导图社区 药理学·药物效应动力学
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药理学·药物效应动力学
基本作用
作用特点
概念
药物作用
药物对机体的初始作用，是动因
药理效应
药物作用的结果，是机体反应的表现
表现
兴奋/亢进——机体器官原有功能水平提高
麻痹/抑制——机体器官原有功能水平降低
特点
特异性（构效关系）
实质
药物与受体（结合部位）的特异性结合
物质基础——药物的化学结构
选择性
药物对症状所对应的受体的针对性
选择性低，效应广泛，副反应多
选择性高，针对性好，副反应少
原因
药物在机体的分布不均，机体组织细胞的结构差异、生化功能差异
经典
阿托品（特异性阻断M-R）
广泛作用于全身（心脏、平滑肌、腺体等）——选择性差，副反应多
治疗效果（疗效）
类型
对因治疗
目的
消除原发致病因子，彻底治愈
抗生素杀灭致病菌
对症治疗
改善症状，不能根除病因
病因未明，暂时无法根治的疾病
部分危重急症（休克、急性心衰、心跳骤停等）
原则
急则治其标，缓则治其本
标本兼治
不良反应ADR
药物不良反应
定义
与用药目的无关，引起患者不适或痛苦的反应
多为药物的固有效应
多数可预知，但多无法避免
药源性疾病
较为严重，难以恢复的不良反应
庆大霉素——神经性耳聋
肼屈嗪——红斑狼疮
副反应（副作用）
性质
选择性低的药物，当以其某一效应为治疗目的时，其他效应则为副反应
选择性低，药理效应广泛
治疗剂量下，药物的固有效应
多数轻微，可预知
阿托品——解除胃肠痉挛时，引发口干、便秘等副反应
毒性反应
剂量过大或体内蓄积过多
可预知，应避免
急性毒性反应
损害循环、呼吸、神经系统功能
慢性毒性反应
损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能
致畸、致畸胎、致癌、致突变
后遗效应
停药后，血药浓度降至最小有效浓度以下时，残存的药理效应
巴比妥类催眠药——次晨，乏力、困倦等表现
停药反应（反跳反应）
突然停药后，原有疾病加剧的反应
长期服用可乐定（降压药）——停药后，次日BP明显回升
变态反应（过敏反应）
存在致敏物质（药物、药物代谢物、或者制剂中的杂质）
与药物的原有效应无关
用药理性拮抗药，无效
严重程度差异大，但与剂量无关
轻微皮疹、发热、造血系统抑制、肝肾功能损害、休克等
特异质反应
遗传变异
是否发生与剂量无关，但严重程度与剂量成正比
与药物固有的药理作用基本一致
琥珀胆碱（骨骼肌松弛药）——先天性血浆胆碱酯酶缺乏
剂量与效应
剂量-效应关系（量-效关系）
药理效应与剂量在一定范围内成比例
量-效曲线
效应强度为纵坐标，剂量或浓度为横坐标
量反应
呈连续性增减
用具体数量或最大反应百分率表示
以单一生物为研究对象
以剂量或浓度作图——直方双曲线
以浓度对数值作图——对称S型曲线
最小有效剂量/最小有效浓度/阈浓度/阈剂量
能引起效应的最小药物剂量或浓度
最大效应Emax/效能
药物所能发挥的药理作用的极限
半最大效应浓度EC50
能引起50%最大效应的药物浓度
效价强度
指能引起等效反应（一般为EC50）的相对浓度或剂量
浓度或剂量，与效价强度成反比
质反应
呈反应性质的变化
阴阳性、全或无等形式
以一个群体为研究对象
阳性百分率为纵坐标，剂量或浓度为横坐标——曲线与量反应相似
以浓度或剂量区段内的阳性反应频率，作图——常态分布曲线
以剂量增加的累计阳性反应率，作图——S形量-效曲线
半数有效量ED50
能引起50%的实验动物出现阳性反应的药物剂量
半致死量LD50
能引起50%的实验动物出现死亡的药物剂量
治疗指数TI
药物LD50/ED50，表示药物的安全性
TI与安全性呈正比，但安全性无法完全由TI评价
安全距离
LD1~ED99的比值，或LD5~ED95之间的距离，用于衡量药物的安全性
药物受体
一类介导细胞信号转导的功能蛋白质
灵敏性
特异性
饱和性
可逆性
多样性
组织分布的广泛性，同型受体亚型的多样性
机制
占领学说
效应强度与被占领的受体数目呈正比，最大效应即受体被全部占领
药物与受体的结合，需要亲和力、内在活性α才能激动受体而产生效应
内在活性α——指药物与受体结合后产生效应的能力，0≤α≤1
受体药物反应动力学
解离常数KD
表示亲和力，与亲和力呈反比
指引起最大效应的一半（50%受体被占领）时所需的药物剂量，单位为摩尔
亲和力指数pD2（-lgKD）
解离常数KD的负对数，与亲和力呈正比
药物类型
拮抗参数pA2
激动药与拮抗药合用时，若两倍浓度的激动药产生的效应，恰好等于未加入拮抗药时激动药产生的效应，则所加入的拮抗药的摩尔浓度的对数值为pA2
作用
表示竞争性拮抗药的作用强度，呈正比
判断激动药的性质
储备受体
当某些活性高的激动药，在占据少量受体后即可发挥最大效能，而剩余的未被占领的受体（约95~99%）即为储备受体
拮抗药，需全部占领储备受体才能发挥拮抗效应
二态模型学说
受体蛋白，存在两种互变构型——活动状态Ra、静息状态Ri
静息或无激动药时，平衡趋向Ri构型
构型平衡的改变，取决于药物对两种构型的亲和力
激动药，Ra亲和力>Ri，平衡趋向Ra
拮抗药，Ra=Ri，不改变平衡
反向激动药，Ra<Ri，平衡趋向Ri
偏向性激动药/混合性激动药-拮抗药
相关受体可对应多条信号通路，药物可拮抗某一信号通路，并激动其他信号通路
激动药
有亲和力、内在活性
完全激动药
亲和力强，内在活性强（α=1）
吗啡
部分激动药
亲和力强，内在活性弱（α<1）
与完全激动药并用，可部分拮抗完全激动药
喷他佐辛
拮抗药
亲和力强，无内在活性（α=0）
本身无作用，因占据受体而拮抗内外源性激动剂
竞争性拮抗药
可逆结合，结合疏松
使量-效曲线右移，不改变最大效能
拮抗参数pA2——表示竞争性拮抗药的作用强度
非竞争性拮抗药
降低激动药的亲和力、内在活性——使量-效曲线右移，最大效能降低
结合牢固，甚至不可逆性结合
纳洛酮、普洛萘尔
小结
受体类型
G蛋白耦联受体GPCR
生物胺类、激素、多肽激素、神经递质等
7次跨膜（α螺旋）的单链蛋白
胞内，G蛋白结合区
α、β、γ三亚单位的三聚体，静息时结合GDP
Mg2+作用，GDP与GTP交换→形成GTP-α+βγ
α亚单位，有GTP酶活性
兴奋型G蛋白，Gs
激活AC→cAMP↑
抑制型G蛋白，Gi
抑制AC→cAMP↓
磷脂酶C型G蛋白，Gp
激活PI通路
转导素，Gt
Go
配体门控离子通道受体
配体门控离子通道
电压门控离子通道
N型Ach-R、GABA-R、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）
一个四次穿膜的肽链为一亚单位，4~5个亚单位组成离子通道
酪氨酸激酶受体
胰岛素受体、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子
分三部分
细胞外段，与配体结合区
中间段，穿透细胞膜
细胞内段，酪氨酸激酶
细胞内受体
甾体激素受体、甲状腺激素受体、VD和VA受体
实质为可溶性的DNA结合蛋白
甾体激素受体，位于胞质，二聚体入核
甲状腺激素受体，胞核
其他酶类受体
鸟苷酸环化酶受体
受体调节
受体脱敏/向下调节
长期使用某一激动药，组织细胞对该药的敏感性和反应性下降
激动药特异性脱敏
机体仅对某一类型的激动药脱敏
与受体内移和磷酸化有关
激动药非特异性脱敏
机体对除了该类型的其他类型的激动药都脱敏
影响了共同的反馈调节，或信号通路中的某个共同环节
受体增敏/向上调节
与脱敏相反，因激动药水平降低或长期应用拮抗药，造成受体敏感性增高
上调
仅涉及受体密度变化的增敏
下调
仅涉及受体密度变化的脱敏
