导图社区 2021CSCO乳腺癌诊疗指南学习笔记
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,发病率占全身各种恶性肿瘤的7-10%,在妇女仅次于子宫癌,已成为威胁妇女健康的主要病因。乳腺癌男性罕见,仅约1-2%的乳腺患者是男性。该导图总结了中国临床肿瘤学会(CSCO )乳腺癌诊疗指南 2021,适用于指导临床,仅供专业人士参考,如有遗漏,欢迎指出。
编辑于2022-07-28 10:02:52该系列导图为中医规培结业考试中医儿科学部分,规培的内容更广,很多复习资料都是大纲或者表格,为了便于理解复习,故将执业医师与规培结业考试内容相结合。
该系列导图为中医规培结业考试中医眼科学部分,规培的内容更广,很多复习资料都是大纲或者表格,为了便于理解复习,故将执业医师与规培结业考试内容相结合。
走进临床-心房颤动 该系列思维导图是我初为临床住院医的笔记总结,结合《内科学》、《常见病处方速查》、临床指南、《用药助手》等资料,总结各种临床常见病的病因机制、临床表现、临床处理(包含各个处理原则的临床常用医嘱),适用于规培医师、住院医师以及在校学生。
走进临床-消化道出血 该系列思维导图是我初为临床住院医的笔记总结,结合《内科学》、《常见病处方速查》、临床指南、《用药助手》等资料,总结各种临床常见病的病因机制、临床表现、临床处理(包含各个处理原则的临床常用医嘱),适用于规培医师、住院医师以及在校学生。
走进临床-胃食管反流病 该系列思维导图是我初为临床住院医的笔记总结,结合《内科学》、《常见病处方速查》、临床指南、《用药助手》等资料,总结各种临床常见病的病因机制、临床表现、临床处理(包含各个处理原则的临床常用医嘱),适用于规培医师、住院医师以及在校学生。
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中国临床肿瘤学会(CSCO )乳腺癌诊疗指南 2021
一、乳腺癌的诊断与检查
(一)早期乳腺癌的确诊检查
原发肿瘤的评估
1.体格检查
2.超声
BI-RADS分级标准,乳腺超声检查结论分为0-6级。
0级:评估不完全,需要其他影像学检查;
1级:影像学检查未见异常;
2级:影像学出现良性征象;
3级:影像学提示良性可能性大;
4级:影像学提示恶性程度大
4A恶性可能性为3-8%;
4B恶性可能性为9-49%;
4B及以上建议行钼靶
4C恶性可能性为50-94%;
5级:有三项或3项以上征象提示恶性,恶性可能性很高,大于95%;
6级:已经穿刺或手术病理证实为恶性的病变。
3.双侧乳腺X摄片
钼靶
4.乳腺磁共振
可以检查出钼靶和超声很难发现的,比如多中心乳腺癌、乳腺假体植入术后的各种并发症。这种情况下,做磁共振检查会给临床医生一个更为准确和完善的信息。不作首选
5.穿刺
区域淋巴结评估
1.体格检查
2.超声
3.可疑病灶穿刺
远处病灶的评估
1.体格检查
2.胸CT
3.腹部+or-盆腔影像学检查
4.骨扫描
PET/CT
乳腺癌最常见的转移部位
淋巴转移
血运转移
骨、肺、肝、脑
(二)病理学诊断
基本病理
1.明确病灶大小“
2.病理组织学类型
3.组织学分级
4.有无脉管侵犯
5.有无合并原位癌
6.病灶切缘情况
7.淋巴结情况
分子病理
分子分型
PR
.PR20%阳性作为luminalA型和luminalB型的临界值
重要的预后指标
Her-2
对所有浸润性乳腺癌患者进行监测
复发转移乳腺癌患者应尽量再检测,以明确转移灶Her-2状态
(+)阴性
(2+)
Fish确定是否为阳性,FISH检测Her-2表达阳性预示靶向治疗药物赫赛汀(曲妥珠单抗)治疗有效。
(3+)阳性
Ki-67
<15低表达
15-30不明确
>30高表达
(四)PD-L1在乳腺癌中的评估
(五)乳腺癌新辅助治疗后病理评估
1.Miller & Payne 评估系统
乳腺癌新辅助治疗后病理评估,目前国内常用Miller& Payne系统评估原发病灶
该系统主要通过比较治疗前空芯针穿刺标本与治疗后的手术标本,针对新辅助治疗后乳腺原发灶残余浸润性肿瘤的细胞丰富程度进行评估,具体判读方法如下
2. RCB(Residual Cancer Burden)评估系统
RCB 系统是国际乳腺协作组推荐评估新辅助治疗疗效的另一种方法,适用于不同亚型乳腺癌治疗后的病理评估。
根据乳腺原发灶残余肿瘤范围(mm×mm)、残余肿瘤的细胞密度(?)、原位癌所占比例(?)、阳性淋巴结枚数和淋巴结转移癌最大径(mm)可获得RCB指数及对应的RCB分级
RCB系统已通过长期数据的临床验证,可同时评价新辅助治疗后的乳腺肿瘤及淋巴结状况,是一种可以量化残余肿瘤的评估系统。RCB具体分级如下∶
二、乳腺癌的术前新辅助化疗
(一)治疗前检查
肿瘤相关评估
1. 肿瘤临床分期
2.肿瘤病理类型、组织学分级、分子特征(HER-2、ER、PR、Ki-67)
3.肿瘤瘤床定位*
自身相关评估
1.既往史(尤其需关注与治疗相关的重要病史信息)
2.体格检查
3.一般血液学检查
4.评估主要脏器功能(包括肝、肾、心脏)
5.心理评估及疏导
6.育龄期女性必要时进行生育咨询
(二)新辅助治疗的适应证(化疗、靶向、内分泌治疗)
满足下列条件之一者可选新辅助药物治疗
1.肿块较大(>5CM)
PS.肿物2-5cm时,应结合其他指标选择是否先行药物治疗
2.腋窝淋巴结转移
3.HER-2(人类表皮生长因子受体)阳性
4.三阴性
HER-2阳性或三阴性乳腺癌作为术前新辅助药物治疗选择标准时,肿瘤应>2cm。
5.有保乳意愿,但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者
(三)HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗
HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗
1.TCbHP(1A)
紫杉类(多西他赛)+卡铂+2个靶向药(曲/帕妥珠单抗)
不与蒽环类合用(靶向药和蒽环类都有心脏毒性)
多西他赛:中性粒细胞减少(剂量依赖型);脱发
VS紫杉醇
1.过敏反应
地塞米松
2.骨髓抑制:用药后8-10天发生,15-21天恢复
3.神经毒性
4.心血管毒性
5.关节及肌肉痛
6.胃肠道反应
顺铂:耳毒性肾毒(大剂量水化)神经毒、消化道反应、骨髓抑制、过敏、、、(卡铂相对不良反应较少,血小板,卵巢癌必用)可换药
2.THP(1A)
紫杉类+2个靶向药(曲/帕妥珠单抗,间隔一小时,是多少用多少VS化疗药)
曲妥珠心脏(彩超)
【注释】
1 临床研究证明
HER-2 阳性患者新辅助治疗
曲妥珠单抗联合化疗与单用化疗相比能够显著提高pCR率
随着双靶向时代的到来
专家组普遍认可在新辅助治疗阶段
凡是符合单靶向治疗的患者都可以考虑双靶向治疗。
2 曲妥珠单抗联合紫杉类化疗已成为 HER-2 阳性乳腺癌新辅助治疗的基本方案。
TCbH方案在术前新辅助治疗和术后辅助治疗研究中均显示有效性和安全性
可推荐用于新辅助治疗
3 NeoSphere 研究证实
TH基础上增加帕妥珠单抗可以进一步提高HER-2 阳性患者pCR率。
PEONY研究验证了亚洲人群中 THP 方案的有效性和安全性。
因此 THP 可以作为HER-2 阳性患者的新辅助治疗方案。
但临床研究设计时,THP 新辅助治疗4个周期后手术,术后暂停双靶向治疗,完成3个周期 FEC 后再继续双靶向治疗,专家对此方案的临床可行性存有争议。
4 KRISTINE 研究证明
TCbHP 方案在新辅助治疗中的有效性和安全性
TRAIN-2研究显示与含蒽环方案相比
TCbHP 方案可以获得相同的pCR率
但在中性粒细胞减少等毒性反应上明显更低。
因此,术前治疗可以首选TCbHP方案。
5研究结果提示
新辅助治疗中白蛋白紫杉醇比溶剂型紫杉醇有更高的pCR率
同时能够改善患者 DFS
因此新辅助治疗中也可以选用。
6 以往临床研究中
蒽环类以多柔比星为主。
但考虑到药物可及性,结合我国临床实践
蒽环类药物可以选择多柔比星(常用推荐剂量为60mg/m2)
也可以选择吡柔比星(常用推荐剂量为50mg/m22)
或表柔比星(常用推荐剂量为100mg/m2)。
新辅助治疗后HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗
只有完成足疗程治疗周期,手术后才能根据新辅助治疗靶向药物使用情况及术后是否达到pCR(病理学完全缓解)
pCR(病理学完全缓解)
①乳腺原发病灶找不到恶性肿瘤的组织学证据,或仅存原位癌成分
②广义,乳腺原发病灶和转移的区域淋巴结均无恶性肿瘤的组织学证据,或仅存原位癌成分
处理
达到pCR
双靶
术后可行原靶向治疗
新辅助治疗仅适用于曲妥珠单抗的
根据术后辅助治疗提供的临床数据,也可以双靶
未达到pCR
双靶
T-DM1
新辅助治疗仅适用于曲妥珠单抗的
H+P(双靶)
【注释】
1 HER-2阳性新辅助治疗
应该完成预先计划的治疗周期
只有完成足疗程后手术,术后才能根据新辅助治疗靶向药物使用情况及术后是否达到 pCR,来决定后续的辅助治疗。
2 术后是否达到病理学完全缓解(pCR)
对评价新辅助治疗效果、决定术后辅助治疗方案具有重要参考价值。
pCR 的定义有两种∶
①一般是指乳腺原发灶中找不到恶性肿瘤的组织学证据,或仅存原位癌成分;
②严格意义上是指乳腺原发灶和转移的区域淋巴结均无恶性肿瘤的组织学证据,或仅存原位癌成分。
3 对于足疗程新辅助治疗后已经达到 pCR 的患者
术后辅助治疗可继续原来的靶向治疗。
新辅助治疗仅使用曲妥珠单抗的患者
基于术后辅助治疗临床的数据,也可考虑双靶向治疗。
4 临床研究证明
曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶向治疗
优于单用曲妥珠单抗
而KATHERINE 研究结果显示
术前治疗使用曲妥珠单抗未达到pCR的患者
术后辅助治疗使用T-DM1 可以进一步改善预后。
因此,术前抗 HER-2 治疗仅使用曲妥珠单抗的患者
若未达到 pCR
可考虑T-DMI。
但目前为止并无T-DM1 优于HP 双靶向治疗的阳性结果,以及考虑到T-DM1药物可及性,本指南目前优先推荐H+P方案。
对于术前抗 HER-2治疗使用双靶向治疗未达pCR者,可考虑T-DMI。
(四)三阴性乳腺癌的新辅助治疗
1.蒽环类联合紫衫方案
TAC(1A)
紫杉类+蒽环类+环磷酰胺
PS.蒽环类:表柔比星、吡柔比星、多柔比星(阿霉素,心脏毒性)
AT(2A)
蒽环类+紫杉类
2.TP
注释
1.制定方案和周期时
原则上恩环联合紫杉有效
按原方案完成周期
并及时讨论手术相关问题
疗效欠佳但可手术患者
考虑换方案
例如,AT方案疗效欠佳
选择NP方案
序贯治疗后疗效仍欠佳
调整策略,争取手术机会
新辅助治疗后未达到pCR
术后可予6-8周期卡培他滨
2.蒽环类
多用多柔比星(常用剂量60mg/m2),也可选择吡柔比星(50),表柔比星(100)
(五)激素受体阳性乳腺癌新辅助治疗
1.激素受体阳性乳腺癌新辅助化疗
蒽环联合紫杉
同三阴性
2.激素受体阳性乳腺癌新辅助内分泌治疗
适用于需要术前新辅助治疗而又不适合化疗,暂时不适合手术或无须即刻手术的激素依赖型患者
绝经后:
1级推荐
AI(1A)
2级推荐
AI+CDK4/6抑制剂(2B)
氟维斯群(2B)
绝经前:
2级推荐
OFS+AI(1A)
OFS+AI+CDK4/6抑制剂(2B)
注释
1.绝经后激素受体阳性
推荐第三代芳香化酶抑制剂((AIs))
阿那曲唑、来曲唑、依西美坦
不适合芳香化酶抑制剂患者(骨密度<-2.5)
氟维斯群
2.绝经前
卵巢功能抑制剂联合芳香化酶抑制剂
对于部分接受新辅助治疗的局部晚期患者,可以考虑CDK4/6抑制剂,或参加临床研究
3.新辅助内分泌治疗评价
一般2个月进行一次疗效评价
有效且耐受
持续治疗6个月,完成全程,再行手术
据术后病理,选择后续治疗
4.目前原则上不推荐绝经前患者采用术前内分泌治疗
原因
什么是芳香化酶抑制剂呢?
要解释芳香化酶抑制剂,首先要解释一下人体里面雌激素的来源。我们把人群分为两部分,一部分是绝经前人群,一部分是绝经后人群。
对于绝经前的人群,雌激素来源
一条
是通过卵巢分泌,这是一个主要的途径;
另外一条
外源性转化而来,即通过肾上腺分泌雄激素
即便在女性体内也是一样,肾上腺分泌激素在芳香化酶的作用下会变成雌激素。
绝经后的妇女,因为卵巢已经没有分泌雌激素的功能,所以体内雌激素来源就仅剩外源性转化这一条,就是说在芳香化酶的作用下由雄激素转换成雌激素。
芳香化酶抑制剂就是可以阻止芳香化酶的作用,导致在体内从雄激素转换成雌激素过程被阻断,所以也可以降低体内雌激素的量。
芳香化酶抑制剂和他莫昔芬在治疗乳腺癌上有什么不同?
他莫昔芬可以用于绝经前和绝经后的妇女,芳香化酶抑制剂,包括阿那曲唑、来曲唑和依西美坦,它的药理作用是阻断外周雄激素向雌激素的转化,所以它用于绝经后乳腺癌患者的治疗。
为什么它不能用于绝经前的患者呢?如上文所说,绝经前患者的雌激素有两条来源,比较多的一条是通过卵巢分泌,比较少的是通过外周雄激素的转化。如果绝经前妇女使用芳香化酶抑制剂的话,它只是把比较少的这条途径阻断了,主要来源的卵巢分泌雌激素这条途径仍然在正常进行,所以这个时候体内雌激素的含量并没有下降,所以芳香化酶抑制剂是不建议单用于绝经前妇女的。
5.比较他莫昔芬和AIs不良反应
他莫昔芬治疗引起的阴道出血、阴道分泌物增多、子宫内膜癌、静脉血栓及脑血管疾病的发生率较高。
抗雌激素药物,与雌激素受体结合
1.潮热
最常见
调节好心态
2.脂肪肝
研究显示,在使用他莫昔芬后,超过三分之一的无脂肪肝患者可能会查出脂肪肝,一般不需要治疗,也不会因脂肪肝而停用他莫昔芬,只需进行定期的复查。除非肝功能指标升高到两倍以上,此时需要找肝病专家进行干预。
平时的饮食调节和运动
3.生殖系统
--月经异常
不规则出血,月经频率、经期长短、月经量等发生变化
--子宫内膜癌
他莫昔芬的使用会提高女性患子宫内膜癌的患病风险。但是,他莫昔芬降低乳腺癌复发和死亡风险的作用更为明确,所以,不能因小失大,因为惧怕患子宫内膜癌而停止服用他莫昔芬。
--子宫内膜增厚
建议无症状(症状,如不规则阴道出血或者绝经后阴道出血) 和超声无阳性发现 (阳性发现,如血管形成增加、子宫内膜不均匀,颗粒状液体,子宫内膜过厚>11 mm) 的子宫内膜增厚的患者进行有创活检,出现症状或者超声发现异常的患者,需要进一步到妇科就诊。
乳腺癌治疗指南建议服用他莫昔芬的患者每年进行妇科检查。
4.血栓风险
服用他莫昔芬的患者如果需要进行手术,建议可以提前几天停用他莫昔芬,骨折的患者也可以暂停使用他莫昔芬一段时间,因为手术和骨折本身就是诱发静脉血栓的因素。
5.白内障
他莫昔芬的使用会轻度增加白内障发病风险,尽管并不常见,但是建议每年进行眼科检查。
6.其他
他莫昔芬还可能会导致食欲不振、恶心、呕吐等胃肠不适和白细胞、血小板减少,但较为少见。其他内分泌治疗相关的内容见前文。
AIs
肌肉骨骼系统症状
骨丢失和骨质疏松
雌激素可以促进骨骼生长并抑制骨吸收,是调节骨平衡的关键物质。正常女性绝经后雌激素下降可促进骨质丢失。AI治疗引起全身性雌激素下降导致绝经后女性骨吸收和骨质疏松,且伴有较高的骨折发生率。对于正在接受AIs辅助治疗的绝经后妇女,应该每年进行骨密度的监测。
对于化疗、AIs等抗肿瘤治疗引起的骨质丢失,应根据骨质密度(BMD)T-评分来提供非药物性及药物治疗。
每6个月进行一次,最长不超过一年
> -1.0
骨量正常
提供生活方式的指导;
-1.5--1.0
骨量减低
维生素D,钙片,考虑用双磷酸盐
<-2.5
骨质疏松
双磷酸盐
双磷酸盐每3-6月用一次,治疗前进行口腔科检查
关节痛
包括骨关节炎、自身免疫性疾病、感染性疾病、化疗及其他药物治疗 。
原因
部分与骨质丢失有关
可能与雌激素缺乏增加了疼痛敏感性有关。
最常见的症状是
严重的晨僵以及手部、腕部疼痛。出现关节痛时要注意与关节炎进行鉴别,以便合理地选择治疗。
关节痛和关节炎的治疗策略大部分相同。
非药物方法包括减重、抵抗训练、理疗或针灸治疗等。
药物治疗可选择非甾体类解热镇痛药(NSAIDs)和西乐葆等COX-2抑制剂,但由于其胃肠道、心脏及肾脏潜在的不良反应,不宜长期使用。麻醉性镇痛剂如曲马多具有掩盖症状的缺点, 可能在治疗过程中造成关节的损毁。
当严重的关节痛对现有的治疗无效时,可能要将AI转换为其它内分泌药物,如他莫昔芬。但尚无临床研究证实这种转换的有效性。
潮热
潮热是围绝经期的特征表现,而且在所有辅助内分泌治疗,无论是他莫昔芬、AIs还是安慰剂组病人中,均能观察到较高的发生率。
雌激素水平的改变影响了下丘脑体温调节中枢功能。
性功能障碍和阴道干燥
雌激素剥夺和阴道干燥是影响性功能的两个因素
治疗阴道干燥和性交困难,可以使用水基质的润滑剂。
OFS
卵巢
潮热、多汗、性欲减退、初期骨转移患者,高钙血证
三、乳腺癌的术后辅助化疗
(一)辅助治疗前评估与检查
肿瘤相关评估
1.明确肿瘤临床分期
2.明确肿瘤病理类型、组织学分级、分子特征(ER、PR、HER-2、Ki-67)
3.多基因表达谱检测,如21基因复发风险评估、70基因检测
自身状况评估
1. 既往史(尤其需关注与治疗相关的重要病史信息)
2.体格检查
3.一般血液学检查
4.评估主要脏器功能(包括肝、肾、心脏)
5.心理评估及疏导
乳腺癌的术后辅助治疗
6. 育龄期女性必要时进行生育咨询
7.遗传性乳腺高危患者进行遗传学咨询
(二)HER-2阳性乳腺癌辅助治疗
腋窝淋巴结阳性
AC-THP
蒽环类联合环磷酰胺-紫杉类联联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗
TCbHP
腋窝淋巴结阴性但伴高危因素
1.肿瘤>2cm
2.其他危险因素(如 ER 阴性)
概要
1级推荐
AC-TH(2A)
TCbH(2A)
腋窝淋巴结阴性且肿瘤≤ 2cm
TC+H(2A)
激素受体阳性且无须化疗或不能耐受化疗者
2级推荐
H+内分泌治疗(2A)
【注释】
1 APHINITY 研究结果显示,
与使用含曲妥珠单抗的方案相比
使用含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的双靶向治疗方案能够降低患者的复发风险,其中淋巴结阳性患者获益最显著。
因此,对于有高危复发风险,尤其是腋窝淋巴结阳性的患者,推荐双靶向治疗。
2 专家不认可适合单靶的患者都需要考虑双靶向治疗
腋窝淋巴结阴性的患者
需综合考虑其他危险因素
(如肿瘤大、ER阴性、组织学3级,Ki-67高表达等)
选择最佳的治疗方案。
NSABPB-31/-N9831研究
确立了AC-TH(蒽环联合环磷酰胺序贯紫杉类药物联合曲妥珠单抗)
优于 AC-T化疗。
BCIRG 006
确立了TCbH方案(多西他赛、卡铂联合曲妥珠单抗)
也优于AC-T
可作为辅助治疗方案的另一个选择
该研究经10年长期随访显示
TCbH和AC-TH两种方案的远期疗效相似
且 TCbH方案心功能不全发生率较低
因此对于心脏安全性要求更高的患者
可以选择TCbH方案。
3 ExteNET 研究探索了另一种抗 HER-2 双靶向治疗策略
Ⅱ~Ⅲ期 HER-2阳性乳腺癌患者,
在曲妥珠单抗辅助治疗结束后2年内开始口服奈拉替尼1年辅助治疗。
相比安慰剂组,奈拉替尼组的 iDFS 获得明显提高。
对于已完成标准曲妥珠单抗辅助治疗
疾病未进展但存在高危因素的患者
概要
可考虑序贯奈拉替尼。
4 研究显示
HER-2 阳性TlabNOMO患者5年复发转移风险
是HER-2阴性患者的5倍以上
提示HER-2阳性、淋巴结阴性的小肿瘤患者
相对于HER-2阴性的小肿瘤仍有较高的复发风险。
对于这类患者,在曲妥珠单抗的基础上
可以进一步减少化疗。
既往研究提示
早期乳腺癌患者使用TC+H治疗
2年DFS和2年OS率高达97.8%,99.2%
APT研究 提示HER-2阳性小肿瘤(≤3cm)
患者使用wTH方案
其3年无侵袭性疾病生存率可达98.7%
因此,对于TIN0,HER-2阳性的低危患者
可考虑选择TC+H或者wTH方案。
5 建议术后尽量早期使用曲妥珠单抗辅助治疗
对于辅助化疗时没有及时联合曲妥珠单抗的患者,化疗后应尽早开始使用曲妥珠单抗治疗。
6由于曲妥珠单抗及帕妥珠单抗等药物可能增加心脏毒性
不建议与蒽环类化疗药同时使用
但可与辅助放疗、辅助内分泌治疗同时使用。
对于激素受体阳性患者
如低危患者无须化疗
或虽需化疗但无法耐受化疗的患者
可以考虑内分泌联合靶向治疗。
7 以往临床研究中,蒽环类以多柔比星为主。
但考虑到药物可及性,结合我国临床实践
蒽环类药物可以选择多柔比星
(常用推荐剂量为60mg/m2)
也可选择吡柔比星
(常用推荐剂量为 乳腺癌的术后辅助治疗 50mg/m2)
或表柔比星(常用推荐剂量为100mg/m2)。
HER-2 阳性辅助治疗常用方案
(三)三阴性乳腺癌新辅助治疗
满足以下任一条件者
淋巴结阳性
肿瘤>2cm
AC-T(1A)
AC4周期+C四周期
vs新辅助化疗:不序贯,一起用8周期
ddAC-ddT(1A)
dd密集
复发风险较低的患者
肿瘤≤2cm
AC(1A)
TC(IA)
辅助化疗常用方案
【注释】
1 辅助化疗原则
(1)早期辅助化疗的目的
争取治愈
所以要强调标准、规范的化疗
包括标准的方案、药物、剂量、治疗周期和疗程。
(2)化疗药物的选择、剂量和应用以及相关毒性的处理很复杂,考虑到毒性反应、个体差异及合并症等因素,可根据患者危险度、耐受程度、个人意愿并结合临床研究的背景选择化疗方案,并制订预防呕吐、骨髓抑制的管理方案。
(3)化疗时应注意化疗药物的给药顺序、输注时间和剂量强度
严格按照药品说明和配伍禁忌使用。
若无特殊情况,一般不建议减少标准化疗计划周期数。
2 对部分三阴性乳腺癌患者
如存在已知的 BRCA突变
如在蒽环和紫杉基础上需考虑铂类(顺铂、卡铂)药物用于辅助治疗
大多数专家认为这类患者应该在新辅助治疗中提前考虑铂类。
3 AC序贯紫杉醇三周方案与AC 辅助化疗相比
在激素受体阴性的亚组人群中
序贯紫杉醇组取得更好的 DFS。
因此,目前推荐对于复发风险相对较高的患者行AC-T的化疗方案。
4 根据CALGB 9741 研究及 EBCTCG Meta 分析结果
剂量密集型 AC-T可用于部分可耐受的高危乳腺癌患者。
5 BCIRG005研究显示AC-T与TAC辅助化疗
疗效在 DFS和OS上无明显差异
但序贯组血液学毒性显著低于联合组。
因此,考虑到患者耐受性,对于高危患者优先推荐 AC-T的辅助化疗。
6 一些临床研究结果显示
4个周期的AC等效于CMF 方案
且应用更加简单、疗程更短
两者副作用也无很大差别
因此,AC 方案可作为部分中、低危且需要接受辅助化疗的患者的基本方案。
7 SYSUCC-001研究
是由中国学者发起的一项针对早期三阴性乳腺癌患者辅助治疗的临床研究
研究对完成标准治疗的TNBC 患者采用一年卡培他滨节拍化疗维持治疗。
在56.5个月的中位随访期间
卡培他滨组的5年DFS率明显优于观察组。
提示三阴性乳腺癌患者标准化疗后,继续一年的卡培他滨化疗可以降低患者的复发风险。
8 US 9735研究
比较了TC与AC用于乳腺癌辅助化疗的疗效。
该试验入组了较多的中、低危患者
结果显示,TC 方案带来了无病生存期及总生存的提高。
因此目前对于部分中、低危且
需要接受辅助化疗的患者,尤其是存在蒽环类心脏毒性隐患时
也可优先推荐选择TC方案的辅助化疗。
9 既往临床研究中
AC或AC-T方案中的蒽环类以多柔比星为主。
但考虑到药物可及性,结合我国临床实践
蒽环类药物可以选择多柔比星
(常用推荐剂量为 60mg/m2)
也可选择吡柔比星
(常用推荐剂量为50mg/m2)
或表柔比星
(常用推荐剂量为100mg/m2)。
(四)激素受体阳性乳腺癌辅助治疗
1.激素受体阳性乳腺癌的辅助化疗
高复发风险的患者∶
1.淋巴结≥ 4个阳性
2.淋巴结1~3个阳性并伴有其他复发风险
概要
AC-T(1A)
ddAC-ddT(2A)
复发风险较低的患者,符合以下危险因素之一
1.淋巴结 1~3个阳性
2.Ki-67高表达(≥ 30%)
3.T>2cm
4.年龄<85岁
概要
AC (1A)
TC(1A)
【注释】
1 对于Luminal 型患者
其化疗方案的制订取决于
疾病对化疗的反应性与疾病复发风险。
大部分专家认为
LuminalA型乳腺癌
对化疗反应较差
若存在需要化疗的指标(如淋巴结 1~3阳性),
则可推荐AC或TC方案;
但对于淋巴结≥4个的高危患者
可推荐AC-T的方案。
2 Ki-67表达水平是选择化疗的重要因素之一。
对于其他危险因素较低的患者
(HR 阳性,HER-2阴性,TINO)
若Ki-67≥ 30%
推荐进行辅助化疗;
若Ki-67≤14%
由于获益不明确
目前并不推荐辅助化疗;
若Ki-67为15-30%
可考虑多基因检测,综合考虑患者的意愿、对化疗的耐受程度及化疗可能带来的获益及风险,充分与患者沟通后决定是否需要进行辅助化疗。
2.激素受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗
(1)辅助内分泌治疗对激素受体(ER/PR)阳性的乳腺癌患者至关重要
激素受体阳性的判断标准详见"分子分型"相关内容。
(2)对 ER 弱阳性患者(阳性率1-9%,其生物学行为与ER 阴性相似
因此不建议放弃辅助化疗,在完成辅助化疗后,可酌情考虑进行辅助内分泌治疗
但对于绝经前患者,如 ER 阳性率为1-9%
不建议采用卵巢功能抑制联合口服内分泌药物的方案。
(3)辅助内分泌治疗不建议与辅助化疗同时使用
化疗周期结束后再开始内分泌治疗
放疗与内分泌治疗可先后或同时进行。
(4)由于卵巢功能的判断对辅助内分泌治疗方案的选择非常重要
无论患者是否化疗,均应于全身治疗前了解患者的月经状况,判定患者的卵巢功能状态,制订患者的全程辅助治疗方案。
绝经的定义∶
绝经可分为自然绝经和人工绝经
一般是指月经永久性终止,提示卵巢合成的雌激素持续性减少。
满足以下任意一条者,都可认为达到绝经状态∶
1)双侧卵巢切除术后。
2)年龄≥ 60岁。
3)年龄<60岁,自然停经≥12个月,在近1年未接受化疗、三苯氧胺、托瑞米芬或卵巢去势的情况下,FSH和雌二醇水平在绝经后范围内。
4)年龄<60岁正在服用三苯氧胺或托瑞米芬的患者,FSH 和雌二醇水平连续两次在绝经后范围内。
2.绝经后乳腺癌患者辅助内分泌治疗策略
1.初始治疗
(1)AI5年(1A)
芳香化酶抑制剂:来曲唑、阿那曲唑。。
来曲唑不良反应:多为轻度到中度:高胆固醇血症、热潮红、肌肉关节痛、盗汗、恶心、心血管事件、骨折(配合钙片)
(2)初始使用TAM的患者,治疗期内可换用5年的AI治疗(1A)
PS:抗雌激素类药物:他莫昔芬、托瑞米芬。此类药有类激素样作用:面部潮红、多汗、疲劳、恶心等症(更年期样),有发生深静脉血栓和子宫内膜癌等副作用,必须定期随诊。
2.后续强化
初始辅助AI治疗已满5年且耐受性良好,符合下列条件之一,考虑需要延长内分泌治疗
(1)淋巴结阳性
(2)G3
(3)其他需要行辅助化疗的危险因素
继续AI(2A);换用TAM(2B)
【注释】
1 ATAC研究结果显示
5年 AI治疗较5年 TAM治疗可明显改善患者的无病生存,降低复发风险
BIG1-98研究显示
辅助治疗5年内 TAM与 AI的换药方案较5年 AI治疗在疗效上并无明显差异。
因而建议初始辅助内分泌治疗时为绝经后的患者使用AI5年治疗
确实存在AI使用禁忌的患者
初始辅助内分泌治疗可考虑选择TAM。
2 MA17研究结果证实了
对于初始辅助治疗选择为 TAM的患者
(初始治疗时为绝经前,治疗过程中确认为绝经后状态的患者,或绝经后初始选择了TAM的患者)
在治疗期换用AI治疗2~5 年的可行性和有效性。
3 结合 BIG1-98研究结果
换药方案更适宜于那些无法耐受原方案的患者。
在使用AI或TAM的治疗过程中,需指导患者正确应对药物不良反应
如不能耐受者,可考虑 AI与TAM换药。
如始治疗使用AI患者不能耐受其不良反应
可换用 TAM。
4 绝经后低危患者初始辅助内分泌治疗使用AI已满5年可以停药。
"低危"定义为同时满足以下情况的患者∶
术后pT≤ 2cm,G1
淋巴结阴性
无瘤周脉管肿瘤侵犯
ER 和/或PR 阳性,
HER-2阴性。
5 初始辅助AI治疗已满5年且耐受性良好的患者
符合以下条件之一可考虑延长内分泌治疗∶
(1)淋巴结阳性。
(2)组织学三级。
(3)其他需要行辅助化疗的危险因素,如 Ki67>30%
6 MA17R研究显示
对于使用了3~5年 TAM后使用5年 AI后的患者
如继续5年AI,即AI治疗时间达10年
较安慰剂组进一步降低了复发风险;
NSABP-B42研究中
对于使用了5年AI后的患者或者2.5年TAM换用2.5年AI的患者,继续5年AI治疗
较安慰剂组降低了乳腺癌复发风险;
为选择 AI延长治疗提供了证据。
但 IDEAL研究、ABCSG-16研究对比了完成5年辅助内分泌治疗的患者(含辅助AI治疗5年)继续5年AI对比2~2.5年AI未见显著 DFS获益。
因此对于耐受性良好,需要选择延长 AI治疗的年限尚存争议。
7 绝经后患者
5年AI后继续5年 TAM或AI,目前无随机对照研究结果
但基于既往研究中TAM 治疗5年后换用 AI继续治疗5年可以获益的证据
对需要延长治疗但无法继续耐受 AI治疗的患者也可以考虑换 5年 TAM治疗。
3.绝经前患者辅助内分泌治疗策略
初始治疗
复发风险低患者(满足以下所有条件)
1.淋巴结阴性
2.G1
PS:组织病理学分级(G)
Gx:不能判断分化程度
G1:高分化
G2:中度分化
G3:低分化
3.T≤2cm
4.低ki-67
TAM5年(1A)
满足以下危险因素之一者
1.G2orG3
2.淋巴结阳性1-3个
3.T>2cm
OFS+TAM5年
PS.卵巢功能抑制药:戈舍瑞林(OFS)
不良反应:男:潮红、性欲下降,骨痛暂时性加重;女:潮红、多汗、性欲下降、头痛、情绪抑郁、、、
淋巴结4个及以上阳性的患者
OFS+AI5年
后续强化
完成初始TAM5年治疗,需要延长治疗的患者
1.未绝经患者延长TAM治疗满10年(1A)
2.确定绝经患者,可序贯使用AI5年(1A)
完成OFS+TAM初始5年治疗,耐受性良好者
绝经者序贯AI治疗(2A)
未绝经者使用TAM治疗5年(2B)
完成OFS+AI初始5年治疗,耐受性良好者
绝经者同上
未绝经者同上或OFS+AI5年(2B)
【注释】
1 既往的 NATO 研究及 Stockholm 研究证实了对于手术后激素受体阳性患者
辅助治疗使用TAM5年
较无内分泌治疗或TAM治疗2年
更能改善无瘤生存率和总生存率
SOFT研究中
在术后标准辅助治疗基础上
使用 OFS 联合 TAM
对比TAM5年治疗,
能够显著改善绝经前患者的DFS
OFS+AI方案的 DFS绝对获益提高了7%
相比单药 TAM,OFS+AI的8年 DRFI 获益提高了2.8%
研究中预设的术后无辅助化疗亚组患者多为淋巴结阴性、G1、T<2cm
亚组分析结果显示从 OFS 联合内分泌治疗中获益有限
因而建议对于此类患者术后辅助内分泌治疗基本选择策略为 TAM5年。
2 卵巢功能抑制的方法包括
药物性卵巢功能抑制
(GnRHa 类药物∶戈舍瑞林、亮丙瑞林等)
手术等,也有卵巢放疗去势方式,但不常规推荐。
警惕有存在药物性卵巢功能抑制不完全的可能性
但不建议在使用 GnRHa 期间常规监测激素水平。
3 SOFT研究中显示,OFS 联合治疗获益患者更多为
淋巴结阳性、组织学分级2~3级和肿瘤直径大于2cm的患者。
4 TEXT&SOFT 联合分析指出,OFS 联合AI的绝对获益相关的因素为∶
年龄<35岁,≥4个淋巴结阳性,组织学3级。
提示具有上述乳腺癌的术后辅助治疗因素的患者更能够获益于 OFS联合 AI治疗。
5 对于初始治疗时为绝经前,但2~3年内面临可能绝经的患者
目前无针对这一患者人群的研究。
专家组认为可如下选择∶
(1)具有淋巴结4个及以上阳性或组织学3级的患者
可考虑行卵巢切除后使用AI。
(2)对于G2、1~3个淋巴结转移的患者
初始辅助治疗可以先选择 TAM
待绝经后再使用5年AI 继续治疗。
6 初始治疗已满5年且耐受性良好的患者
符合以下条件之一可考虑延长内分泌治疗∶
(1)淋巴结阳性。
(2)G3。
(3)诊断时年龄<35岁。
(4)Ki-67高。
(5)pT2及以上。
7 NSABP B-14 研究中
对于雌激素受体阳性、淋巴结阴性的乳腺癌患者
术后接受5年 TAM治疗组
较 10年 TAM治疗组
并未显示出在生存方面优势。
而其后ATLASl4、aTTom 两项大型随
机对照研究,共同证实了10年 TAM治疗
较5年 TAM 治疗
可降低乳腺癌复发率。
如初始治疗已经选择了TAM治疗
且完成5年 TAM治疗后仍未绝经的患者
需要延长治疗的患者,推荐延长TAM治疗至满10年。
8 卵巢功能抑制联合口服内分泌药物5年治疗后的患者
也存在远期复发的风险,目前缺乏此类患者延长内分泌治疗方案的研究结果
但基于延长内分泌治疗获益的证据
对于可耐受患者可以建议延长内分泌治疗
(五)乳腺癌术后辅助放疗
条件
保乳术后
全放疗
乳房切除术后’
腋窝淋巴结清扫术后,符合下列条件之一
1.
T3-4
2
腋窝淋巴结(+)
前哨淋巴结阳性,未行淋巴结清扫
注释
1.什么是前哨淋巴结?
前哨淋巴结是淋巴引流的第一站,您也可以这样理解:前哨淋巴结是一个“交通枢纽”,一边是肿瘤原发灶,一边是其它淋巴结。以下是乳腺的前哨淋巴结示意图。
原发灶的癌细胞想要通过淋巴循环途径扩散,必经之路就是前哨淋巴结。因此,如果前哨淋巴结没有发现转移,那么之后的千千万万淋巴结都不会有转移;如果前哨淋巴结有转移,那之后的治疗就要按照已经转移来确定方案了。
前哨淋巴结活检术已经在黑色素瘤和乳腺癌治疗中成熟应用,在欧洲,它也常用于早期口腔癌症,在美国也越来越多地使用。
2.前哨淋巴结活检术
通过切除前哨淋巴结来确定肿瘤是否扩散以及扩散距离,属于一种外科手术范畴。
3.前哨淋巴结活检术怎么进行?
首先,外科医生在肿瘤的周围注射一种示踪剂,也就是一种标记物,便于医生观察到淋巴回流的途径。这种示踪剂会流经淋巴系统(淋巴管和淋巴结构成的通路和网络)。之后医生可以看到最先从肿瘤部位的示踪剂到达了哪些淋巴结,这就确定了前哨淋巴结。
然后,医生在皮肤上切开一个小的切口,找到示踪剂到达的前哨淋巴结并进行切除。
最后,病理师检查这些淋巴结肿是否有癌细胞。
其中,存在一个示踪剂的选择问题,目前常用的示踪剂有:
1、染料(专利蓝、异硫蓝、亚甲蓝和纳米炭);
2、核素;
3、染料联合核素;
4、荧光示踪剂。
四、晚期乳腺癌的解救治疗
(一)晚期乳腺癌的检查及评估
(二)HER-2阳性晚期乳腺癌解救治疗
1.未用过曲妥珠单抗;2.曾用曲妥珠单抗但符合再申请
1.THP(紫杉类+曲妥珠,帕妥珠(1A); 2.TXH(紫杉类+卡培他滨+曲妥珠)(1A)
PS:曲妥珠再使用人群:
新辅助治疗有效;辅助治疗结束1年以后复发;解救治疗有效后复发
卡培他滨:胃肠道肿瘤
曲妥珠单抗治疗失败
吡咯替尼+卡培他滨(1A)
【注释】
1 应充分告知所有 HER-2 阳性复发转移乳腺癌患者
及时接受 HER-2 靶向治疗的获益及必要性。
2 未用曲妥珠单抗
(1)治疗应首选曲妥珠单抗为基础的治疗
根据患者激素受体情况、既往(新)辅助治疗用药情况
选择合理的联合治疗方案。
(2)H0648g 和M77001研究证实
在紫杉类基础上联合曲妥珠单抗治疗
能够显著提高 PFS和 OS
对于能够耐受双药化疗的患者
曲妥珠单抗联合多西他赛加卡培他滨
比曲妥珠单抗联合多西他赛效果更好
尤其适用于考虑维持治疗的患者。
HERNATA 研究证实
曲妥珠单抗联合长春瑞滨也能取得相似疗效。
紫杉类药物治疗失败的患者
曲妥珠单抗还可以联合卡培他滨。
曲妥珠单抗联合紫杉醇加卡铂
疗效优于曲妥珠单抗联合紫杉醇
(3)CLEOPATRA 研究证实
多西他赛联合帕妥珠单抗、曲妥珠单抗双靶向治疗
较多西他赛联合曲妥珠单抗单靶治疗
可明显延长 PFS和 OS
成为HER-2 阳性既往曲妥珠单抗和紫杉类治疗未失败患者的
首选治疗方案。
3 曲妥珠单抗的再使用人群∶
①新辅助治疗有效;②辅助治疗结束1年以后复发;③解救治疗有效后停药。
4 曲妥珠单抗治疗失败
(1)曲妥珠单抗治疗进展后,持续抑制 HER-2通路能够带来生存获益。
因此一线曲妥珠单抗病情进展后
推荐二线继续使用抗 HER-2靶向治疗。
(2)PHENIX研究结果显示
在紫杉类和曲妥珠单抗治疗失败的患者
吡咯替尼联合卡培他滨
较单用卡培他滨可提高 ORR 和PFS。
同时 PHOEBE研究显示
在既往接受曲妥珠单抗、紫杉类和/或蒽环类治疗之后的 MBC 患者
吡咯替尼联合卡培他滨组的PFS
优于拉帕替尼联合卡培他滨组。
因此,专家推荐
吡咯替尼联合卡培他滨
用于治疗曲妥珠单抗和紫杉类失败的患者。
同时,在PHENIX研究中
吡咯替尼单药也可作为曲妥珠单抗失败的后续治疗选择之一。
吡咯替尼Ⅱ期临床研究
纳入了部分既往未使用过曲妥珠单抗的患者
因此专家组同意对于既往曲妥珠单抗未失败的患者
也可考虑应用吡咯替尼联合卡培他滨治疗。
(3)EMILIA研究证实
相对于拉帕替尼联合卡培他滨
单药T-DM1治疗有显著的 PFS和 OS获益
因此该方案是国际上标准的抗 HER-2 二线治疗方案。
(4)根据EGF100151研究和 GBG26研究的结果,
曲妥珠单抗进展后
患者可考虑的治疗策略有∶
拉帕替尼联合卡培他滨治疗
或继续使用曲妥珠单抗,更换其他化疗药物。
对于无法耐受化疗的患者
EGF104900 研究证实
拉帕替尼联合曲妥珠单抗治疗也是可行的策略。
(5)NALA研究显示
对于既往接受过≥2种靶向治疗的转移性HER-2阳性乳腺癌患者
奈拉替尼联合卡培他滨相
较拉帕替尼联合卡培他滨可显著延长PFS
成为目前多线抗HER2治疗失败后的选择之一。
(6)DESTINY-Breast01等研究 显示
抗HER-2 ADC药物在MBC患者,特别是后线治疗中显示出明显临床获益
因此专家组鼓励患者积极参与ADC药物相关临床研究。
5 HER-2阳性、激素受体阳性的复发转移乳腺癌
优先考虑抗HER-2治疗联合化疗;
部分不适合化疗或进展缓慢的患者
如果考虑联合内分泌治疗
可在HER-2靶向治疗的基础上联合内分泌治疗
6.有研究显示
抗HER-2靶向治疗联合内分泌+CDK4/6抑制剂具有一定的疗效,
因此部分患者也可以选择靶向联合“内分泌+”的治疗策略。
HER-2靶向治疗联合化疗达到疾病稳定的患者,化疗停止后
可考虑使用HER-2靶向治疗联合内分泌的维持治疗。
HOPES 研究 评价了
伊尼妥单抗同步/序贯联合长春瑞滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌的临床疗效和安全性
结果表明与单用长春瑞滨相比
伊尼妥单抗联合长春瑞滨治疗使得HER-2阳性转移性乳腺癌患者的PFS显著延长。
基于此,伊尼妥单抗在我国获批上市。
此外,研究同样证明在
我国获批上市的曲妥珠单抗生物类似药与曲妥珠单抗具有同样的临床效应 ,
因此在临床实践中同样可以作为抗HER-2单抗的药物选择。
7 接受靶向治疗联合化疗或内分泌治疗的患者
应尽量延续有效可接受的治疗疗程
当化疗不可耐受时
可考虑保留靶向治疗进行维持治疗。
8 HER-2阳性晚期乳腺癌治疗过程中出现脑转移
如果颅外病灶未进展
经有效的脑转移局部治疗后
应继续抗HER-2靶向治疗
可考虑继续使用原靶向治疗方案
或更换为TKI药物。
9 HER-2 阳性复发转移乳腺癌患者三线及三线以后的治疗∶
对于体力状态评分较好的患者
可以选择既往未使用过的方案;
对于无法耐受进一步治疗的患者
考虑姑息治疗或参加临床研究
复发转移乳腺癌曲妥珠单抗联用的方案
曲妥珠单抗失败后的方案
(三)三阴性晚期乳腺癌解救治疗
蒽环类治疗失败
1.单药紫杉类
白蛋白紫杉醇(1A)
多西他赛(1A)
紫杉醇(2A)
2.联合治疗
TX(1A)
GP(1A)
GT(1A)
TP(2A)
蒽环类和紫杉类治疗失败
1.单药治疗
2.联合化疗
【注释】
1 解救化疗的治疗原则
(1)推荐的首选化疗方案包括单药化疗或联合化疗。
与单药化疗相比
联合化疗通常有更高的客观缓解率和无疾病进展时间
但毒性较大且生存获益有限
因此,仅需要使肿瘤迅速缩小或症状迅速缓解的患者
才选择联合化疗
而以耐受性和生活质量作为优先考虑因素的患者
首先选择单药化疗。
(2)对于既往蒽环类术前/辅助治疗失败的复发转移性乳腺癌患者
通常优选紫杉类药物为基础的方案
一线治疗可选择单药或者联合方案。
其他可选的药物包括卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨、多柔比星脂质体、紫杉醇脂质体等。
(3)对于蒽环类和紫杉类术前/辅助治疗均失败的复发转移性乳腺癌患者
目前并无标准的化疗方案
可以考虑的药物有卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨、铂类、艾立布林、优替德隆、另一类紫杉(如白蛋白紫杉醇等)和多柔比星脂质体药物,可以考虑单药或联合方案。
(4)每个方案的持续时间(周期数)和能否接受多线化疗
应根据患者的具体情况进行个体化选择。
对于联合化疗有效的患者
完成6~8个周期数后
可考虑维持治疗策略。
2 紫杉类(蒽环类)治疗失败的定义∶
紫杉类(蒽环类)药物解救治疗过程中
发生疾病进展(至少完成两个周期)
或辅助治疗结束后12个月内发生复发转移。
以下患者可考虑紫杉类药物再使用∶
①紫杉类药物新辅助治疗有效;
②紫杉类药物辅助治疗结束1年以后复发;
③紫杉类药物解救治疗有效后停药。
3 CBCSG 006'm1、TNTl71等研究提示
铂类在三阴性乳腺癌中具有较高的有效率
含铂方案可作为三阴性乳腺癌解救化疗的选择之一
特别是有BRCA 1/2 突变的患者。
4 OlympiAD研究显示
对于存在 BRCA 1/2 胚系突变的HER-2阴性晚期乳腺癌患者
奥拉帕利相较于化疗可显著延长PFS(7个月vs4.2个月)
因此专家组普遍同意存在BRCA1/2胚系突变的患者可以接受奥拉帕利的治疗
或积极入组临床研究。
5 IMpassion 130 研究显示
PD-L1抑制剂联合白蛋白紫杉醇一线治疗
转移性或不可切除局部晚期三阴性乳腺癌
可显著提高PFS
特别是在 PD-L1表达阳性的人群中,取得了 OS 的获益。
同时KEYNOTE-355研究提示
化疗联合PD-1抑制剂在肿瘤表达PD-L1且合并阳性评分(CPS)≥ 10的患者中
相比化疗
可以显著提高PFS。
6 304 研究显示
对于蒽环类和紫杉类治疗失败的晚期乳腺癌患者
艾立布林
较长春瑞滨可明显延长 PFS 和 ORR
且不良事件发生率相似
成为蒽环类和紫杉类失败的晚期乳腺癌新的治疗选择。
7 BG01-1312L研究显示
对于蒽环类和紫杉类治疗失败的晚期乳腺癌
优替德隆联合卡培他滨
对比卡培他滨单药可明显延长 PFS 和 OS
为蒽环类和紫杉类失败的晚期乳腺癌提供了新的治疗机会。
8 多柔比星脂质体在使用时,应充分了解患者既往蒽环类药物的使用剂量、疗效、疗程以及患者可能出现的不良反应,尤其是心脏毒性。
9 合适的化疗剂量和治疗周期
(1)指南推荐标准的药物剂量是基于临床研究的有效性和安全性数据
所以专家组建议应该选择标准的药物剂量
而不要随意降低开始使用剂量。
但也要注意,临床实践中患者的具体情况,如年龄、一般状况、既往用药和目前身体指标与纳入临床研究的受试者不同
择方案时要注意患者是否能耐受标准剂量
而且所有临床研究都有严格的方案调整和减量原则
所以临床实践中一定要密切观察每个患者的疗效和不良反应,并根据疗效和毒性及时合理地调整治疗,以确保安全、有效治疗。
(2)关于合理的治疗周期
有限的资料显示
持续的化疗
相对于短期化疗
更能延长无进展生存期、甚至总生存期
但究竟应该采用长期化疗还是短期化疗(6~8个周期)后停药或维持治疗
需权衡疗效、药物不良反应和患者生活质量而决定。
复发转移乳腺癌的治愈很难,需要采取"细水长流、延年益寿"的策略
选择最佳的一线治疗
可以是内分泌治疗、化疗(或联合分子靶向治疗)
有效患者可以考虑合理的维持治疗。
联合化疗有效的患者
如果因为不良反应不能继续耐受联合化疗者
可以考虑原先联合方案中其中一个单行维持治疗
以尽量延长疾病控制时间。
维持化疗的理想选择
应该是单药治疗有效、相对低毒、便于长期使用
如口服的化疗药物卡培他滨、长春瑞滨等。激素受体阳性的患 者的后续治疗还可以选择内分泌治疗作为维持手段。
10 姑息治疗
复发转移乳腺癌的治疗
如果连续3种化疗方案无缓解
或患者 ECOG体力状态评分≥3
则不再建议化疗
可以考虑温和的内分泌治疗和分子靶向治疗
或者仅给予最佳支持治疗,或
者参加新药临床研究。
化疗方案无缓解
指未曾从以往化疗方案中获益
甚至从未获得过缓解
而不包括在化疗后获得缓解停药后再出现病情进展。
复发或转移性乳腺癌常用的单药化疗方案
(四)激素受体阳性晚期乳腺癌解救治疗
1.激素受体阳性晚期乳腺癌的解救内分泌治疗
*绝经前激素受体阳性晚期乳腺癌患者内分泌治疗策略
可在有效的卵巢功能抑制后
遵循绝经后患者内分泌治疗指南。
有效的卵巢功能抑制手段包括
如药物卵巢功能抑制∶
包括戈舍瑞林、亮丙瑞林
或卵巢手术切除等。
*乳腺癌内分泌药物用法及用量∶
1)枸橼酸他莫昔芬10mg,2次/d(或20mg,1次/d),口服。
枸橼酸托瑞米芬60mg,1次/d,口服。
2)芳香化酶抑制剂(AI)
阿那曲唑1mg,1次/d,口服。
来曲唑2.5mg,1次/d,口服。
依西美坦∶25mg,1次/d,口服。
3)氟维司群∶500mg,肌内注射,每4周注射1次,其中第一周期d1,d15分别注射一次。
4)CDK4/6抑制剂
哌柏西利,125mg,口服,1次/d,服21天,停7天。 晚期乳腺癌的解救治疗 阿贝西利,150mg,口服,2次/d。
5)西达本胺,30mg,口服,每周2次(两次服药间隔不应少于3天,如周一、周四)。
6)孕激素∶甲羟孕酮,0.5g,2次/d,口服。
【注释】
1 晚期乳腺癌内分泌治疗的适合人群∶
(1)原发病灶或复发转移病灶病理检查激素受体(ER/PR)阳性。
(2)肿瘤进展缓慢。
(3)既往内分泌治疗获益
包括术后辅助治疗足疗程结束后进展
或辅助治疗中无病间期长
(如2 年以上),
和复发转移治疗曾经获益的患者。
(4)已有数据显示
内分泌联合靶向治疗的疾病控制率和无进展生存期并不亚于化疗
因此专家认为
即使对于一些肿瘤负荷较大的乳腺癌患者(如伴有内脏转移)
内分泌联合靶向治疗(CDK4/6 抑制剂、HADC抑制剂)也可作为治疗选择。
2 复发转移乳腺癌选择一线内分泌治疗
需结合患者的既往治疗方案、无病间期、疾病负荷选择治疗方案。
内分泌治疗获益的患者
尽可能持续治疗直至疾病进展
但也应注意评估药物长期使用的耐受性。
原则上不推荐内分泌和化疗联合使用
对于不适宜解救化疗的激素受体阳性、HER-2阳性患者
一线治疗可考虑内分泌联合靶向 HER-2治疗。
3
(1)在晚期乳腺癌的一线内分泌治疗中
第三代芳香化酶抑制剂较 TAM
延长了无疾病进展时间,提高了客观缓解率。
对于绝经后、激素受体阳性晚期未经内分泌治疗的患者
或TAM辅助内分泌治疗失败的患者
晚期一线内分泌治疗推荐选择第三代芳香化酶抑制剂。
(2)Ⅲ期的FALCON 研究证实
未经内分泌治疗的晚期患者
氟维司群较第三代AI延长了无疾病进展时间,差异具有统计学意义。
因此,晚期一线内分泌治疗可以推荐选择氟维可群。
(3)PALOMA-2研究
显示来曲唑联合CDK4/6抑制剂(哌柏西利,Palbociclib)
相比单药来曲唑,显著提高了PFS
4 0020/0021研究证实
氟维司群 250mg 在抗雌激素治疗失败的患者治疗中与Al疗效等效。
Global CONFIRMl及 China CONFIRMl叫证实,在经内分泌治疗的绝经后 HR+乳腺癌患者中,氟维司群 500mg 的疗效优于 250mg。
Ⅱ 期的FIRST 研究显示,研究中完成辅助TAM 治疗停药>12 个月以上复发的患者
使用氟 维司群500mg优于阿那曲唑。
5
(1)Global CONFIRM及 China CONFIRM均包含了经AI治疗后复发/转移的晚期患者
其中China CONFIRM研究中经AI治疗亚组,证实氟维司群500mg 对于AI治疗后患者的临床优势。
(2)MONARCH2研究证实
CDK4/6抑制剂(阿贝西利,Abemaciclib)联合氟维司群
较单药氟维司群明显延长PFS。
(3)MONARCHplus研究显示
无论阿贝西利联合AI还是联合氟维司群
均可显著改善患者PFS和ORR
基于此,NMPA批准阿贝西利联合Al作为绝经后患者的初始内分泌治疗
同时批准联合氟维司群用于既往内分泌治疗后疾病进 展的患者。
(4)临床研究已确定CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在激素受体阳性晚期乳腺癌患者中的地位与作用,但应根据患者的具体情况合理选择CDK4/6抑制剂及联合药物。
(5)ACE 研究 结果表明
对于绝经后 HR 阳性、HER-2阴性
既往接受过他莫昔芬和/或非甾体类AI治疗失败的晚期乳腺癌患者
HDAC抑制剂西达本胺联合依西美坦
较依西美坦可显著延长PFS,客观缓解率和临床获益率方面也明显优于依西美坦。
西达本胺乳腺癌适应证已获批
西达本胺联合Al
可用于治疗既往内分泌治疗失败的晚期乳腺癌。
(6)BOLERO-2研究 证实
在非甾体类 AI 治疗失败后,依西美坦联合依维莫司较单用依西美坦显著提高PFS(7.8个月vs 3.2个月)。
因而联合方案可作为
非甾体类Al失败后的选择
但临床应用中应注意可能出现的不良反应,包括最常见的口腔炎以及少见但严重的间质性肺炎,应酌情进行剂量调整
(7)对于完成Al辅助治疗停药大于12 个月复发的患者可以使用Al;
但对于停药12个月内复发
或晚期一线内分泌治疗使用 AI后进展的患者
换用另一作用机制的 AI(如非甾体换用甾体类 AI),缺乏大型随机对照临床研究的结果。结合我国临床使用中的药物可及性等因素,可结合患者综合情况合理选择使用。
AI治疗进展后晚期乳腺癌内分泌药物的选择,
还包括孕激素(甲羟孕酮或甲地孕酮)、托瑞米芬、TAM等。缺乏大型随机对照临床研究的结果,但考虑临床药物可及性等因素,可结合患者综合情况合理选择使用。
6 晚期乳腺癌二线内分泌治疗的选择
应结合既往内分泌治疗用药及治疗反应情况,尽量不重复使用辅助治疗或复发/转移内分泌治疗使用过、并定义为耐药的药物。
内分泌耐药的定义(本定义应用于临床研究入组评估,在临床治疗选择中定义仅作参考)
(1)原发内分泌耐药∶
辅助内分泌治疗时间2年内复发,或晚期一线内分泌治疗6个月内出现疾病进展。
(2)继发性(获得性)内分泌耐药∶
辅助内分泌治疗时间大于2年且于停药后1年内复发的患者
或晚期一线内分泌治疗≥ 6个月出现疾病进展。
2.激素受体阳性晚期乳腺癌的解救化疗
可首选化疗或内分泌治疗
对于有内脏转移、既往对内分泌治疗耐药或无最佳内分泌治疗选择的患者
首选解救化疗,化疗的方案、原则和剂量推荐,详见
激素受体阳性患者解救治疗
五、乳腺癌骨转移
(一)骨转移诊断
基本原则
1.乳腺癌患者,若出现骨痛等症状
或出现高钙血症、碱性磷酸酶升高、乳酸脱氢酶升高,
或肿瘤标记物(如 CEA、CA153)异常升高;
或其他影像检查发现存在可疑骨转移时
概要
应及时行ECT等检查
以判断是否存在骨转移。
但仅仅骨扫描异常浓聚,不应作为骨转移诊断依据
2.ECT
如发现异常浓聚
应对可疑部位行CT或X线摄片检查
以判断是否存在骨破坏
3.MRI
扫描敏感性高于CT
但特异性低于CT
MRI在判断神经血管受压迫、椎体累及范围和脊柱稳定性方面优势更明确
对判断骨转移的手术和放疗适应证很重要。
但单纯 MRI异常不足以诊断骨转移
应结合其他检查帮助判断
4.骨活检病理检查
确诊乳腺癌骨转移
针对临床可疑骨转移
尤其是那些单发骨病灶者,
应进行骨活检以明确诊断
(二)骨转移治疗
基本原则
1.根据分类治疗原则决定全身抗肿瘤药物治疗
2.合理使用骨改良药
唑来膦酸、伊班膦酸、地舒单抗等
3.手术治疗
4.局部放疗
(三)骨转移药物推荐
|级推荐
唑来膦酸(1A)
4mg,静脉滴注>15分钟
每 3~4周注射1次。
对于骨转移病变稳定者
连用2年后可改为每3个月1次。
地舒单抗(1A)
120mg,皮下注射治疗
每 4周给药1次。
伊班膦酸(2A)
6mg,静脉滴注>2小时
每3~4周注射1次。
Ⅱ级推荐
负荷剂量伊班膦酸(2A)
对疼痛较重急需改善生活质量者
可采用
6mg/d,连续3天静脉滴注
以后每3~4周1次的常规用法。
帕米膦酸二钠(1B)
60~90mg,静脉滴注,输注时间>2小时
每3~4周用药1次。
Ⅲ级推荐
氯膦酸二钠(2B)
口服1600mg/d
或静脉滴注氯膦酸二钠1500mg(分为3~5日)
每3~4周1次。
【注释】
1 骨相关事件(SREs)定义∶
病理性骨折(椎体骨折、非椎体骨折椎体压缩或变形)
脊髓压迫
骨放疗(因骨痛、防止病理性骨折或脊髓压迫)
及骨手术。
骨痛、骨损伤等 SREs是乳腺癌骨转移常见的并发症
脊髓压迫是肿瘤急症
需要及时组织肿瘤综合治疗专家和骨科专家进行会诊
并辅以皮质激素及脱水治疗
尽快解除压迫,
减少因脊髓压迫带来的肢体功能障碍乃至截瘫
(详见《乳腺癌骨转移专家共识2020》)。
2 骨放射性核素扫描(ECT)
推荐用于
常规初筛
乳腺癌
出现骨痛
发生病理性骨折
碱性磷酸酶升高或高钙血症等可疑骨转移
也可常规检查
局部晚期乳腺癌(T3NIM0 以上)
复发转移性乳腺癌
疗效评价时
出现浓聚部位增多
不一定是病情进展的表现
需加做CT骨窗
如原溶骨病灶转变为骨质钙化,新增部位也为骨质钙化
治疗有效。
如新增部位为溶骨性破坏
病情进展。
3 骨CT、X线、磁共振扫描(MRI)
判断有无骨转移的主要影像学诊断手段。
骨 ECT 扫描异常的患者
应该针对可疑骨转移灶部位
进行CT(骨窗)、X线检查或MRI检查
以确认骨转移情况,并了解骨破坏的严重程度及脊柱稳定性。
4 骨活检
有创检查
当影像学表现和临床不符时
建议针对可疑部位行骨活检以明确是否存在骨转移;
对单发可疑病灶有条件患者也应该考虑行骨活检。
5 PET/CT
灵敏度优于或与骨 ECT 扫描相当
对乳腺癌骨转移治疗后病情的跟踪优于骨扫描,
但不如 X线和骨CT 直观
所以临床并不常规推荐使用。
6 乳腺癌骨转移疗效评价
依据 RECIST1.1 标准
疗效评价注意事项∶
多为溶骨性病变
有些患者在溶骨病变治疗后的修复
可以在影像学中表现为过度钙化而被误诊为成骨性转移
应追溯其首诊时的影像片(X 线或 CT)
是否有溶骨性改变。
仅骨 ECT检查异常
或仅碱性磷酸酶或乳酸脱氢酶升高
MRI、CT或 X线未发现异常者
标注
不能诊断骨转移。
建议3个月内复查骨 ECT或骨CT
如浓聚部位增多者,进一步行确诊检查。
治疗效果评价
需要结合患者症状、肿瘤标记物和影像学改变综合分析
既要避免仅靠症状变化的主观判断
也要避免只看影像变化而忽视患者疼痛症状和生活质量变化。
7 治疗主要目标
预防和治疗骨相关事件,缓解疼痛,恢复功能、改善生活质量,控制肿瘤进展、延长生存。
应以全身治疗为主
包括化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗、免疫治疗等。
全身治疗的选择
要考虑
肿瘤组织的激素受体(ER/PR)及HER-2情况
患者年龄、月经状态
进展是否缓慢。
激素受体阳性、疾病进展相对缓慢、非内分泌原发耐药
应优先考虑内分泌治疗。
对ER 和 PR 阴性、术后无病间隔期短、疾病进展迅速或激素受体阳性对内分泌治疗原发耐药者,
若单发骨转移或合并无症状内脏转移患者
优先考虑单药化疗
仅对需快速控制症状或合并有症状内脏转移的骨转移患者
考虑联合化疗。
对 HER-2 阳性骨转移患者
应优先考虑联合抗 HER-2治疗。
8 用药注意事项
(1)
使用双膦酸盐前
检测血清电解质水平
重点关注血肌酐、血清钙、磷酸盐、镁等指标。
(2)长期使用双膦酸盐联合治疗时
应每日补充钙和维生素D
剂量
钙1200~1500mg/d
维生素 D、每日 400~800IU。
(3)肾功能不全的患者
轻、中度(肌酐清除率>30ml/min)
无须调整剂量
严重(肌酐清除率≤ 30ml/min)
应根据不同产品的说明书进行剂量调整或延长输注时间。
肌酐清除率<30ml/min 或透析患者
在接受地舒单抗治疗时应密切监测
以防低钙血症发生。
(4)文献报道
少数患者在长期使用双膦酸盐有发生下颌骨坏死的风险
所以使用双膦酸盐前
应进行口腔检查,进行恰当的预防性治疗
用药期间应注意口腔清洁
如用药期间无诱因或口腔操作后出现颌面部骨暴露、不能愈合
应尽早联系专科 医生处理。
并尽量避免拔牙等口腔手术。
9 停药指征
(1)使用中监测到不良反应,且明确与骨改良药物相关。
(2)治疗过程中出现肿瘤恶化,出现其他脏器转移并危及生命。
(3)临床医生认为有必要停药时。
(4)经过治疗后骨痛缓解不是停药指征。
10 手术治疗
治疗目的∶
解决神经压迫,减轻疼痛,恢复肢体功能,从而改善患者生活质量。
手术方法
单纯内固定术、病灶清除加内固定术、病灶切除加人工关节置换术、脊髓受压后的减压及脊柱稳定性的重建术。
固定术治疗
选择性用于治疗病理性骨折或因脊髓受压而减压后
预期生存时间>3个月的乳腺癌骨转移患者。
预防性固定术
选择性用于股骨转移灶直径>2.5cm
或股骨颈转移,或骨皮质破坏>50%
预期生存时间>3个月的乳腺癌骨转移患者。
专家组建议骨转移患者在肿瘤综合治疗基础上,及时请骨科医生参与决定手术时机。
附
Mirels 评分系统
根据 Mirels评分系统估计的病理性骨折风险和手术建议∶
≤7分∶≤10%骨折风险,不建议手术
8分∶15%骨折风险,可以考虑固定或观察
9分∶33%骨折风险,建议预防性固定手术
≥10分∶≥ 50%骨折风险,建议预防性固定手术
脊柱不稳定肿瘤学评分(SINS)
根据 SINS 评估脊柱稳定性和手术建议∶
0~6分;稳定,不建议手术
7~12分∶潜在不稳定,需要进一步评估是否手术
13~18分∶不稳定,建议手术干预
12 放射治疗
治疗目的∶
缓解骨疼痛、减少病理性骨折的危险。
放疗方法
体外照射
外照射的剂量
包括30Gy/10次、20Gy/5次和8Gy/l次。
急性镇痛方面疗效相当
8Gy/l次
再治率较高
但疼痛缓解时间亦可达23~35周。
临床上需要根据
患者的预期生存时间
和转移灶相关的正常组织耐受剂量来选择合适的分割剂量。
对于预期寿命有限的姑息放疗推荐8Gy/1次照射剂量。
疗效
2/3的患者获得客观的止痛效果
1/3 患者可以获得疼痛的完全缓解。
主要适应证∶
有症状的骨转移灶
用于缓解疼痛及恢复功能;
选择性用于负重部位骨转移的预防性放疗
如脊柱或股骨转移;
单纯内固定、减压及脊柱稳定性重建术后的姑息放疗。
Ⅱ期临床研究结果显示
对有疼痛症状的骨转移患者
SBRT明显提高了疼痛缓解率和PFS。
放射性核素治疗
对缓解全身广泛性骨转移疼痛有一定疗效
但是有些患者核素治疗后骨髓抑制发生率较高,而且恢复较缓慢,约需 12 周,可能会影响化疗的实施。
因此,放射性核素治疗的临床使用应充分考虑选择合适的病例和恰当的时机。
六、乳腺癌脑转移
(一)临床表现
脑实质转移
颅内压升高
头痛,呕吐,视神经盘水肿
血压升高、视物障碍、意识障碍、排便失禁
神经功能障碍
精神症状、癫痫发作、局部肢体感觉和/或运动障碍、失语症、视野损害等。
脑膜转移
脑膜刺激征症状
头痛,呕吐,颈项强直,认知障碍,意识模糊
(二)诊断基本原则
1.头颅增强 MRI检查
微小病灶、水肿和脑膜转移
较增强 CT更敏感
诊断首选
有禁忌的患者可行增强 CT 检查
2.PET/CT
能够反映肿瘤及正常组织的代谢差异,有助于肿瘤诊断
但是对脑内较小的转移灶并不敏感
临床诊断应结合头颅增强 MRI或增强 CT扫描
3.腰穿检查
有中枢神经转移症状,但 MRI/CT未发现颅内占位病变者
不仅可以测脑脊液压力
还应对脑脊液进行常规、生化和细胞学检查。
但颅内高压患者进行脑脊液检查
需警惕有脑疝发生的可能。
(三)治疗
总体治疗原则
在充分评估全身情况的前提下
优先考虑针对脑转移的手术和/或放疗
同时合理考虑全身治疗。
放疗主要包括
全脑放疗(whole brain radiotherapy,WBRT)
立体定向放疗(stereotactic radiotherapy,SRT)。
对于脑转移灶数量有限且无症状的HER-2 阳性患者
也可先予以全身药物治疗。
1级推荐
有限脑转移病灶数目
1.颅外疾病控制好,KPS≥69分
(1)手术切除(1A),术后残腔部位进行SRT
(2)对不需要手术或者活检证实转移灶,可直接选择SRT
2.颅外疾病控制差,KPS评分低
全脑放疗(2A)
支持治疗(2A)
弥散脑转移灶
全脑放疗(含海马体保护)(1A)
脑膜转移
放射治疗(2A)
2级推荐
有限脑转移病灶数目
1.直径≤3.5cm病灶,考虑SRT(1B)
2.无法手术考虑SRT(1B)
3.HER-2阳性患者,局部症状可控,可以首先考虑抗 HER-2药物治疗(2B)
4.脑放疗(含海马回保护)
弥散脑转移灶
HER-2阳性患者,局部症状可控,可以首先考虑抗 HER-2药物治疗(2B)
脑膜转移
鞘内注射(2B)
【注释】
1 晚期乳腺癌脑转移发生率呈上升趋势
主要原因
乳腺癌全身治疗效果提高,患者生存期延长;
脑磁共振检查的应用
有助于发现更多的无症状脑转移患者。
不同类型乳腺癌发生率不同。
通常三阴性乳腺癌、HER-2阳性乳腺癌发生脑转移风险相对较高
此外有研究显示,组织学分级高、肿瘤高增殖活性、年轻、肿瘤负荷大、携带 BRCA基因突变的患者
也是脑转移发生的高危因素。
好发部位
大脑
其次是小脑
脑干部位最少。
2 有限数目脑转移的定义
一般指转移灶数目
不一定限于3个及以下
但是单个病灶最大径不超过3cm
且可以对所有病灶进行 SRT
并获得和全脑放疗一致的局部控制率的转移灶分布。
3 脑转移局部治疗后再次复发患者
如既往无颅内放疗史、一般情况好、颅外病灶控制好
可考虑再次手术切除治疗或 SRT
也可考虑 SRT联合海马回保护的全脑放疗
并联合美金刚;
如果转移灶体积超过 SRT适应证且不适合再次手术
考虑全脑放疗;
后复发
可以考虑SRT;
后复发
可以再次 SRT或全脑放疗。
总之,脑转移局部治疗后再次复发治疗策略
应考虑
患者的身体状况
颅外病灶控制情况
患者的生活质量
治疗可能获益程度。
4
研究表明
海马区未见脑转移瘤发生
环海马区(5mm 内)发生脑转移不超过10%
TOG0933研究,在同等疾病控制的基础上
海马保护的全脑放疗较传统全脑放疗减少 30%认知功能下降;
RTOG 0614研究
全脑放疗联合美金刚减少 22%认知功能下降;
NRG-CC001研究
海马回保护的全脑放疗联合美金刚较传统全脑放疗减少58%认知功能下降
所以在全身情况良好,颅外病灶控制良好,病灶距离海马回最近距离不小于1cm 的患者
建议考虑海马回保护的全脑放疗
酌情联用美金刚
可以起到高效低毒的作用。
脑膜转移目前没有标准的治疗方法
放疗、鞘内注射治疗、全身系统治疗和支持治疗都可选择
综合患者的预后判断,进行多学科会诊讨论。
全脑放疗
广泛结节状病灶
或有症状的线性脑膜转移患者
局灶放疗
局限的,有症状的脑膜转移。
对于脑脊液检测明确有癌细胞的患者
可以考虑鞘内注射治疗
注意不良反应。
5 总体来讲,药物治疗效果并不理想。
有研究显示
化疗药物
包括卡培他滨、拓扑替康、替莫唑胺等
对脑转移有一定疗效。
Ⅱ期临床研究结果显示
拉帕替尼联合卡培他滨
对颅内病灶和颅外病灶都显示一定疗效
拉帕替尼联合卡培他滨先于 WBRT
中位总生存可达17个月
且药物治疗后再行 WBRT并不影响总疗效。
HER2CLIMB研究显示
图卡替尼联合曲妥珠单抗、卡培他滨
较仅曲妥珠单抗联合卡培他滨治疗
能明显改善脑转移患者的总生存。
其他抗 HER-2的小分子酪氨酸激酶类药物,如来那替尼、吡咯替尼等也显示了对脑转移病灶 有一定疗效。
6对症支持治疗
改善患者生活质量
有助于放疗和药物治疗的进行。
有颅高压表现的患者
常规给予甘露醇、糖皮质激素(如地塞米松)、利尿剂等治疗
以减轻脑水肿症状。
放疗后出现顽固性脑水肿者
可给予贝伐珠单抗减轻脑水肿。
通常采用7.5mg/kg,2周1次,中位使用4个周期。
出现癫痫发作患者
应予以抗癫痫药物治疗。
七、乳腺癌的治疗管理
(一)化疗管理:止吐
1.
原因
在化疗全身反应中,化疗所致恶心、呕吐(CINV)等消化系统症状表现直观
患者往往对此印象深刻
并明显影响后续化疗。
严重者可导致电解质紊乱、代谢性碱中毒
影响化疗的剂量与疗程,甚至会被迫停止化疗。
∴应常规采用预防性止吐方案,保证化疗的实施。
2.化疗药物致吐性分级
(1)静脉化疗药物致吐性分级
高致吐风险(>90%概率)
顺铂、AC方案(任何含蒽环类+环磷酰胺的联合方案)
卡铂AUC≥4,多柔比星≥ 60mg/m2、表柔比星>90mg/m2
环磷酰胺>1500mg/m2
中致吐风险(30%-90%概率)
卡铂AUC<4,环磷酰胺≤1500mg/m2,多柔比星<60mg/m2,
表柔比星≤90mg/m2,甲氨蝶呤≥250mg/m2
低致吐风险(10%-30%概率)
T-DM1,多西他赛,紫杉醇,白蛋白紫杉醇,多柔比星脂质体、
艾日布林,吉西他滨,培美曲塞,拓扑替康,5-FU,
甲氨蝶呤50~250mg/m
轻微致吐风险(<10%概率)
贝伐珠单抗,曲妥珠单抗,帕妥珠单抗,长春瑞滨,长春新碱,
甲氨蝶呤≤50mg/m2
小结
中高风险划分
铂类
卡铂AUC<4
蒽环类
多柔比星≥ 60mg/m2
表柔比星>90mg/m2
环磷酰胺
1500
小结
中低轻微风险划分
甲氨蝶呤
50、250
(2)口服抗肿瘤药物中至高致吐风险∶
环磷酰胺【≥100mg/(m2·d)】、依托泊苷、奥拉帕利、 替莫唑胺【>75mg/(m2·d)】 等。
3.化疗急性及延迟性呕吐预防
高致吐风险(静脉化疗方案)
1.首选5-HT3受体拮抗剂+地塞米松+NK-1受体拮抗剂三联方案
化疗前给予∶
(1)5-HT3受体拮抗剂(任选一种)∶
昂丹司琼/格拉司琼/帕洛诺司琼
【注∶包括针剂、口服、透皮贴片(格拉司琼)多种剂型,可根据需要选择】。
(2)阿瑞匹坦
d1,125mg,d2、d3,80mg,口服。
(3)AC方案患者∶
地塞米松 d1,6~12mg 口服/静脉滴注;
顺铂方案及延迟性呕吐风险患者∶
地塞米松 d1,6mg,口服,d2~d4,3.75mg,口服。
2.加用奥氮平(选择性患者)
中致吐风险(静脉化疗方案)
1.推荐5-HT3受体拮抗剂+地塞米松二联方案
化疗前给予∶
(1)5-HT3受体拮抗剂(任选一种)∶
同上
(2)地塞米松∶
6~12mg,口服/静脉滴注。
2.加用奥氮平(选择性患者)
低致吐风险(静脉化疗方案)
选择一种止吐药物∶5-HT3受体拮抗剂或地塞米松
化疗前给予∶
(1)5-HT3受体拮抗剂(任选一种)∶
同上
(2)或地塞米松∶
6~12mg,口服/静脉滴注。
高、中风险(口服化疗方案)
5-HT3受体拮抗剂
口服化疗期间∶
5-HT3受体拮抗剂持续每日给药
推荐使用口服或外用剂型。
注∶
1.奥氮平
精神类药物
可缓解肿瘤患者的焦虑和抑郁。
既往使用标准三联方案仍出现暴发性或难治性呕吐的患者
及有焦虑或抑郁倾向的患者可考虑加用奥氮平
剂量为每日 5~10mg (1类证据)。
2.地塞米松的剂量
遵循个体化治疗的原则
注意评估患者对糖皮质激素的耐受性及其不良反应;
尽量避免在免疫检查点抑制剂治疗的患者中应用。
3.阿瑞匹坦
可通过 CYP3A4 引起地塞米松暴露水平增加
∴如果与阿瑞匹坦(125mg/80mg疗法)联合使用
地塞米松的常规剂量应减少约 50%
并注意阿瑞匹坦与其他药物相互作用带来的药物代谢变化和相关影响(详见药品说明书)。
(二)化疗管理:骨髓抑制的预防和治疗
1.骨髓功能抑制
非特异性毒性
大多联合化疗在
用药后1~2周出现白细胞数下降
10~14天达到最低点
3~4周时恢复正常。
2.乳腺癌化疗导致发热性中性粒细胞缺乏的风险分级及初级预防性措施
高风险FN概率>20%
化疗方案
剂量密集型 AC-T
(多柔比星+环磷酰胺序贯紫杉醇)
TAC
(多西他赛+多柔比星+环磷酰胺)
TCbH 方案
(多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗)
TC±H
(多西他赛+环磷酰胺±曲妥珠单抗)
预防性治疗
预防性应用 G-CSF
中风险FN概率1O-20%
化疗方案
AC
(多柔比星+环磷酰胺)
AC-T±HP
(多柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛 ±曲妥珠单抗、帕妥珠单抗)
FEC-T
(氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛)
多西他赛每三周方案
紫杉醇每三周、每两周方案
(周疗紫杉醇+曲妥珠单抗)
TH
预防性治疗
基于患者风险因素考虑预防性使用 G-CSF
低风险概率<10%
不预防性使用 G-CSF FN
注∶
1.发热性中性粒细胞减少症(febrile neutropenia,FN)
指严重的中性粒细胞降低合并发热
通常被定义为
中性粒细胞绝对值(absolute neutrophil count,ANC)<0.5×10/L
或ANC<1.0×10/L且预计在 48小时内<0.5×10/L
同时患者单次口腔温度≥38.5℃或≥38.0℃且持续1小时以上
或腋下温度>38.5℃持续1小时以上。
2.粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor,G-CSF)
主要包括
重组人粒细胞刺激因子(rhG-CSF)
聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)等。
3.化疗前应评估 FN 发生风险
根据化疗方案、给药剂量强度、患者的危险因素、治疗目的,
采取相应的预防措施。
(1)对于接受中、高风险 FN 化疗方案的患者
无论治疗目的是治愈、延长生存期或是改善疾病相关症状
均应考虑预防性使用G-CSF。
(2)对于接受低风险化疗方案的患者
不予常规预防性使用G-CSF
但若在第一个化疗周期中患者发生FN 或剂量限制性中性粒细胞减少及缺乏症
则下一个化疗周期可以考虑预防性使用G-CSF
(二级预防)。
(3)基于PEG-rhG-CSF 预防使用的疗效和使用方便
专家建议对于高 FN 风险的患者应优先使用长效制剂。
预防性应用CSF 剂量∶
体重>45kg,PEG-rhG-CSF 剂量每个周期推荐使用6mg
体重≤ 45kg,PEG-rhG-CSF 剂量每个周期推荐使用3mg
并于化疗给药结束后24~72 小时给予。
对于第一周期应用后
粒细胞数升高过于明显的患者
可在后续治疗过程中减量至 3mg;
若预防措施为应用rhG-CSF
剂量为2μgkg,每日1次,于化疗后第3~4天给予
直到 ANC恢复到正常或接近正常水平
(实验室标准)。
(三)化疗管理:心脏毒性的监测及防治
1.主要来源于蒽环类药物
蒽环类导致的心脏毒性通常呈现进展性和不可逆性。
初次使用蒽环类药物就能对心脏造成损伤,并且具有累积性,影响抗肿瘤治疗和患者生活质量。
2.常见蒽环类和蒽醌类药物最大累积剂量
阿霉素
550mg/m2
(放射治疗或合并用药时<350~400mg/m2)
表柔比星(表阿霉素)
900~1 000mg/m2
吡柔比星(吡喃阿霉素)
950mg/m2
3.心脏毒性的监测方法及评价
心电图
优点
1.既可提供既往心肌梗死、广泛心肌损害及心律失常等信息
也可发现抗肿瘤治疗过程中新出现的心脏毒性相关的多种心电图改变
2.方便、快捷
缺点
1.其特异性差且易受外在因素影响
2.心电图改变与心功能改变无相关性
超声心动图
优点
1.显示形态和功能
2.组织多普勒对监测心脏收缩舒张功能更敏感
3.无电离辐射
缺点
1.左心室射血分数(LVEF)操作重复性差
2.LVEF 对监测早期临床前心脏病变不敏感,受到前后负荷影响
放射性核素心室显像
优点
1.评估射血分数佳
2.可以评估局部室壁运动和舒张功能
3.重复性好
缺点
1.辐射暴露
2.空间分辨率,不能显示瓣膜功能
3.LVEF对监测早期临床前心脏病变不敏感
生化标记物肌钙蛋白1、超敏肌钙蛋白l、BNP、NT-proBN
优点
1.准确性,重现性
2.实用性广泛
缺点
1.尚缺乏足够的证据确定轻微升高的意义
2.不同检测方法的变异性
磁共振成像
优点
评估心肌功能与损伤有价值
缺点
价格因素限制应用
心内膜心肌活检
优点
提供心脏毒性的组织学证据
缺点
1.有创伤
2.专家操作及解释结果
3.有关研究样本量较小,代表性有欠缺;目前在国内不适合进行
4.化疗患者的心脏毒性预防策略
(1)
高危因素患者
既往有心血管疾病
接受过蒽环类药物化疗或放射治疗
年龄>65岁等具有心脏损伤
概要
使用药物前应充分评估心脏毒性风险
调整用药方案和用药剂量。
风险高的患者
避免使用蒽环类。
对于需要应用蒽环类的患者
在应用过程中早期监测和预防心脏毒性。
对于LVEF 降低超过10%患者
建议选择更灵敏的方法监测
如动态监测肌钙蛋 白等。
(2)预防用药∶
推荐首次使用蒽环类药物前
应用右雷佐生
以有效预防蒽环类药物心脏毒性
(1A类证据)。
右雷佐生与蒽环的剂量比为(10~20)∶
1,快速静脉输注后即刻给予蒽环类药物。
其他的心脏保护剂包括辅酶 Q10、N- 乙酰半胱氨酸、抗氧化剂(维生素C和维生素E等)以及铁螯合剂,可能也具有一定心脏保护效果,但用于防治蒽环类药物所致心脏毒性尚需进一步研究。
(3)蒽环类药物的慢性和迟发型心脏毒性与其累积剂量相关
因此限制蒽环类药物的累积剂量可以降低其心脏毒性发生率。
脂质体蒽环类药物(脂质体阿霉素、脂质体柔红霉素等)
有可能减少蒽环类药物心脏毒性的发生率。
(4)出现心脏症状时
需要请心脏内科专科医师协同治疗,给予对症处理。
(四)内分泌药物耐受性及用药注意事项
1.TAM用药注意事项
(1)TAM较严重的不良反应
包括静脉血栓形成、子宫内膜癌。
用药时间长、绝经后状态、出现阴道不规则出血者
发生内膜病变的风险增加。
(2)使用TAM期间
应每12个月进行1次妇科检查
有上述危险因素可酌情增加监测频率。
(3)绝经后患者子宫内膜增厚
(厚度>8mm)
建议行子宫内膜活检;
厚度为5~8mm
综合临床情况决定是否活检;
绝经前患者内膜厚度不是决定活检的指征。
2.AI用药注意事项
(1)长期服用 AI
可能导致骨质疏松、关节疼痛等不良反应。
(2)用药开始前(基线时)及用药期间
应常规进行骨密度监测
推荐每6个月进行1次
最长间隔不超过1年。
进行T评分(T-score)∶
<-2.5 为骨质疏松
应开始使用双膦酸盐治疗;
-1.5~-1.0为骨量减低
给予维生素 D 和钙片治疗
并考虑使用双膦酸盐;
>-1.0为骨量正常
不推荐使用双膦酸盐。
双膦酸盐可每3~6个月使用1次
治疗开始前应进行口腔科检查。
2.乳腺癌患者可能因生理或使用药物因素出现卵巢功能下降
而引起绝经相关症状、泌尿生殖道症状、低骨量及骨质疏松症。
(1)乳腺癌是激素替代治疗(HRT)的禁忌证
为改善症状可选择其他非激素制剂来治疗绝经症状
包括植物类药物(黑升麻异丙醇萃取物)、植物雌激素、中药或选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂等。
(2)局部泌尿生殖道症状
首选非激素方法治疗
使用阴道雌激素需充分评估获益及风险。
(五)曲妥珠单抗的心脏毒性管理
1. 曲妥珠单抗的心脏毒性
曲妥珠单抗联合化疗药物,尤其是蒽环类化疗药物
会增加心肌损害
严重者会发生心力衰竭。
所以复发转移乳腺癌患者
不推荐曲妥珠单抗联合蒽环类化疗。
辅助治疗曲妥珠单抗
要在蒽环类化疗后使用
新辅助治疗可以
在严密观察下
曲妥珠单抗同步联合4个周期内短程蒽环类化疗。
2.曲妥珠单抗心脏毒性监测
临床实践中要对既往史、体格检查、心电图、超声心动图LVEF基线评估后
再开始应用曲妥珠单抗
使用期间应该每3个月监测心功能。
若患者有无症状性心功能不全
监测频率应更高(如每6~8周1次)。
3.暂停、恢复和永久停用曲妥珠单抗的情况
暂停曲妥珠单抗治疗至少4周,并每4周检测1次LVEF
当出现LVEF 较治疗前绝对数值下降≥16%
或LVEF 低于中心正常范围
并且LVEF较治疗前绝对数值下降≥10%
恢复使用曲妥珠单抗
4-8周内LVEF回升至正常范围
或LVEF较治疗前绝对数值下降≤15%
永久停止使用曲妥珠单抗
LVEF持续下降超过8周
或者3次以上因心脏问题而中断曲妥珠单抗治疗
(六)络氨酸激酶抑制剂(TKI)不良反应管理
人表皮生长因子受体-2(HER-2)相关酪氨酸激酶抑制剂(TKI)
是治疗HER-2阳性乳腺癌的有效靶向药物。
其中
拉帕替尼、吡咯替尼和奈拉替尼已在中国获批用于乳腺癌的治疗。
常见不良反应
包括腹泻、药物性肝损伤、恶心呕吐、皮肤不良反应、心脏毒性、口腔黏膜炎等。
详见CSCO BC专家组编写的《乳腺癌靶向人表皮生长因子受体2酪氨酸激酶抑制剂不良反应管理共识
1. TKI相关性腹泻
最常见
且3~4级的发生率较高。
均发生在用药早期,随着治疗时间延长,发生率显著减低
标注
因此,尽早进行腹泻防治和管理。
拉帕替尼、吡咯替尼和奈拉替尼导致的腹泻
绝大多数在用药第1周至1个月内出现
半数以上患者的3~4级腹泻首次发生时间在1~10天内
中位持续时间为2~5天。
(1)酪氨酸激酶抑制剂相关性腹泻的监测∶
临床表现
粪便性状改变
可表现为稀便、水样便、黏脓便或脓血便。
排便次数增多
严重腹泻时,患者可出现重度脱水和中毒症状。
诊断时,应排除其他原因导致的腹泻
如高渗性药物或消化不良等。
肿瘤患者还需警惕肠道 细菌或病毒感染可能。
(2)酪氨酸激酶抑制剂相关性腹泻的预防
1)吡咯替尼
目前尚无临床研究采用腹泻一级预防
但对于3~4级腹泻导致暂停吡咯替尼的患者
再次恢复吡咯替尼治疗时,建议使用洛哌丁胺预防性治疗,预防时间为21天。
2)奈拉替尼
在首剂给药时
开始洛哌丁胺预防性用药,持续2个疗程(56天)
调整使用频率将每日排便控制在1~2次。
洛派丁胺预防性使用56天
不会明显增加肠梗阻的发生率。
3)拉帕替尼引起腹泻的发生率较低,
可不进行止泻药的预防应用。
2. TKI 相关皮肤不良反应
TKI单药及联合卡培他滨
3级及以上皮疹的发生率均小于2%
常发生于治疗后的1-~2周。
TKI联合卡培他滨时常见的皮肤反应
还包括手足综合征。
TKI单药引起手足综合征的发生率极低
联合卡培他滨后发生率明显升高
考虑手足综合征主要与卡培他滨的使用相关
具体临床表现、分 级、预防及处理可参照卡培他滨说明书。
2.针对不良反应的 TKI 剂量调整
防治不良反应的关键
早期评估、合理预防、加强监测和及时治疗
经过充分的医患沟通,多数患者可耐受长期治疗,从而保证靶向治疗的最佳效果。
在临床实践中,经常会选择TKI药物联合其他治疗药物,可能导致不良反应加重,甚至出现严重的不良反应
临床医生需要及时调整治疗,并通过多学科会诊讨论的模式保证用药安全,兼顾患者治疗效果和生活质量。
(七)CDK4/6抑制剂不良反应管理
概述
乳腺癌治疗相关 CDK4/6 抑制剂
包括哌柏西利、瑞博西林及阿贝西利。
不良反应主要包括
血液学毒性、腹泻、肝肾功能损伤等。
同时,QT间期延长、静脉血栓等也不容忽视。
CDK4/6抑制剂需联合其他药物应用
如内分泌药物及抗 HER-2靶向药物等
临床安全管理需做综合考量。
详见 CSCO BC 专家组撰写的《乳腺癌 CDK4/6抑制剂相关性不良反应管理共识》。
1.CDK4/6抑制剂的骨髓抑制
原因:
由于靶向 CDK4/6抑制作用对骨髓母细胞的影响导致
通过诱导细胞细胞周期阻滞而停止细胞增殖
并不降低总的骨髓细胞数或导致细胞凋亡。
因此
CDK4/6抑制剂引起的骨髓抑制是可逆的。
基于以上机制
可通过推迟用药或减量来有效管理。
哌柏西利或瑞博西林相关的中性粒细胞减少症
发生的中位时间为开始用药后第 15天
大部分≥3级中性粒细胞减少症在经过暂停用药中位7天后可缓解;
阿贝西利
首次出现3~4级中性粒细胞减少症的中位时间为29~33天
经过暂停用药中位
11~15天后缓解。
2.CDK4/6 抑制剂导致中性粒细胞减少症的剂量调整和治疗
3.CDK4/6抑制剂相关性腹泻
三种 CDK4/6 抑制剂中
阿贝西利腹泻的发生率最高。
多发生在用药早期
随着治疗周期的延长,腹泻的发生率和严重程度显著降低。
洛哌丁胺被推荐作为腹泻的标准一线治疗。
应用
一旦出现稀便
即开始使用止泻药治疗,并增加液体的摄入量。
当患者停止腹泻12小时后,应停止使用洛哌丁胺治疗。
4.CDK4/6抑制剂相关QT间期延长
接受含瑞博西林治疗的患者可能导致 QT间期延长。
大多数在开始治疗后第1个周期内观察到
且经过暂停用药或剂量调整后可恢复。
治疗前
需评估患者心脏状况
并了解是否正在接受其他可能延长校正后的QT间期(QTe间期)的伴随药物。
对于存在发生QTe间期延长高危因素的患者
不应接受瑞博西林治疗。
开始治疗前
第1个疗程的第 14天
第2个疗程的第1天
及有临床提示时
概要
建议进行心电图检查。
如治疗过程中出现QT间期延长
需密切监测心电图。
5.CDK4/6抑制剂相关静脉血栓栓塞
阿贝西利与内脏静脉血栓及其他罕见部位栓塞相关性更大。
治疗过程中
应警惕患者肺动脉栓塞相关症状和体征
包括呼吸短促、缺氧、胸痛、呼吸急促或心率增快等。
对检查发现肺栓塞的乳腺癌患者以及有症状的肺栓塞患者进行相同的抗凝治疗。
6.针对不良反应的CDK4/6抑制剂剂量调整
(八)西达本胺不良反应管理
西达本胺单药
常见不良事件∶
血液学异常
包括血小板计数降低、白细胞或中性粒细胞计数降低、血红蛋白水平降低;
全身异常
包括乏力、发热;
胃肠道异常
包括腹泻、恶心和呕吐;
代谢及营养系统异常
包括食欲下降、低钾血症和低钙血症;
其他异常
包括头晕、皮疹等。
ACE 研究提示
西达本胺联合依西美坦常见不良反应∶
粒细胞减少
发生率82%,3~4级发生率51%;
血小板减少
发生率75%,3~4级发生率27%;
贫血
发生率32%,3~4级发生率4%;
高甘油三酯血症
发生率23%,3/4级发生率5%;
低钾、低钙血症
发生率26%-24%,3~4级发生率7%-1%;
恶心,呕吐,厌食,腹泻
(绝大多数为1/2级)
肝功能异常
(主要为1~2级,GGT、AST、ALT水平升高)等。
57%试者发生至少1次
导致西达本胺暂停或减量的不良事件
2%受试者
因血液学不良事件退出治疗。
在西达本胺片单药治疗外周T淋巴细胞瘤临床试验中
观察到少数患者有QTc间期延长
12.7%,多为1~2级,不伴有临床症状
大多数结束治疗时可恢复。
在上市后主动监测中
观察到QTe间期延长的患者比例为1.6%
在ACE研究中
西达本胺与依西美坦联合组有7.8%
QTc间期延长,均为1~2级。
在安慰剂与依西美坦组中发生率为3.3%,均为1~2级。
不良反应的处理
1~2级∶
继续原剂量用药,酌情给予对症处理。
3级∶
酌情继续原剂量、减量或暂停药
待不良反应≤1级后原量或减量应用;
4级∶
血液学不良反应
暂停药待不良反应≤1级后减量应用;
出现4级非血液学不良反应
停药。
首次减量建议减至20mg,每周2次;
再次减量建议10mg,每周2次。
若仍无法耐受,建议停药。
注意事项
1.西达本胺单药导致的血液学不良反应
多发生于首次服药6周内
故建议用药前6 周密切监测血常规。
6周之后发生率<5%
2.西达本胺为脂溶性药物
Ⅱ期研究提示
餐后服用西达本胺平均血药浓度高于空腹服用且引起胃肠道反应较小
故建议餐后半小时服用该药物。
3.恶心、呕吐等症状会影响依从性
若出现相关症状后续用药可给予二级预防。
4.对于有 QTc 间期延长病史、先天性长QT综合征患者、正在服用抗心律失常药物或者其他可能延长 QTe药物的患者
应慎用。
5.尚未针对肝功能、肾功能损伤人群进行研究
中/重度肝、肾功能损伤患者应慎用。
(九)免疫检查点抑制剂不良反应管理
免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inibitors,ICIs)
在乳腺肿瘤治疗领域获批适应证
在临床获益的同时
免疫相关不良事件(irAEs)管理的必要性和重要性日益凸显。
与化疗药物及靶向药物相关不良反应不同
免疫检查点抑制剂的不良反应
为免疫系统激活导致独特的免疫相关不良事件
具有涉及器官多,隐匿性强,直接证据少,严重 irAEs致死率高的特点。
详见CSCO 颁布的《CSCO 免疫检查点抑制剂相关的不良反应管理指南》。
irAEs 分级及管理要点
1.预防为主
了解irAEs的不良反应谱
识别免疫相关风险因素
告知患者及家属。
患者、家属、医护人员共同管理 irAEs。
2.基线评估
详细询问既往史及用药史
特别是是否合并自身免疫性疾病
感染性疾病(HIV、 甲肝、乙肝、丙肝)
是否做过器官移植
是否合并应用激素和抗生素及相应的用药时长。
基线检查
血液学分析
(全血细胞计数、代谢相关检查)
皮肤科检查、心脏检查
内分泌检查(垂体/肾上腺、甲状腺功能检查如血皮质醇浓度检测、TSH、T4检测)
肺部检查及肺功能检查等
以及治疗中和治疗后随访
(出现 irAEs时每次访视时进行症状评估与体查;治疗中每4~6周进行上述检查)。
3.准确分级
一旦出现 irAEs
根据症状体征,实验室检查检查,准确评估严重程度。
4.适当治疗
根据分级制定适合患者的治疗方案。
5.全程管理
治疗后继续监测 irAEs恢复的情况
包括治疗后能否继续使用免疫制剂。
常见 irAEs 临床表现及分级管理原则
1、免疫相关皮肤不良反应
最常见
30-40% PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者出现皮肤并发症
但 G3~4少见。
发生时间最早
通常在治疗后2~3周发生。
临床表现
斑丘疹、瘙痒、片状皮炎、广泛性皮炎,皮肤色素减退,而苔藓病、湿疹以及大疱性皮炎较罕见。
大多数皮肤 irAEs 是低级别可控的
少数可能会出现危及生命的剥脱性皮肤反应。
治疗
1级∶
继续ICIs 治疗
避免接触皮肤刺激物,避免暴露在阳光下
局部使用润肤剂,口服抗组胺药物,局部外用中等强度糖皮质激素。
2级∶
在G1基础上
局部外用强效糖皮质激素外用和/或泼尼松0.5~1.0mg/(kg·d)。
3~4级∶
暂停ICIs
在G2用药基础上
若无改善,剂量可增加至2mg/(kg·d)
皮肤科急会诊及皮肤组织活检。
2. 免疫相关消化道不良反应
临床表现
腹泻、肠炎、痉挛、里急后重、腹痛。
应用PD-1/PD-L1抑制剂患者腹泻和肠炎的发生率远低于CTLA-4抑制剂,特别是G3~4患者,为1-2%
通常用药后5周左右出现。
发生腹泻的患者维持口服补液很重要。
如果症状持续3天以上,并且未发现感染
应及时评估并口服或静脉注射皮质激素。
极少数情况下,结肠炎可导致肠穿孔
可能需要行结肠造口术。
治疗
1级∶
继续应用ICls
应给予抗腹泻药物(如洛哌丁胺)。
2级∶
暂停IClIs
患者应根据严重程度及其他症状
开始糖皮质激素治疗。
如果3~5天内无改善
应进行结肠镜检查
如果存在结肠炎
应给予英夫利昔单抗。
3~4级腹泻∶
终止ICIs 治疗。
收入院评估感染情况;
全身应用1~2mg/(kg·d)糖皮质激素;
消化科会诊;
如果3~5天内无反应
考虑添加英夫利昔单抗;
难治性患者或英夫利昔单抗禁忌者
可选择维多珠单抗(vedolizumab)
消化科会诊并进行肠镜检查
尽早开始生物治疗有助于改善预后。
3.免疫相关肝炎
转氨酶水平升高相对常见
若是合并胆红素升高
需特别注意可能合并严重肝损伤
通常用药后6~7周出现。
治疗
1级∶
继续ICls 治疗
密切随访肝功能。
2级∶
暂停ICIs 治疗
0.5~1mg/kg泼尼松口服
如肝功能好转,缓慢减量
总疗程至少4周泼尼松剂量减至≤10mg/d
且肝脏不良反应≤1级
概要
可重新ICIs 治疗。
3~4级∶
暂停ICIs治疗
肝病科会诊
全身应用1~2mg/(kg·d)糖皮质激素;
对于糖皮质激素难治性患者
考虑使用麦考酚酯;
由于肝不良反应
禁用英夫利昔单抗。
4.免疫相关肺炎
总发生率为3%
缺乏典型临床症状
1/3的患者发病时可无症状。
通常可表现为
新发或加重的呼吸困难、咳嗽、胸痛、发热及乏力等
其中最常见的临床症状
呼吸困难(53%)与咳嗽(15%)。
同时要注意风险因素
(是否有 基础肺疾病、肺部感染、放疗史)。
治疗
1级∶
酌情推迟ICIs治疗,密切随诊
观察患者病情变化,监测症状、体征及血氧饱和度;
检测血常规、血生化、感染指标、动脉血气及肺功能等指标;
如果症状加重及时行胸部CT检查。
如病情进展可按更高级别处理
如果不能排除合并感染
建议加用抗感染治疗
患者症状缓解且肺部影像学检查证实病情痊愈
可考虑重新使用ICIs治疗。
2级∶
暂停ICls 治疗,住院治疗,积极氧疗
必要时使用高流量或无创通气
糖皮质激素治疗∶
先静脉给药,改善后口服
如甲泼尼龙1~2mg/(kg·d)或等效药物;
激素治疗至症状及影像学改善后逐渐减量
治疗疗程>6周。
激素治疗 48~72 小时后症状无改善或加重
按照更高级别处理。
3~4级∶
可考虑永久性停用ICls,住院治疗
如病情需要可入住ICU,积极进行氧疗,保证氧合状态。
必要时使用呼吸机辅助通气或体外膜肺氧合治疗
静脉给予中至大剂量激素
如甲泼尼龙2~4mg/(kg·d)或等效药物;
激素治疗至症状及影像学改善后逐渐减量
疗程>8周。
大剂量激素治疗期间
可预防性使用质子泵抑制剂及补充钙剂。
如果病情进展
可考虑加用免疫球蛋白和/或免疫抑制剂治疗。
5.免疫相关甲状腺功能异常和垂体炎
甲亢通常会发展为甲减。
甲减发生率为4-10%
严重不良反应罕见
通常用药后6~7周出现。
垂体炎
发生率<1%
由于出现内分泌症状后缓解时间相对较长z
出现内分泌不良反应应及时咨询内分泌专家。
治疗
甲功异常
1级∶
继续ICIs 治疗。
2级∶
继续ICls 治疗
如果TSH>10mIU/L
则应开始甲状腺素替代治疗。
3~4级∶
停用ICIs
有症状甲减给予甲状腺素替代治疗;
有症状甲亢给予普萘洛尔控制症状。
垂体炎∶
停用ICls
伴有症状给予1~2mg/(kg·d)
根据临床指征给予相应激素替代治疗。
八、真实世界研究
九、生物类似药
十、常态化疫情防控下乳腺癌患者管理
十一、循环肿瘤标记物和二代测序
十二、人工智能辅助诊疗决策
略