细胞信号转导异常与疾病

病理生理学细胞信号转导异常与疾病思维导图，包括：细胞信号异常的背景、调节、异常（受体、受体后、多因素）。

信号传导异常

• 背景
  • 配体
  • 膜受体
  • 核受体
  • 信号传导通路
    • G蛋白偶联
      • 去甲肾上腺素
      • 抗利尿激素
    • 酪氨酸激酶
      • 受体
        • 生长因子
      • 非受体
        • 激素和细胞因子
          • 白介素、干扰素、生长激素等
    • 核受体
      • 糖皮质激素
      • 甲状腺激素
• 调节
  • 信号
    • 配体与信号蛋白结合后直接改变信号蛋白活性
    • 配体通过激活受体型蛋白激酶控制信号转导
  • 受体
    • 数量
      • 下调
        • 体内配体持续↑
          • 配体-受体复合物被细胞内化
            • 配体
              • 被降解
            • 受体
              • 部分被降解
              • 部分返回细胞膜
            • 自身受体数量↓
      • 上调
        • 体内配体持续↑
          • 除引起自身受体↓
          • 还引起其他受体↑
    • 亲和力
      • 增敏
        • 受体对配体刺激的反应↑
        • 该受体介导的信号传导↑
      • 脱敏
        • 受体对配体刺激的反应↓
        • 该受体介导的信号传导↓
  • 受体后
    • 可逆磷酸化快速调节靶蛋白的活性
    • 调节基因表达产生较为缓慢的生物效应
• 异常
  • 受体
    • 遗传性
      • 家族性肾性尿崩症
        • 发病机制
          • 受体
            • Ⅱ型ADH受体 V2R
          • 受体后
            • 水通道蛋白-2 AQP2
        • 表现
          • 性连锁隐性遗传
          • 男性儿童发病
          • 多尿、烦渴、多饮
          • 血浆ADH水平无降低
      • 记住新高胆固醇血症
        • 发病机制
          • Ldlr基因突变
            • 受体合成受损
            • 亲和力↓
            • 内吞障碍
            • 再循环障碍等
        • 表现
          • 常染色体（19）显性遗传病
    • 自身免疫性
      • 自身免疫性甲状腺病
        • 机体产生抗TSH受体的抗体
          • 刺激型抗体
            • 可模拟配体的作用，刺激特定受体和信号转导通路
              • 导致靶细胞功能亢进
                • 毒性弥漫性甲状腺肿
                  • 女性比男性多4~6
                  • 40~60多发
                  • 刺激性抗体模拟TSH作用
                  • 促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体增生
                  • 甲状腺功能亢进
                    • 代谢率↑
                    • 大量出汗
                    • 脉速
                    • 暴躁
                    • 细肌震颤
                  • 甲状腺弥漫性肿大
                  • 约90%的患者有突眼
          • 阻断型抗体
            • 能阻断受体与配体的结合
              • 导致靶细胞功能低下
                • 桥本病
                  • 阻断型受体减弱或消除了TSH的作用
                  • 抑制甲状腺素分泌
                  • 甲状腺功能减退
                  • 粘液性水肿
  • 受体后
    • G蛋白
      • 肢端肥大症和巨人症
        • 发病机制
          • 编码Gsα的基因突变
          • GTP酶抑制
            • Gsα持续激活
          • AC活性↑
            • cAMP↑
          • GH分泌↑
        • 表现
          • 垂体细胞生长和分泌功能活跃
          • 身材高大
          • 肢端肥大
      • 霍乱
        • 发病机制
          • 霍乱毒素CT选择性催化Gs亚基R201核糖化
            • GTP酶失活
        • 表现
          • 多种离子和水分进入肠腔
            • 腹泻
  • 多因素
    • 非胰岛素依赖型糖尿病
      • 胰岛素受体
      • 受体后IRS-1/2
      • PI3K
    • 心力衰竭
      • 儿茶酚胺
      • β1/2肾上腺素受体
      • AC活性
    • 恶性肿瘤
      • 促进细胞增殖↑
        • 信号异常
          • 生长因子样物质表达↑
            • sis癌基因编码产物类似血小板源性生长因子PDGF
              • 神经胶质母细胞瘤
              • 骨肉瘤
              • 纤维肉瘤
            • int-2癌基因蛋白类似FGF
            • • 自分泌
              • 旁分泌
        • 受体异常
          • 生长因子受体表达异常（配体非依赖型激活）
            • 机制
              • 表达生长因子受体的类似物
              • 通过模拟生长因子的功能受体起到促增殖的作用
              • 其表达量与肿瘤生长速度密切相关
            • eg：
              • erb-B癌基因产物变异型EGF受体
                • 缺乏与配体结合的膜外区
                • 但在没有EGF存在的条件下
                • 就可持续激活下游的增殖信号
                • eg:
                  • 乳腺癌
                  • 肺癌
                  • 胰腺癌
                  • 卵巢肿瘤
                    • 亦可见PDGF受体高表达
                      • 与预后呈负相关
        • 受体后异常
          • 蛋白激酶
            • 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 AKT/PKB过度激活
              • src癌基因产物具有较高的PTK活性
                • 催化下游信号转导分子的酪氨酸磷酸化
                  • 异常增殖
                • 糖酵解酶磷酸化
                  • 糖酵解酶活性↑
                    • 糖酵解↑是肿瘤细胞的代谢特点之一
              • mas、raf癌基因编码丝/酪氨酸蛋白激酶类产物
                • 促进MAPK磷酸化
                  • 核内癌基因表达
          • 信号转导分子
            • 小G蛋白K-RAS突变G12/13/Q61
              • 膀胱癌
              • K-RAS结合GTP后无法被水解
                • 过度激活下游信号
                  • 如MAPK级联反应
          • 核内蛋白
            • myc、fas\jun等转录因子在肿瘤中扩增
              • 基因转录异常调控
                • jun、fas蛋白与DNA上的AP-1位点结合
                  • 持续激活
      • 抑制细胞增殖↓
        • 逃避生长抑制信号
          • TGF-β信号调控障碍
            • TGF-βⅡ突变
            • Smad4失活、突变、缺失