，肌张力↓
抑制AChE
直接激动骨骼肌N2-R
促进运动神经末梢释放ACh
腹部手术后的肠麻痹
阵发性室上性心动过速
对抗竞争性神经肌肉阻滞药过量时的毒性反应
禁用于机械性肠或泌尿道梗阻
不良反应，与胆碱能神经过度兴奋有关
吡斯的明
起效缓慢，作用时间较长
口服，胃肠吸收差，生物利用度11.5~18.9%
半衰期，3.3h
血浆胆碱酯酶水解、肝脏代谢
经肾排泄为主，微量乳汁排泄
不易进CNS，易进胎盘
类似新斯的明
手术后功能性肠胀气、尿潴留
依酚氯铵
保留季铵基团，但抗AChE作用减弱
对骨骼肌兴奋作用强大
显效快，即刻改善，但维持极短，5~15min
不宜作为治疗用药
鉴别重症肌无力患者，新斯的明或吡斯的明的用量是否合适
先快速静脉注射，2mg→30 ~45s内无效应→再静脉注射，8mg→短暂肌肉收缩改善，未有舌肌纤维收缩症状
诊断阳性
需配备阿托品，防急性中毒
安贝氯铵/酶抑宁
胃肠吸收少
作用持久，4~8h，>新斯的明
不耐受新斯的明、吡斯的明的患者
毒扁豆碱/依色林
叔胺类化合物
迅速被胃肠、皮下、黏膜吸收
易过血脑屏障
CNS，小剂量兴奋，大剂量抑制
外周作用，与新斯的明相似
可致睫状肌收缩、调节痉挛，出现头痛
毒性>新斯的明，大剂量中毒可致呼吸麻痹
缩瞳、降眼压、收缩睫状肌，调节痉挛等作用
滴眼后，5分钟即缩瞳，维持1~2d，调节痉挛现象消失较快
作用较毛果芸香碱、强而持久，但刺激性较大
急性青光眼
先用本品滴眼数次，后用毛果芸香碱
滴眼时，应压迫内眺，以免流入鼻腔后吸收中毒
地美溴铵
作用时间较长
滴眼后，15-60分钟可见缩瞳，24h达峰值，持续≥9d
无晶状体畸形开角型青光眼
难逆性抗胆碱酷酯药——有机磷酸酯类
中毒机制
亲电子性的P，共价结合，AChE酯解部位、Ser-OH的亲核性的O→难以水解的磷酰化AChE，AChE失活
磷酰化AChE，"老化"——磷酸化AChE→单烷氧基磷酰化AChE，更稳定
中毒表现
中毒症状表现多样化，以急性胆碱能危象为主(M样、N样)
急性中毒
5min~24h
取决于毒物的种类、量、途径等
死因——呼吸衰竭、继发性心血管功能障碍
神经突触
因素
毒物的性质、脂溶性、稳定性、是否需活化、磷酰化AChE的老化等
吸入或经眼接触，毒物蒸气或雾剂
眼和呼吸道症状首先出现
瞳孔明显缩小、眼球疼痛、结膜充血、睫状肌痉挛、视物模糊、眼眉疼痛
BP↓、交感神经节兴奋
泪腺、鼻腔腺体、唾液腺、支气管和胃肠道腺体分泌增加
胸腔紧缩感、呼吸困难
胃肠道摄入
肠道症状首先出现
厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等
皮肤吸收
吸收部位最邻近区域，出汗、肌束颤动
严重中毒，自主神经节先兴奋、后抑制——复杂的自主神经综合效应
口吐白沫、呼吸困难、流泪、阴茎勃起、大汗淋漓、大小便失禁、HR↓、BP↓
神经肌肉接头
肌无力、不自主肌束抽搞、震颤，明显的肌麻痹
呼吸肌麻痹
CNS
先兴奋、不安，继而惊厥，后抑制
意识模糊、共济失调、谵言、反射消失、昏迷等
血管运动中枢抑制，BP↓、循环衰竭
严重、晚期，呼吸中枢麻痹，呼吸抑制或停止
分级
慢性中毒
血中，AChE活性，持续明显下降
神经衰弱综合征、腹胀、多汗、偶见肌束颤动和缩瞳
诊断及防治
诊断
主要依据毒物接触史和临床体征
测定RBC、血浆中的AChE活性
对怀疑有轻度的急性中毒或慢性中毒者
预防
严格执行农药生产、管理制度
加强生产人员及使用农药人员的劳动保护措施及安全知识教育
急性中毒的治疗
消除毒物
方法
移出现场，去除污染衣物
皮肤吸收者
温水和肥皂清洗皮肤
经口中毒者
抽出胃液和毒物
用微温的2%碳酸氢钠溶液或1%盐水，反复洗胃，至洗出液不含农药味
硫酸镁导泻
眼部染毒者
2%碳酸氢钠溶液或0.9%氯化钠溶液，冲洗数分钟
特殊
美曲磷酯（敌百虫），口服中毒
不能用碱性溶液洗胃——会转化为毒性更强的敌敌畏
解毒药物
阿托品
意义
对症处理急性有机磷酸酯类中毒的特异性、高效能药物
迅速对抗体内ACh的 M 样作用
松弛多种平滑肌、抑制多种腺体分泌、加快心率、扩大瞳孔等
减轻或消除有机磷酸酯类中毒引起症状
恶心、呕吐、腹痛、大小便失禁、流涎、支气管分泌增多、呼吸困难、出汗、瞳孔缩小、心率减慢、血压下降等
对中枢的烟碱受体无明显作用，对中枢症状(惊厥、躁动不安等)对抗作用较差
2-4mg，静脉或肌内注射
若无效，每隔5-10min，肌内注射2mg至阿托品化
阿托品化——M胆碱受体兴奋症状消失或出现阿托品轻度中毒症状
第1天，用量>200mg，达到阿托品化，维持48h
不能使AChE复活
需要与AChE复活药联合使用
AChE复活药
氯解磷定、碘解磷定、双复磷等
使被有机磷酸酯类抑制的AChE，恢复活性
应用原则
联合用药
阿托品，迅速缓解M样中毒症状
AChE复活药，恢复AChE活性，直接与有机磷酸酯类结合，迅速改善N样中毒症状
尽早用药
足量用药
阿托品的足量指标
M样中毒症状迅速消失或出现阿托品化
瞳孔散大、口干、皮肤干燥、颜面潮红、肺部啰音显著减少或消失、心率加快等
AChE复活药的足量指标
N样中毒症状全部消失
全血或RBC中的AChE活性分别恢复到50~60% 或 30% 以上
重复用药
对症治疗
维持患者气道通畅，包括支气管内吸引术、人工呼吸、给氧等
用地西泮(5-10mg, 静脉注射），控制持续惊厥
抗休克
慢性中毒的解救
目前尚缺乏有效治疗方法
阿托品和AChE复活药，疗效均不佳
立即远离接触环境，避免中毒加重
胆碱酯酶复活药
氯解磷定PAM-CL
水溶液较稳定，使用方便
作用极快
不良反应较少
肌内注射或静脉给药
恢复AChE的活性
结合磷酰化AChE，形成复合物→裂解，形成磷酰化氯解磷定、AChE
直接解毒作用
结合游离的有机磷酸酯类→无毒的磷酰化氯解磷定→经肾排出
治疗有机磷中毒
明显减轻N样症状
对骨骼肌痉挛的抑制作用最明显，迅速抑制肌束颤动
对CNS的中毒症状有一定改善作用
对M样症状影响较小
不良反应
肌内注射，局部有轻微疼痛
静脉注射过快(>500mg/min)，出现头痛、眩晕、乏力、视物模糊、恶心、心动过速
剂量过大(>8g/24h)，抑制AChE、神经肌肉传导阻滞，癫病样发作，抽搐，呼吸抑制
碘解磷定/派姆/PAM
药理作用和应用与氯解磷定相似
水溶性较低，水溶液不稳定，久置析出碘
对不同有机磷酸酣类中毒疗效存在差异
对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷中毒疗效较好
对美曲磷酯（敌百虫）、敌敌畏中毒疗效稍差
对乐果中毒则无效
双复磷
药理作用与碘解磷定相似
分子中含双倍有效基团，作用强而持久
可过血脑屏障，对CNS的症状消除作用较强
兼有阿托品样作用，对M样、N样、CNS均有作用
制剂及用法
片剂，15mg，口服，15mg/次，3次/d
极量,30mg/次，100mg/d
注射剂，0.5mg/ml、1mg/2ml，皮下或肌内注射，0.25-1mg/次，1~3次/d
极量，1mg/次，5mg/d
溴吡斯的明
片剂，60mg，口服，60mg/次，3次/d
极量，120mg/次，360mg/d
注射剂，1mg/ml、5mg/ml，肌内注射
1mg起效，次量以4-6mg为限
极量，0.6mg/kg/h
水杨酸毒扁豆碱
滴眼液或眼膏，0.25%，4h/次，或按需滴眼
溶液变红色后不可用
注射剂，0.5mg/ml、1mg/ml
注射剂，10mg/ml、100mg/10ml，肌内注射，10mg/次
安贝氯铵
片剂，5mg、10mg、25g，口服，5-10mg/次，3-4次/d
滴眼液，0.125~0. 25%，1~2滴/次，2次/w~2次/d
氢溴酸加兰他敏
片剂，4mg、8mg，口服，4mg/次，2次/d
盐酸他克林
片剂，5mg、10mg，初始用量5mg/d，口服，1次/d，治疗一个月
临床评估后，10mg/d，1次/d
