导图社区 内科-6.6溶血性贫血
内容包括1、溶血性贫血的定义.分类.病因.临床表现.检查.诊断与治疗2、自身免疫性溶血性贫血的定义.分类.病因.临床表现.检查.诊断与治疗3.阵发性睡眠性血红蛋白尿症的定义.分类.病因.临床表现.检查.诊断与治疗
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溶血性贫血HA
定义
骨髓具有正常造血6-8倍的代偿能力,当溶血(红细胞遭到破坏,寿命缩短的过程)超过骨髓的代偿能力,引起的贫血
溶血状态：溶血未超过骨髓代偿范围而无贫血表现的状态
分类
红细胞自身异常所致的HA
红细胞膜异常
遗传性红细胞膜异常
遗传性球形/椭圆形/棘形/口形细胞增多症
获得性血细胞膜糖(基)磷脂酰肌醇GPI锚连膜蛋白异常
阵发性睡眠性血红蛋白尿PNH
遗传性红细胞酶缺陷
磷酸戊糖途径
G-6-PD缺乏症状
无氧糖酵解途径
丙酮酸激酶缺乏症
其他
核苷代谢酶系.氧化还原酶系等缺陷
遗传性珠蛋白生成障碍
珠蛋白肽链结构异常
异常血红蛋白病
珠蛋白肽链数量异常
珠蛋白生成障碍性贫血即地中海贫血
红细胞外部因素
免疫性HA
自身免疫性HA
详情见下一页
因免疫调节功能发生异常,产生抗自身红细胞抗体致使红细胞破坏的一种溶血性贫血
根据致病抗体最佳活性温度分类
温抗体型(常见)
冷抗体型
冷凝集素综合征(CAS)
阵发性冷性血红蛋白尿(PCH) (D-L抗体型)
根据有无病因
原发性
继发性
SLE.病毒.药物
同种免疫性HA
新生儿HA
血型不相容性输血反应
血管性HA
微血管病性HA
血栓性血小板减少性紫癜/溶血尿毒症综合征TTP/HUS.DIC.败血症等
微血管内膜发生部分血栓形成.狭窄或坏死,当红细胞流过时发生摩擦,引起红细胞机械性破碎
瓣膜病
钙化性主动脉瓣狭窄.人工心脏瓣膜.血管炎等
血管壁受到反复挤压
行军性血红蛋白尿
生物因素
蛇毒.疟疾.黑热病等
理化因素
大面积烧伤.血浆中渗透压变化和化学因素如苯肼.亚硝酸盐类等中毒
引起获得性高铁血红蛋白血症
发病机制
红细胞破坏增加
血管内溶血
红细胞在血液循环中被破坏
表现
少部分
与结合珠蛋白Hp结合形成复合体
在肝实质中 血红素→胆绿素(和铁)→胆红素
大部分
超过Hp结合量后, 游离Hb从肾小球滤过
血内血红蛋白↑
Hb血症
快速血管内溶血
滤过过快,难以全部重吸收
血红蛋白尿
慢性血管内溶血
滤过慢,可完全重吸收
重吸收的Hb降解为
卟啉
分解为游离胆红素
被肝细胞摄取,与葡萄糖醛酸结合形成结合胆红素
大多数随粪便排出→粪胆原
少数
随尿排出→尿胆原
随肠道-门静脉入肝
当胆红素分泌超过肝脏处理时
溶血性黄疸
长期高胆红素可造成肝损伤
肝功能障碍→结合胆红素↑
珠蛋白
铁
以铁蛋白或含铁血黄素的形式沉积在上皮细胞
当上皮细胞脱落入尿液排出时
形成含铁血黄素尿
血管外溶血
单核巨噬细胞系统吞噬异常红细胞
肝脾吞噬系统活跃→肝脾肿大→可切脾治疗
与慢性血管内溶血相似
注
原位溶血/无效性红细胞生成 (特殊的血管外溶血)
骨髓内的的幼红细胞进入血液循环前,在骨髓内已被破坏
常见于巨幼细胞性贫血.MDS.β-地中海贫血
影响
红系代偿性增生
外周血网织红细胞比例增加
0.05～0.20(正常0.005-0.015)
血涂片可见
有核红细胞,严重溶血可见幼稚粒细胞
骨髓涂片可见
骨髓增生活跃,红系比例增高,以中晚幼红细胞为主,粒红比例可倒置,部分红细胞内含有核碎片如Howell-Jolly小体和Cabot环
临床表现
急性HA
多为血管内溶血,起病急骤
严重的腰背及四肢酸痛,伴头痛.呕吐.寒战
高热.面色苍白和血红蛋白尿.黄疸
周围循环衰竭和急性肾衰竭
慢性HA
多为血管外溶血
贫血.黄疸.脾大
长期高胆红素血症可并发胆石症和肝功能损害
慢性溶血病程中,溶血易加重,发生溶血危象及再障危象
慢性重度溶血性贫血
长骨部分的黄髓可变成红髓,骨髓腔扩大,骨皮质变薄,骨骼变形
诊断
诊断步骤
确定是否存在溶血
HA的筛查试验
贫血病人
有溶血性贫血的临床表现
实验室检查提示
红细胞破坏增多
骨髓中幼红细胞代偿性增生
红细胞寿命缩短
初步判断溶血性贫血的类型
询问病史
区分血管内溶血和血管外溶血
血管内溶血常见于
异型输血.阵发性睡眠性血红蛋白尿.阵发性冷性血红蛋白尿等
血管外溶血常见于
自身免疫性溶血性贫血
确定溶血性贫血的病因
HA的特殊检查
抗人球蛋白试验(Coombs试验)
阳性
温抗体型自身免疫性溶血性贫血
阴性
Coombs试验阴性的温抗体型自身免疫性溶血性贫血
非自身免疫性的其他溶血性贫血
Ham试验(酸溶血试验)
阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)
高铁血红蛋白还原试验
红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶G6PD缺乏症(蚕豆病)
红细胞脆性试验
遗传性球形红细胞增多症
治疗
治疗原则
病因治疗
针对溶血性贫血的发病机制进行治疗
药物诱发的溶血性贫血
应立即停药并避免再次用药
采用糖皮质激素.脾切除治疗等
对症治疗
针对贫血或溶血性贫血的并发症进行治疗
如输注红细胞,纠正急性肾衰竭.休克.电解质紊乱.抗血栓形成.补充造血原料等
自身免疫性溶血性贫血AIHA
根据致病抗体最佳活性温度
温抗体型
特点
绝大多数抗体为lgG,极少数是非凝集素lgM.C3.IgA
为不完全抗体,在37℃时呈现最大活性
吸附于红细胞表面,具有或不具有补体结合能力
存在
Th1/Th2细胞失衡
Th2细胞功能异常,如IL-4.IL-6.IL-10升高
Treg细胞异常
病因
结缔组织病
如系统性红斑狼疮(SLE)和类风湿关节炎
淋巴细胞增生性疾病
如慢性淋巴细胞白血病和淋巴瘤.感染性疾病和免疫性疾病
感染
尤其病毒感染
药物
青霉素.头孢菌素等
致敏的红细胞主要在单核-巨噬细胞系统内破坏,发生血管外溶血
IgG抗体和C3同时存在,引起的溶血最重
C3单独存在,引起的溶血最轻
多为慢性血管外溶血,起病缓慢,成年女性多见
以贫血.黄疸.脾大为特征,约1/3有肝大
长期高胆红素血症可并发胆石症和肝损害
可并发血栓栓塞性疾病,以抗磷脂抗体阳性者多见
感染等诱因可使溶血加重,发生溶血危象及再障危象
10%-20%可合并免疫性血小板减少,称为Evans综合征
实验室检查
血象及骨髓象
程度不一,多呈正细胞正色素性贫血
网织红细胞比例升高,溶血危象时可达0.50.
正常0.005-0.015
外周血涂片可见数量不等的球形红细胞及幼红细胞
部分膜损坏,形成球形红细胞
骨髓代偿性增生,以幼红细胞增生为主,可达80%
再障危象时全血细胞减少,网织红细胞减低,甚至缺如,骨髓增生减低
抗人球蛋白试验
主要为抗IgG及抗补体C3型
直接抗人球蛋白试验(DAT)阳性是本病最具诊断意义的实验室检查
间接可为阴性
溶血相关其他实验室检查
有溶血性贫血的临床表现和实验室证据,DAT阳性,冷凝集素效价正常范围,近四个月内无输血或可疑药物服用史,可诊断温抗体型AIHA
Coombs试验阴性,但临床表现符合,糖皮质激素或脾切除有效,除外其它HA可诊断为Coombs试验阴性的AIHA
控制溶血发作
糖皮质皮质激素(首选)
机制
激素抑制免疫系统→抑制抗体产生
使用
常用泼尼松1-1.5mg/(kg/d)口服,
急性贫血可用地塞米松.甲泼尼龙等静脉滴注
减量
血细胞比容>0.3或者血红蛋白水平稳定于100g/L以上时减量
脾切除(次选)
适应症
推荐糖皮质激素治疗四周后仍无效 足量治疗三周后无效
泼尼松维持量>10mg/天
有激素应用禁忌症或不能耐受
利妥昔单抗
一种直接针对B淋巴细胞表面的CD20抗原的单克隆抗体
可特异性清除B淋巴细胞
通常用于治疗B细胞淋巴瘤
也可清除产生红细胞自身抗体的B细胞,故可用于AIHA的治疗
其他免疫抑制剂
不能进行脾切除
常用药
环磷酰胺.硫唑嘌呤.环孢素.吗替麦考酚酯
输血
贫血严重者,应缓慢输入洗涤红细胞
冷凝集素综合征CAS
常继发于淋巴细胞增殖性疾病.支原体肺炎及传染性单核细胞增多症
抗体
冷凝集素
是一种较强的可以凝集红细胞的可存在于正常血清中的抗体
多为lgM抗体
完全抗体,可结合补体
28-31℃即可与红细胞反应
0-5℃表现为最大反应活性
多呈慢性溶血经过,在寒冷季节病情加重
指端发绀.僵硬.疼痛常见。继发者尚有原发病的相应表现,病毒感染所致者病程为自限性
低温时,在血液循环中使红细胞凝集并激活补体
血管内溶血为主
未破坏的红细胞,冷凝素释放,但补体保留
随血液循环进入肝脏,被单核巨噬细胞系统识别并破坏,导致血管外溶血
检查
冷凝集素实验阳性,DAT阳性者多为C3型
阵发性冷性血红蛋白尿PCH (D-L抗体型)
多继发于梅毒或病毒感染
IgG型双相溶血素 D-L抗体
20℃以下时吸附于红细胞上并固定补体
当温度达到37℃时补体被迅速激活(急性),即发生血管内溶血
遇冷后再变暖和,出现急性血红蛋白尿,伴发热.腰背痛.恶心.呕吐等
多呈自限性,仅持续1-2天
冷热溶血试验/DL试验阳性
保暖(最重要)
有症状者
利妥昔单抗或其他细胞毒性免疫抑制剂
激素疗效无效,切脾无效
温抗体主要是血管外溶血
阵发性睡眠性血红蛋白尿症PNH
概述
一种后天获得性造血干细胞基因突变所致的红细胞膜缺陷性溶血病
慢性进展,血管内溶血性贫血为主
典型病人有与睡眠有关.间歇发作的睡眠后血红蛋白尿
发病高峰年龄20～40岁,男性多于女性。
本病系一个或多个造血干细胞X染色体上磷脂酰肌醇聚糖A(PIGA)基因突变所致
基础
PIGA的蛋白产物是糖基转移酶,是合成糖磷脂酰肌醇GPI锚所必需的
GPI锚能链接在细胞膜上的多种功能蛋白(GPI锚链蛋白)
补体调节蛋白CD55(衰变加速因子)
可抑制补体C3转化酶的形成
CD59(反应性溶血膜抑制因子)
能阻止液相的补体C9转变成膜攻击复合物
PIGA突变
糖基转移酶↓
GPI↓
CD55和CD59↓
抑制补体溶血作用减弱
发生血管内溶血
GPI合成障碍
需要通过GPI锚才能链接在细胞膜上的多种功能蛋白缺失
病人血液中,正常和异常红细胞并存
PIGA基因表型的嵌合决定了GPI锚链蛋白的缺失程度
PNHⅢ型细胞为完全缺失
Ⅱ型细胞部分缺失
Ⅰ型细胞表达正常
各型细胞数量与溶血程度有关
贫血
贫血原因
血管内溶血(主要)
若溶血频繁发作,因持续含铁血黄素尿而引起缺铁,导致贫血加重
少部分病人可转为AA-PNH综合征,因骨髓衰竭导致贫血
晨起血红蛋白尿(典型表现)多以此为首发症状
轻者仅为尿隐血试验阳性
重者尿液外观呈酱油或红葡萄酒样
伴乏力.胸骨后及腰腹疼痛.发热等
血细胞减少(三系减低)
中性粒细胞减少及功能缺陷
继发各种感染,如支气管.肺.泌尿系统感染等
血小板减少
可有出血倾向,严重出血为本病死因之一
血栓形成
有血栓形成倾向
最常发生于肝静脉引发布加综合征 其次为肠系膜.脑静脉及下肢深静脉等
血小板的酸性磷脂外露,激活了凝血系统
平滑肌功能障碍
腹痛,食管痉挛,吞咽困难, 勃起功能障碍为常见症状
可能与溶血产生大量游离血红蛋白使一氧化氮(NO)耗竭致平滑肌功能障碍有关
血象
贫血呈大细胞或正细胞性贫血,也可呈小细胞低色素贫血
网织红细胞增多,但不如其他HA明显
合并白细胞和(或)血小板减少
约半数病人有全血细胞减少
血涂片可见有核红细胞和红细胞碎片。
骨髓象
骨髓增生活跃或明显活跃,尤以红系明显
有时可呈增生低下骨髓象
长期尿铁丢失过多,铁染色示骨髓内.外铁减少
溶血
以血管内溶血为主
诊断性实验
流式细胞术检测
检测CD59.CD55
粒细胞.单核细胞.红细胞.淋巴细胞膜上的CD55.CD59表达下降
检测嗜水气单胞菌溶素变异体FLAER
原理
嗜水气单胞菌产生的气单胞菌溶素前体可以特异性的结合GPI锚链蛋白
通过流式细胞术检测外周血粒细胞和单核细胞经荧光标记的变异体,可以区分GPI蛋白阳性和阴性细胞
作用
一般用于有核细胞的检测,不能评价红细胞PNH克隆
是PNH检测的新方法,更敏感.更特异,特别是对检测微小PNH克隆敏感性较高,且不受输血和溶血的影响
特异性血清学试验
酸溶血试验(Ham试验),蛇毒因子溶血试验,蔗糖溶血试验.微量补体敏感试验等
敏感度及特异性不高
符合PNH
满足一种即可确诊
酸化血清溶血试验(Ham试验).糖水试验.蛇毒因子溶血试验.尿潜血(或尿含铁血黄素)等项实验中符合一种
两项以上阳性
一项阳性但是具备下列条件
两次以上阳性
有溶血的其他直接或间接证据,或有肯定的血红蛋白尿出现
能除外其他溶血性疾病
流式细胞术检测发现
外周血中CD55或CD59阴性的中性粒细胞或红细胞＞10%
5%~10%为可疑
FLAER阴性细胞大于1%
对症支持治疗
必要时输注红细胞,宜采用去白红细胞或洗涤红细胞
雄激素
可刺激红细胞生成
铁剂
如有缺铁,小剂量铁剂治疗,如有溶血应停用
糖皮质激素
抑制免疫系统
碳酸氢钠
碱化血液.尿液
抗氧化药物
保护细胞膜
抗补体单克隆抗体Eculizumab
抗补体C5,阻止膜攻击复合物形成
血栓形成的防治
对于发生血栓者应给予抗凝治疗
异基因造血干细胞移植
目前唯一可能治愈本病的方法
