亿图脑图MindMaster3. 药物效应动力学
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3. 药物效应动力学
药物的基本作用
药物作用：药物对机体的初始作用，是动因。
特异性
选择性
药理效应：药物作用的结果，是机体反应的表现。
兴奋
抑制
药物通过化学反应产生药理效应
治疗效果
疗效，药物作用的结果有利于改善患者的生理生化功能或者病理过程
按治疗效果将治疗作用分类
对因治疗
消除原发致病因子，彻底治愈疾病
对症治疗
改善症状，不根除病因
急则治其标，缓则致其本；标本兼治
不良反应
凡与用药目的无关，并为患者带来不适或痛苦的反应
少数严重不良反应较难恢复，称药源性疾病（庆大霉素神经性耳聋、肼屈嗪导致红斑狼疮）
种类
副反应
选择性低药物，其治疗作用外的效应
e.g.:阿托品用于胃肠解痉，可引起口干，心悸等
治疗剂量下发生，本身固有作用，多数轻微
毒性反应
用量过大或过久，药物体内蓄积发生的危害性反应，较严重，可以预知避免
急性毒性、慢性毒性、致畸胎、致癌、致突变
后遗效应
停药后残留药物引起的生物效应
苯巴比妥催眠次日头晕困倦；儿童服用四环素日后“四环素牙”
依懒性
长期反复使用药物，一旦停药出现的一系列症状，迫使病人强烈要求继续用药以避免停药的不适。
精神依赖性：精神上的不适（觅药行为），如乙醇。
躯体依赖性：停药后生理功能紊乱，发生戒断综合征（流涎、疼痛、精神失常、惊厥）如：吗啡、苯丙胺、巴比妥、苯二氮卓类。
停药反应
突然停药后原有疾病加重，即反跳
长期可乐定降血压停药后次日明显回升
变态反应
仅见于少数特异质病人，很小量就可引起。
特异质反应
特异质病人对某种药物反应异常增高
遗传性G-6-PD缺乏，服用磺胺、伯氨喹后溶血（蚕豆病）
继发反应
治疗剂量下治疗作用本身带来的直接效果
二重感染：长期用广谱抗生素，由于菌群失调，致真菌，耐药葡萄球菌感染。
药物的量效关系
药物效应与剂量在一定范围内成比例，绘制成曲线为量效曲线
量反应
具体数量或最大反应百分率
质反应
药理效应不是呈连续性量变化，表现为反应性质（阳性或阴性、全或无）的变化
药物剂量或浓度为横坐标，效应强度为纵坐标作图所得量效曲线为直方双曲线，药物浓度改用对数为对称S型曲线。
S型曲线常用真数取代对数便于读数
量效曲线上的几个特定位点（概念）
量反应
最小有效剂量（浓度）/阈剂量（浓度）
刚能引起效应的最小浓度
最大效应（Emax），又称效能
半最大效应浓度：能引起50%最大效应的药物浓度。
效价强度：引起等效反应（常取50%效价强度）的相对浓度或剂量
曲线中段斜率较陡提示药效较剧烈，较平缓则药效较温和。
质反应
半数有效量（ED50）
引起50%的实验动物出现阳性反应
效应为死亡称半数致死量（LD50）
LD50/ED50称为治疗指数（TI）
表示药物安全性
现在也有用LD1/ED99，LD5/ED95评价治疗效果
药物与受体
药物作用的机制
受体
定义：与药物结合产生药理作用的细胞上的大分子蛋白质。
受体的特性
灵敏性、特异性、饱和性、可逆性、多样性等
受体与药物的相互作用
占领学说
受体只有与药物结合才能被激活产生效应，受体相对结合量决定效应相对强弱
两个重要概念
亲和力
与受体结合能力大小
内在活性（α）
最大效应的大小，效能。范围[0,1]
受体药物反应动力学
KD反映药物与受体亲和力，即引起最大效应一半时所需药物剂量，KD与亲和力成反比。负对数-lgKD称亲和力指数（pD2）。
两药亲和力相等，效应强度取决于内在活性，内在活性相等效应强度取决于亲和力。
作用于受体的药物分类
激动药
完全激动药
较强亲和力和较强内在活性（α=-1）
部分激动药
较强亲和力但内在活性不强（α<1）
拮抗药
较强亲和力而无内在活性（α=0）
也存在部分有较弱内在活性的拮抗药，具有部分受体激动作用，但以拮抗作用为主（琥珀胆碱？）
按是否具有可逆性分类
竞争性拮抗药
与激动药竞争相同受体位点，结合可逆。
使激动剂亲和力下降，内在活性不变
增加激动药剂量，量效平行曲线右移，最大效能不变，效价强度增大。
非竞争性拮抗药
与位点外基团结合，影响激动剂与受体结合
使激动剂亲和力和内在活性均下降
激动剂效价强度增大，效能下降，曲线不平行右移
量效曲线对比
拮抗参数（pA2）
激动药与拮抗药合用时，若两倍浓度激动药所产生的效应恰等于未加入拮抗药时激动药产生的效应，则加入拮抗药的摩尔浓度的负对数值即为pA2。
pA2越大，拮抗作用越强。
判断药物性质
两种激动药被同一药物拮抗，且二者pA2相近，说明此两种激动药作用于同一受体。
二态模型
偏向性激动药（混合性激动药-拮抗药）
可阻断该受体的某条信号通路发挥拮抗药作用，却可选择性激动其他信号通路发挥激动药作用
如β受体阻断药卡维地洛是β-arrestin偏向性激动药
受体类型
G蛋白偶联受体
α，β肾上腺素能受体
胰高血糖素受体
组胺受体
5-HT受体
M-Ach
阿片类
5-HT
配体门控离子通道
N-Ach受体
GABA受体
兴奋性氨基酸（甘、谷、天门冬氨酸）受体
酪氨酸激酶受体
胰岛素
胰岛素样生长因子
上皮生长因子
血小板生长因子
淋巴因子
细胞内受体
皮质激素
性激素
甲状腺激素
VitD
其他酶类受体
细胞内信号转导
第一信使
多肽类激素、神经递质、细胞因子
第二信使
cAMP
cGMP
肌醇磷脂
钙离子等
第三信使
生长因子、转化因子
受体的调节
脱敏
在长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降。
仅针对一种类型受体激动药（激动药特异性脱敏）
受体磷酸化或受体内移
激动药非特异性脱敏
受影响受体存在共同反馈调节和信号通路上有共同环节
增敏
长期用拮抗药，受体数目增加或对药物敏感性增强。
应用普萘洛尔后的反跳现象