药理学——β-内酰胺类抗生素

药理学思维导图持续更新了，涉及药物的体内过程，药理作用与机制，临床应用，不良反应，禁忌症等方面，根据第九版教材编写，供医学生学习使用。 公众号“菜路路的医学小屋”同步更新哦，欢迎关注。

40. β-内酰胺类抗生素

• 化学结构内有β-内酰胺环的一大类抗生素
  • 典型：青霉素类，头孢霉素类
  • 非典型：头霉素类、碳青霉烯类、单环内酰胺类、氧头孢烯类及β-内酰胺酶抑制药
• β内酰胺类共性
  • 化学结构相似
    • 青霉素类：基本结构为6-氨基青霉烷酸
    • 头孢菌素类：基本结构为7-氨基头孢烷酸
  • 有交叉过敏反应
  • 抗菌机制相同
    • 抑制细菌的黏肽蛋白合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），阻碍细胞壁合成，裂解细胞
    • 促发自溶酶活性，使细菌溶解
  • 影响抗菌作用的因素
    • 药物通过G+胞壁、G-外膜穿透屏障的难易程度
    • 对β-内酰胺酶的稳定性
    • 与靶位亲和力
  • 药物作用六种类型
    • 1，2
    • 3，4
    • 5，6
  • 耐药机制相同
    • 产生水解酶
      • 最常见
    • 牵制机制（名解）
      • β-内酰胺酶可以与某些耐酶β-内酰胺类抗生素迅速结合，使药物停留在胞浆膜外间隙中，不能到达靶位（PBPs）发挥抗菌作用
    • 靶位结构改变
    • 胞壁外膜通透性改变（G-）
    • 增强药物外排
    • 自溶酶减少
• 青霉素类抗生素
  • 分类
    • 天然青霉素：青霉素F、G、K、X、双氢F
      • 青霉素G性质稳定（指在天然类中），抗菌作用强，常用于临床
    • 半合成青霉素
  • 窄谱青霉素类
    • 青霉素G（苄青霉素）
      • 性质：不稳定（相对于其他青霉素药）
        • 水溶液易失效产生致敏物，需现配现用
        • 易被酸、碱、醇、重金属破坏，避免合用
      • 特点：不耐酸不耐碱，窄谱
      • 体内过程
        • 吸收：不耐酸，口服吸收少，肌注或静滴
        • 分布：主要分布于细胞外液，广泛分布关节腔、浆膜腔、 间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度
        • 消除：几乎全部原形经尿排出，90%经肾小管分泌排出，10%经肾小球滤过排出
      • 延长青霉素有效血浓度的措施
        • 难溶的混悬剂普鲁卡因青霉素（双效西林）和油剂苄星青霉素（长效西林）：不用于急性和重症患者
        • 合用丙磺舒，延缓排泄
      • 抗菌作用
        • 敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋体，属窄谱抗生素
          • G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（除产酶金葡菌）
          • G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等
          • G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌高敏
          • G-杆菌：流感杆菌与百日咳杆菌中敏，大多数无效
          • 螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体
          • 放线菌
      • 临床应用
      • 不良反应
        • 变态反应
          • 最常见，各种药物中居首位
          • 各型变态反应均可出现，最严重的是I型即过敏性休克
            • 防治
            • 肾上腺素用于过敏性休克的机制
              • 升压
              • 改善呼吸困难
              • 抑制肥大细胞释放炎性介质
        • 赫氏反应
          • 用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体、雅司、鼠咬热、炭疽时，出现症状加剧的现象
          • 表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等
          • 机制：大量病原体杀死时释放内毒素引起；螺旋体抗原抗体免疫反应
          • 预防：初次给药小剂量
        • 其他：局部疼痛（曾加苯甲醇减轻疼痛，但可造成臀肌挛缩症）、高血钾、高血钠
      • 药物相互作用
    • 青霉素V
      • 特点：口服，耐酸，抗菌谱和抗菌活性同青霉素G
      • 主要用于：轻度敏感菌感染、恢复期的巩固治疗和防止感染复发用药
  • 耐酶青霉素类
    • 异恶唑类青霉素
      • 双氯西林、苯唑西林、氯唑西林 、氟氯西林
    • 甲氧西林
    • 特点
      • 耐酸耐酶（甲氧西林不耐酸），
      • 抗菌活性：双氯>氟氯>氯唑、苯唑
      • 临床意义：耐青霉素G的金葡菌感染
  • 广谱青霉素类
    • 药物：氨苄西林 、阿莫西林、匹氨西林
    • 耐酸不耐酶（对耐药金葡菌无效），可口服，对G+和G-都有杀菌作用，疗效与青霉素G相当
    • 临床应用
      • 对G-菌有较强作用：伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染，严重病例与氨基苷类合用
      • 对铜绿假单胞菌无效
  • 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类
    • 不耐酸不耐酶
    • 对大多数G-菌有效——可用于G-杆菌所致的呼吸道、 胆道及泌尿道感染；
    • 对铜绿假单胞菌作用强——主要用于铜绿假单胞菌所致的感染，如烧伤创面感染
    • 抗菌活性：哌拉、呋布、阿洛>美洛>磺苄>替卡、羧苄
  • 抗革兰阴性杆菌青霉素类
    • 耐酶
    • 美西林、替莫西林、匹美西林（可口服，美西林前药）
    • 对G-杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效、对G+较弱
    • 临床应用
      • G-菌感染（尿路、软组织）；产酶G-菌感染
      • 美西林和匹美西林对部分肠道G-菌有效
      • 替莫西林对大部分G-菌有效
• 头孢菌素类抗生素
  • 与青霉素类相比的优点
    • 抗菌谱广、作用强
    • 对β-内酰胺酶稳定
    • 过敏反应发生率低（与青霉素类部分交叉）
  • 分为五代，第五代尚未在我国上市
  • 体内过程
    • 吸收：一般口服吸收差，需注射给药，头孢氨苄、拉定、克洛、克肟可口服
    • 分布：第三代和第四代穿透力强，分布广，可穿过血脑屏障
    • 排泄：肾脏排泄，头孢哌酮、头孢曲松肝脏排泄
  • 抗菌作用
    • 第一代对G+菌抗菌作用较第二、三代强，但对G-菌的作用差，不耐酶
    • 第二代对G+菌作用略逊于第一代，对G-菌有明显作用，对厌氧菌有一定作用，但对铜绿假单胞菌无效，耐酶
    • 第三代对G+菌的作用不及第一、二代，对G-菌包括肠杆菌类、铜绿假单胞菌及厌氧菌有较强作用，耐酶
    • 第四代对G+ 和G-菌均有效，耐酶
    • 第五代对G+作用强于第四代（对耐甲氧西林金葡菌、耐万古霉素金葡菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、耐青霉素的肺炎链球菌有效），对一些厌氧菌也有很好的抗菌作用，对G-菌的作用与第四代相似。耐酶（金属β-内酰胺酶和超广谱β-内酰胺酶除外）
  • 临床应用
    • 第一代：敏感菌所致呼吸道和尿路感染、皮肤和软组织感染
    • 第二代：敏感菌肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染、其他感染
    • 第三代：危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎及尿路严重感染的治疗，严重的铜绿假单胞菌感染
    • 第四代：对第三代耐药的细菌感染
    • 第五代：复杂性皮肤与软组织感染以及G-菌引起的糖尿病足感染、社区获得性肺炎和医院获得性肺炎
  • 不良反应
    • 过敏反应：发生率与严重程度比青霉素低，与青霉素有交叉过敏（约5％～10％）
    • 肾毒性：第一代＞第二代，三四代几乎无。
    • 静脉炎、出血倾向：头孢呋辛、头孢孟多、头孢哌酮；防治用维生素K
    • 高钠血症：大量静脉注射钠盐所致
    • 二重感染，醉酒样反应（双硫仑反应）
  • 药物相互作用
    • 与其他有肾毒性的药物合用可加重肾损害，如氨基苷类、强效利尿药
    • 与乙醇合用双硫仑样反应，治疗期间，停药三天内需忌酒
• 其他β-内酰胺类抗生素
  • 头霉素类（头孢西丁、头孢美唑）
    • 抗菌谱广，对G-杆菌作用强，对β-内酰胺酶高度稳定，对厌氧菌高敏，对MRSA敏感性差，对铜绿假单孢菌无效
    • 用于G-菌和厌氧菌所致的感染
  • 碳青霉烯类（亚胺培南）
    • 抗菌谱广，作用强，对多数G+、G-菌有效，对厌氧菌是β-内酰胺类中作用最强者
    • 不仅对β-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用
    • 易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑制剂西司他丁合用
    • 临床用于产酶G+、G-菌及厌氧菌所致的感染
  • 氧头孢烯类
    • 抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢菌素相似
    • 对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强
  • 单环-β-内酰胺类（氨曲南）
    • 对G-杆菌高敏， G+球菌、厌氧菌耐药，为窄谱杀菌药
    • 对G-杆菌产生的β-内酰胺酶高度稳定
    • 用于G-需氧菌所致感染（含产酶菌）
• β-内酰胺酶抑制药及复方制剂（克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦）
  • 本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑制β-内酰胺酶，保护β-内酰胺类抗生素免受水解；
  • 对质粒编码的β-内酰胺酶敏感，对染色体介导 的β-内酰胺酶作用弱；
  • 与β-内酰胺类抗生素联合用于敏感菌所致的感染
• 复方制剂
  • 举例
  • 基本规律