导图社区 器官组织和细胞移植
1.移植概论（移植的定义与移植的分类） 2.移植免疫的定义，引起免疫的抗原类型及相关免疫应答，免疫反应导致的综合反应与移植免疫的防治 3.移植手术前后准备（移植器官的选择要求，器官移植手术的适应症与相关手术）
这是一份人体生理学知识合集，里面涵盖了人体卫生、细胞、血液、生殖系统、消化系统、内分泌、神经系统、新陈代谢功能等相关的人类身体医学构造、器官构造的内容解析介绍。
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器官.组织和细胞移植
②
器官移植过程、移植的防治
器官移植
移植器官的选择
器官的选择
年限的选择
供肺.胰腺者不超过55岁
供心脏.肾.肝者分别不超过60.65.70岁
患病供体的选择
禁选
已知有全身性感染伴血微生物培养阳性或尚未彻底治愈
人类免疫缺陷病毒HIV感染
恶性肿瘤(脑原发性恶性肿瘤除外)
慎选
有乙型,丙型肝炎病毒感染者.吸毒者.有相关脏器病史者的器官
有丙型肝炎病史供体的肾可用于曾患丙型肝炎的受体
免疫学选择
预防过强排斥反应
ABO血型测定
ABO血型抗原除在红细胞上表达之外,还表达在血管内皮上
同种异体间的移植通常需满足血型相同或符合输血原则
肝移植可采用ABO血型不符合输血原则的
淋巴细胞毒交叉配型试验
<10%判为阴性才能施行肾移植
>10%极易发生超急性排斥反应
HLA配型
至少检测供体与受体Ⅰ类抗原HLA-A.B位点 和Ⅱ类抗原HLA-DR位点
不相匹配将影响移植的中远期效果
器官的切去与保存
过程
切开探查.原位灌注.切取器官.保存器官和运送
保存操作
用特制的器官灌洗液(0-4℃)快速灌洗器官,尽可能将血液冲洗干净。灌洗的压力保持在5.9-9.8kPa(60-100cmH2O),肝的灌注量约需2-3L,肾和胰腺约需200-500ml。然后保存于2-4℃灌洗液的容器中直至移植
UW液的阳离子浓度与细胞内液相似,为仿细胞内液型
HTK液为非细胞内.外液型
多用于保存器官
Hartmann液是由乳酸林格液加清蛋白组成,为细胞外液型
多用于器官切取冷灌注
注意事项
保证供体器官的质量,缩短冷.热缺血时间.低温保存.避免细胞肿胀和生化损伤
手术阻断器官的血液供应后,细胞在35-37℃温度下短期内即趋向失去活力
热缺血时间
指器官从供体血液循环停止或局部血供中止到冷灌注开始的间隔时间
对器官的损害最为严重
一般不应超过10分钟
冷缺血时间
是指从供体器官冷灌注到移植后血供开放前所间隔的时间,包括器官保存阶段
切取时应尽力避免对供体器官的机械损伤和破坏
保存时间
理论上UW液可保存胰腺.肾达72小时,保存肝20-24小时, 但临床上大多将器官保存时限定为:心5小时,肾40-50小时,胰腺10-20小时和肝12-15小时
肾移植
在临床各类器官移植中肾移植技术最为成熟.其短期和长期预后最好
影响生存
感染、心血病疾病和肿瘤等
适应证
各种肾病进展到慢性肾衰竭(尿毒症)期 需要进行慢性透析或准备透析
包括慢性肾小球肾炎(在中国占60%以上).慢性肾盂肾炎.多囊肾.糖尿病性肾病.高血压肾病.间质性肾炎和自身免疫性肾病等
术式
移植肾放在腹膜后的骼窝,肾动脉与骼内或骼外动脉吻合,肾静脉与骼外静脉吻合,输尿管经过一段膀胱浆肌层形成的短隧道与膀胱黏膜吻合,以防止尿液回流,通常在输尿管膀胱吻合放置双“J”管以防止输尿管并发症
肝移植
进行性.不可逆性和致死性终末期肝病,且无其他有效治疗方法,病人预期生存期低于一年的肝脏良恶性病变
良性病变如病毒性或酒精性肝硬化失代偿期.暴发性肝功能衰竭.先天性胆道闭锁.肝豆状核变性
恶性病变如原发性肝细胞肝癌等
肝癌肝移植标准包括米兰标准和杭州标准等。米兰标准即单个肿瘤直径不超过5cm,或肿瘤数目少于3个且最大直径不超过3cm,无大血管侵犯.淋巴结或肝外转移
经典术式
原位肝移植
将受体下腔静脉连同病肝一并切除,并将供肝作原位吻合
背驮式肝移植
保留受体下腔静脉,将受体肝静脉合并成形后与供体肝上下腔静脉作吻合,可完全或部分保留下腔静脉回心血流,以维持受体循环稳定
改良背驮式肝移植
把供肝下腔静脉和受体三支肝静脉开口,分别扩大成相同形状的三角形开口进行吻合,有利于流出道的畅通
劈离式肝移植
是把一个供者肝脏劈割成两半分别移植给两个不同的受体
活体亲属供肝移植
取亲属的部分肝(左外叶.左或右半肝)移植给受体,前提是务必保证对供体尽量少的危害性,而受体又能获得与常规肝移植相似效果
胰腺移植
类别
同期胰肾联合移植SPK
临床上应用最多
合并有尿毒症的1型糖尿病和部分2型糖尿病病人的最有效方法
肾移植后胰腺移植PAK
单纯胰腺移植PTA
可延缓甚至部分逆转糖尿病相关的严重并发症
目的
重建移植胰腺的外分泌和内分泌引流
手术
外分泌处理方式
膀胱引流
即采用带节段十二指肠与膀胱吻合
主要缺点是大量的胰液随尿液丢失,造成难以纠正的慢性代谢性酸中毒,并易引起化学性膀胱炎.慢性尿道感染.尿道狭窄等远期并发症
肠道引流
即将移植胰带节段十二指肠与受体空肠或十二指肠吻合
更符合生理,且无胰液经尿路排泄的缺点,已成为标准术式
内分泌回流方式
体循环系统回流
门静脉系统回流
理论上经门静脉系统回流比体静脉系统更为符合生理,但两者实际临床疗效的差异不显著,目前胰腺移植手术仍多采用体循环回流
小肠移植
风险大
移植术后排斥反应发生率高、易并发严重感染,还可能发生移植物抗宿主病CVHD
各种病因导致小肠功能衰竭,且不能很好耐受营养支持者
分类
单独小肠移植、肝小肠联合移、改良腹腔多器官簇移植植和腹腔多器官簇移植
肺移植
适应症
各类无法继续内科治疗的终末期肺部疾病,主要包括:特发性肺纤维化(间质性肺炎IPF).慢性阻塞性肺疾病(COPD).矽肺.原发性肺动脉高压(PPH).肺囊性纤维化.支气管扩张.α1-抗胰蛋白酶缺乏症(α1-AT).肺淋巴管平滑肌瘤病(LAM)等
主要术式
单肺移植.序贯式双肺移植.肺叶移植.肺减容后移植和心肺联合移植等
注
术后早期的原发性移植物失功，以及术后远期的闭塞性细支气管炎综合征，是影响生存率的主要原因
心脏移植
经内科治疗无效的广泛心肌不可逆性损害,如心肌病.终末期冠心病和瓣膜病,或先天性复杂性心脏畸形不适合外科手术矫正或矫正术无效者
主流术式
双腔静脉法
经典法
全心法
移植心因慢性排斥反应所致的冠状动脉硬化是影响术后长期存活的主要原因
防治
超急性
一旦发生,抗排斥治疗往往难以逆转,只能切除移植物
急性
免疫抑制剂
慢性
无有效方法
移植前
组织配型
ABO血型检查
供受体ABO血型应相同或相容
HLA分型
尽量选择HLA相配的供体
HLA-DR对移植排斥反应最为重要,其次为HLA-B.HLA-A和HLA-DQ
骨髓,干细胞转移及肾移植要求高,肝脏移植无要求
群体反应性抗体检测
检测受体体内预存的HLA抗体
超过10%即为致敏 移植.妊娠.输血均可能使受体致敏
淋巴细胞毒交叉配型
移植必需检查项目
即采用供体活淋巴细胞作为抗原,加入移植受体血清,在补体作用下,发生抗原抗体反应
交叉配型试验阳性(>10%)是器官移植的禁忌证,对于肾移植和心脏移植尤为重要
移植物与受者的预处理
对于ABO血型不相容及交叉配型试验阳性的受体
血浆置换去除受体血液内预存的特异性抗体
利妥昔单抗清除B淋巴细胞和预防抗体介导的排斥反应
大剂量静脉注射免疫球蛋白IVIG中和抗体等
脾切除,抑制免疫
骨髓移植
术前常使用大剂量放射线照射或化学药物,以摧毁受体自身的造血组织
应用免疫抑制剂
既能保证移植物不被排斥,又对受体免疫系统影响和毒副作用最少
原则
联合用药,减少单一药物的剂量以及毒副作用,并增加协同治疗作用
一般情况下,移植受体均需终身维持免疫抑制治疗,但少数病人在使用较长时期后,可维持极少剂量或完全停用免疫抑制剂,达到所谓的“临床耐受”或“几乎耐受”状态
目前常用三联用药方案
采用一种钙调磷酸酶抑制剂(CsA或TAC)联合糖皮质激素和抗增殖类药物(Aza或MMF
可根据具体情况增减为四联或二联用药
常用药
糖皮质激素
琥珀酸钠氢化可的松。甲泼尼松龙。琥珀酸钠等
机制
抑制单核-巨噬细胞.中性粒细胞.T细胞和B细胞
用于
基础治疗
治疗急性排斥反应的首选药物
可与抗增殖与钙调磷酸酶抑制剂合用
有较多的副作用,目前倾向使用小剂量并递减至低剂量维持或停药
抗增殖类药物
硫唑嘌呤Aza
抑制细胞DNA合成,对T细胞增殖的抑制作用较为明显
副作用
肝毒性以及骨髓抑制
吗替麦考酚酯MMF
MMF较Aza较常用(骨髓抑制较弱)
相对特异地抑制淋巴细胞DNA合成，抑制其增殖,抑制抗体生成
消化道副作用
钙调磷酸酶素抑制
环孢素A(CsA)、 他克莫司(FK506)
钙调磷酸酶抑制剂CNIs
环孢素ACsA
抑制钙依赖的磷酸化和转录调节因子NF-AT的激活，抑制T细胞活化.增殖
他克莫司TAC
可与胞质内的配体FK结合蛋白结合,再通过与CsA相似的作用途径抑制T细胞的活化增殖
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白mTOR抑制剂
西罗莫司.依维莫司,雷帕霉素
作用于白细胞介素2受体(IL-2R)下游的信号传导系统, 使细胞周期停留在G和S期,从而起到免疫抑制作用
抗淋巴细胞制剂 (用于免疫诱导）
多克隆抗体：抗淋巴细胞球蛋白ALG、 抗胸腺细胞球蛋白ATG、抗CD3单克隆抗体OKT3
抗白介素2受体（IL-2R）的单抗
淋巴细胞隔离抑制剂
FTY720(抑制外周淋巴细胞外流)
其他
雷公藤,冬虫夏草
移植后
排斥反应的监测
体液监测
有无血型抗体,HLA抗体,供者组织细胞抗体,血管内皮细胞抗体
细胞监测
相关细胞数量,功能与细胞因子水平的检测
补体水平检测
急性排斥,补体含量下降
免疫抑制药物的血药浓度检测
移植免疫耐受
定义
指受体免疫系统在不使用任何免疫抑制剂的情况下,对移植物不产生排斥反应,且保持对其他抗原的免疫应答反应,从而使移植物长期存活的免疫状态
诱导方法
诱导中枢耐受
针对胸腺诱导免疫耐受
建立同种异基因嵌合状态诱导免疫耐受
诱导外周耐受
1.阻断共刺激通路诱导同种反应性T细胞失能 2.转输耐受性DC 3.转输Treg 4.转输髓源性抑制细胞和骨髓来源的间充质干细胞
①
移植免疫反应
概述
移植
应用异体(自身)正常细胞,组织,器官去置换病变或功能衰退的细胞组织器官以替代或增强原有细胞.组织或器官来维持与重建机体生理功能的方法
供者/供体
提供移植物的个体
受者/受体
接受移植物的个体
按供.受体种系和基因关系分类
自体移植
移植物来自受者自身,不发生排斥反应
断肢再植
同系移植
遗传约完全一样或相似的个体间移植,一般不发生排斥
同卵双生,近交系动物间的移植
同种(异体)移植
临床移植多此类
同种内遗传基因不同的个体间移植,一般均发生排斥
异种移植
不同种属个体的移植,.遗传基因相差大,引起严重排斥反应
按移植物
主要是指植入实体器官整体或部分
需要进行器官所属血管及其他功能性管道结构重建的移植
适用
如肾.肝.心脏.肺.胰腺.小肠.脾移植,以及心肺.肝肾.胰肾联合移植和腹腔器官簇移植等
组织移植
指植入某一种组织如角膜.皮肤.筋膜.肌腱.软骨.骨.血管等,或整体联合几种组织如皮肌瓣等的移植
骨移植≠骨髓移植,前者为组织移植,后者为细胞移植
一般采用自体或异体组织行游离移植或血管吻合移植,以修复某种组织的缺损
如自体皮肤移植修补创面皮肤缺损等
细胞移植
是指将适量游离的具有某种功能的活细胞输注到受体的血管.组织,器官或体腔内的技术
补充受体体内该种数量减少或功能降低的细胞
造血干细胞(全血.骨髓)移植可用于治疗遗传性联合免疫缺陷病.重症地中海贫血.重症再生障碍性贫血以及包括各种白血病在内的血液系统恶性疾病
胰岛细胞移植治疗糖尿病
脾细胞移植治疗重症血友病
睾丸Leydig细胞移植治疗男性性功能低下(低睾酮血症)
根据移植物植入部位
原位移植
移植物植入原来的解剖部位，移植前讲受者原来器官切除
断肢再植、心、肝移植
异位移植
移植物植入到另一个解剖位置，一般不切除受者原来器官
肾、胰腺移植
移植术后受体免疫系统与供体移植物相互作用而产生的特异性免疫应答
免疫：指机体的免疫系统识别自身或异己物质,通过免疫应答,排除抗原性异物以维持内环境稳定的一种生理反应
适应性免疫 移植免疫中起决定性的作用
T细胞介导的排斥反应和抗体介导的排斥反应
固有免疫
NK细胞.单核-巨噬细胞.树突状细胞和粒细胞等
移植抗原
引起移植排斥反应的抗原
主要组织相容性抗原 MHA
免疫机制
MHC与抗原肽 相互结合并作用
锚定位与锚定残基识别结合
锚定位
MHC中能与两个或两个以上抗原肽结合的结构
锚定残基
抗原肽与锚定位结合的氨基酸残基
锚定位与锚定残基是否吻合决定MHC的抗原结合槽与抗原肽的结合稳定性,决定了提呈效率
MHC提呈抗原肽供TCR识别
TCR的双重识别
识别MHC
识别MHC已结合的抗原肽
TCR识别后激活适宜性免疫应答
结果
引起强烈和快速的排斥反应→急性移植排斥反应
次要组织相容性(mH)抗原 mHA
引起弱而缓慢的排斥反应 (骨髓干细胞移植引起的移植物抗宿主反应GVHR)
性别相关的mH抗原
Y染色体编码的产物主要表达于精子,表皮细胞与脑细胞表面
常染色体编码的mH抗原
有些表达在所有组织细胞,部分只表达在造血细胞与白血病细胞
其他抗原
ABO血型抗原
分布
主要在红细胞表面,也表达于肝,肾等组织细胞和血管内皮细胞表面
受者血清中血型抗体与供者移植物血管内皮细胞表面血型抗原结合.通过激活补体而引起血管内皮细胞损伤与血管内凝血,导致超急性排斥反应
组织特异性抗原
特异性表达于某一器官或组织细胞表面的抗原
血管内皮细胞抗原和皮肤抗原
免疫应答
细胞免疫
T细胞对同种抗原的识别
直接识别
在移植急性排斥反应早期起重要作用
T细胞直接识别移植物上的MHC
间接识别
在急性排斥反应中晚期或慢性排斥反应中影响明显
指供体移植物的脱落细胞或抗原经受体APC摄取.加工后,以供体抗原肽-受体MHC分子复合物的形式提呈给受体T细胞,使之活化
T细胞识别自身APC加工提呈的来自供体MHC的抗原肽
同种反应性T细胞的活化
双信号刺激下,同种反应性T细胞增殖,分化成效应性CD4+,CD8+T细胞开始移植排斥
双信号
TCR识别APC上的完整MHC分子或抗原肽-MHC分子
T细胞上的共刺激分子受体与APC表面的共刺激分子相互作用
开始移植排斥
CTL
识别受体MHCⅠ类分子而活化,分化为效应性CTL通过释放穿孔素,颗粒酶,死亡受体途径来直接杀伤移植物的血管内皮细胞和实质细胞
引起急性排斥反应
Th
Th1
分泌IL-2,IFN-γ募集巨噬细胞和TNF-α引起炎症
Th17
分泌IL-17,募集中性粒细胞,促进组织产生炎症因子与趋化因子,介导炎性细胞浸润与组织破坏
引起迟发型超敏反应性炎症损伤
体液免疫
受者的MHC被BCR识别，产生抗同种异型抗原的抗体, 并与MHC结合形成抗原抗体复合物,激活补体,直接溶解靶细胞
补体以IgM为主
在超急性排斥反应中最典型,肾移植中最常见
是肾.心肺和肝等移植远期预后的关键因素
临床类型
宿主抗移植物反应 HVGR
受者免疫系统对供者移植物产生的排斥反应
见于一般器官移植
超急性排斥反应HAR
体液免疫为主
特点
移植器官与受者血管接通后数分钟至数小时内发生的排斥反应
见于
血型不符、反复输血,多次妊娠,长期血液透析,再次移植
体液免疫形成的预存抗体， 再次接触相同MHC
受体预先存在抗供体抗原的抗体 (抗供者ABO血型抗原,血小板抗原,HLA抗原及血管内皮细胞抗原的抗体)
激活凝血反应,导致移植物微血管系统广泛微血栓形成
与移植物内皮细胞结合,激活补体而直接破坏靶细胞
病理变化
广泛的急性动脉炎
器官实质明显水肿.出血和坏死
血栓形成
毛细血管与小血管内可见血栓
管壁有多形核粒细胞浸润和纤维素样坏死
表现
移植物肿胀.色泽变暗.血流量减少而变软,无弹性
急性排斥反应AR
细胞免疫为主
一般在移植术后数天至2周左右出现,80%~90%发生于术后1个月内,3个月后反应强度逐渐减弱,及早给予适当免疫抑制剂治疗
病理
组织,器官实质性细胞坏死
大量的炎性细胞浸润
包括淋巴细胞.单核细胞.浆细胞,有时可见中性粒细胞和嗜酸性粒细胞
典型表现
发热.移植部位胀痛和移植器官功能减退等
反应较弱时,无明显表现
慢性排斥反应CR
发生于移植后数周.数月,甚至数年
是影响移植器官长期存活的主要障碍
移植物组织及动脉血管内膜因反复的免疫损伤,以及修复增生而增厚
移植物广泛缺血,纤维化直至功能丧失
组织结构损伤,纤维增生和血管平滑肌细胞增生,导致移植器官功能进行性丧失
移植物抗宿主反应GVHR
供者移植物中免疫细胞对受者组织器官产生的排斥反应
免疫组织器官的移植 (同种异型骨髓移植,造血干细胞移植(HSCT)与胸腺移植)
引起移植物抗宿主疾病 GVHD
急性GVHD (aGVHD)
移植数天或两个月发生
细胞凋亡,死亡和炎细胞的浸润,引起皮肤,肝脏,肠道等器官坏死
临床症状
皮疹,黄疸,腹泻,严重出现皮肤和肠粘膜剥落甚至死亡
慢性GVH (cGVHD))
最为严重的,长期影响移植后患者生存质量的并发症
