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糖代谢
生物化学与分子生物学第五章糖代谢知识点总结，包括糖的摄取与利用、糖的无氧氧化、糖的有氧氧化、磷酸戊糖途径、糖原的合成与分解等内容。
编辑于2022-11-02 10:41:24 广东- 糖代谢
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糖代谢
概述
糖是人体所需的一类重要营养物质。除葡萄糖外，其他单糖如果糖、半乳糖、甘露糖等所占比例很小，且主要转变为葡萄糖代谢的中间产物，故本章重点介绍葡萄糖在体内的代谢。
糖的功能
主要生理功能是为生命活动提供能源和碳源
糖是体内的主要供能物质，处于被优先利用的地位
1mol葡萄糖完全氧化生成二氧化碳和水可释放2840kJ的能量，其中约34％转化储存于ATP，供应机体生理活动所需的能量。
糖也是体内的重要碳源
糖代谢的中间产物可转变成其他的含碳化合物如非必需氨基酸、非必需脂肪酸、核苷酸等。
糖还参与组成糖蛋白和糖脂，调节细胞信息传递，参与构成细胞外基质等机体组织结构，形成NAD＋、FAD、ATP等多种生物活性物质
第一节 糖的摄取与利用
机体主要从食物中获取糖类物质，经消化吸收后的糖转运进入组织细胞，发生一系列复杂连锁的化学反应，以满足多种生理活动的需要。
一、糖消化后以单体形式吸收
人类食物中可被机体分解利用的糖类主要有植物淀粉、动物糖原以及麦芽糖蔗糖、乳糖、葡萄糖等
食物中还含有大量的纤维素，虽然人体内缺少葡糖苷酶，纤维素不能被消化，但其有刺激肠蠕动等作用，也是维持健康所必需的。
淀粉消化主要在小肠内进行
由于食物在口腔停留的时间很短，所以淀粉消化主要在小肠内进行。
小麦、稻米和谷薯等食物中的糖类以淀粉为主
唾液和胰液中都有α-淀粉酶，可水解淀粉分子内的α-1，4-糖苷键
在胰液α-淀粉酶作用下，淀粉被水解的主要产物为仅含有α-1，4-糖苷键的麦芽糖、麦芽三糖还生成少量含有α-1，6-糖苷键的异麦芽糖带分支的寡聚葡萄糖混合物（称为α-极限糊精）。寡糖在小肠黏膜刷状缘进一步消化，α-糖苷酶（包括麦芽糖酶）水解麦芽糖和麦芽三糖；α-极限糊精酶（包括异麦芽糖酶）可水解α-1，4-糖苷键和α-1，6-糖苷键，将α-极限糊精和异麦芽糖水解为葡萄糖。
乳糖不耐受
肠黏膜细胞含有蔗糖酶和乳糖酶等，分别水解蔗糖和乳糖，有些人由于缺乏乳糖酶，在食用牛奶后发生乳糖消化吸收障碍，而引起腹胀、腹泻等症状。
糖类被消化成单糖后才能在小肠被吸收
小肠黏膜细胞依赖特定载体摄入葡萄糖，这是一个耗能的主动转运过程，同时伴有Na+的转运
这类转运葡萄糖的载体称为Na+依赖型葡糖转运蛋白（SGLT），它们主要存在于小肠黏膜和肾小管上皮细胞
葡萄糖被小肠黏膜细胞吸收后经门静脉入肝，再经血液循环供身体各组织细胞摄取
肝对于维持血糖稳定发挥关键作用
当血糖较高时，通过合成糖原和分解葡萄糖来降低血糖
当血糖较低时，肝通过分解糖原和糖异生来升高血糖
二、细胞摄取葡萄糖需要转运蛋白
葡萄糖吸收入血后，在体内代谢首先需进入细胞
依赖葡糖转运蛋白（GLUT）实现
人体中现已发现12种GLUT，分别在不同的组织细胞中起作用，其中GLUT1～GLUT5功能较为明确
GLUT1和GLUT3广泛分布于全身各组织中，与葡萄糖的亲和力较高，是细胞摄取葡萄糖的基本转运载体
GLUT2主要存在于肝和胰β细胞中，与葡萄糖的亲和力较低，使肝从餐后血中摄取过量的葡萄糖，并调节胰岛素分泌
GLUT4主要存在于肌和脂肪组织中胰岛素依赖方式摄取葡萄糖，耐力训练可以使肌组织细胞膜上的GLUT4数量增加
GLUT5主要分布于小肠，是果糖进入细胞的重要转运载体
GLUT成员的组织分布不同，生物功能不同，使各组织对葡萄糖的利用效率有所差异
如果细胞摄取葡萄糖的环节发生障碍，可能诱发高血糖
进食高碳水化合物饮食后，血糖迅速升高，引起胰岛素分泌，胰岛素可以使原先位于脂肪细胞和肌细胞内囊泡中的GLUT4重新分布于细胞膜，从而促进这些细胞摄取并利用血糖
1型糖尿病病人由于胰岛素分泌不足，无法使脂肪和肌组织中的GLUT4转位至细胞膜，阻碍了血中葡萄糖转运进入这些细胞。
三、体内糖代谢涉及分解、储存和合成三方面
转运进入细胞内的葡萄糖经历一系列复杂连锁的化学反应，其代谢概况涉及分解、储存、合成三个方面。
葡萄糖分解
葡萄糖的分解代谢在餐后尤其活跃
主要包括糖的无氧氧化、有氧氧化和磷酸戊糖途径
其分解方式取决于不同类型细胞的代谢特点和供氧状况
机体绝大多数组织在供氧充足时，葡萄糖进行有氧氧化生成CO2和H2O
肌组织在缺氧时，葡萄糖进行无氧氧化生成乳酸
饱食后肝内由于合成脂质的需要，葡萄糖经磷酸戊糖途径代谢生成磷酸核糖和 NADPH
葡萄糖储存
葡萄糖的储存仅在餐后活跃进行，以糖原形式储存于肝和肌组织中，以便在短期饥饿时补充血糖或不利用氧快速供能
葡萄糖合成
葡萄糖的合成代谢在长期饥饿时尤其活跃，某些非糖物质如甘油、氨基酸等经糖异生转变成葡萄糖，以补充血糖
这些分解、储存、合成代谢途径在多种激素调控下相互协调、相互制约，使血中葡萄糖的来源与去路相对平衡，血糖水平趋于稳定
第二节 糖的无氧氧化
概述
本节仅讨论人体内生成乳酸的糖无氧氧化过程。
糖酵解
一分子葡萄糖在细胞质中可裂解为两分子丙酮酸的过程
葡萄糖无氧氧化和有氧氧化的共同起始途径
乳酸发酵（糖的无氧氧化）
在某些植物无脊椎动物和微生物中，糖酵解产生的丙酮酸可转变为乙醇和二氧化碳，称为乙醇发酵。
在不能利用氧或氧供应不足时，某些微生物和人体组织将糖酵解生成的丙酮酸进一步在细胞质中还原生成乳酸
糖的有氧氧化
氧供应充足时，丙酮酸主要进入线粒体中彻底氧化为CO2和H2O
一、糖的无氧氧化分为糖酵解和乳酸生成两个阶段
葡萄糖无氧氧化的全部反应在细胞质中进行，分为两个阶段第一阶段是糖酵解，第二阶段为乳酸生成。 人体内糖无氧氧化的全部反应可归纳如图5-1（详见第九版生物化学P93）。
（一）葡萄糖经糖酵解分解为两分子丙酮酸
糖酵解由十步反应组成，主要涉及糖发生磷酸化、己糖裂解为丙糖、丙糖转变为丙酮酸的反应过程。
糖酵解的耗能阶段
1分子葡萄糖经两次磷酸化反应消耗了2分子ATP，产生了2分子3-磷酸甘油醛。
1.葡萄糖磷酸化生成葡糖-6-磷酸
葡萄糖进入细胞后发生磷酸化反应，生成葡糖-6-磷酸（G-6-P）
该反应不可逆，是糖酵解的第一个限速步骤
催化此反应的是已糖激酶，它需要Mg2＋，是糖酵解的第一个关键酶
哺乳动物体内已发现有4种己糖激酶同工酶（Ⅰ～Ⅳ型）。肝细胞中存在的是Ⅳ型，称为葡糖激酶。
葡糖激酶的特点
这些特性使葡糖激酶对于肝维持血糖稳定至关重要，只有当血糖显著升高时，肝才会加快对葡萄糖的利用，起到缓冲血糖水平的调节作用
一是对葡萄糖的亲和力很低，其Km值约为10mmol/L，而其他已糖激酶的Km值在0.1mmo/L左右
二是受激素调控，它对葡糖-6-磷酸的反馈抑制并不敏感
磷酸化后的葡萄糖不能自由通过细胞膜而逸出细胞
2.葡糖-6-磷酸转变为果糖-6-磷酸
这是由磷酸已糖异构酶催化的醛糖与酮糖间的异构反应
葡糖-6-磷酸转变为果糖-6-磷酸（ F-6-P）是需要Mg2+参与的可逆反应
3.果糖-6-磷酸转变为果糖-1，6-二磷酸
这是第二个磷酸化反应，需ATP和Mg2+，由磷酸果糖激酶-1（PFK-1）催化，生成果糖-1，6-二磷酸（F-1，6-BP）
该反应不可逆，是糖酵解的第二个限速步骤
4.果糖-1，6-二磷酸裂解成2分子磷酸丙糖
此步反应是可逆的，由醛缩酶催化，产生2个丙糖，即磷酸二羟丙酮和3-磷酸甘油醛
5.磷酸二羟丙酮转变为3-磷酸甘油醛
3-磷酸甘油醛和磷酸二羟丙酮是同分异构体，在磷酸丙糖异构酶催化下可互相转变
当3-磷酸甘油醛在下一步反应中被移去后，磷酸羟丙酮迅速转变为3-磷酸甘油醛，继续进行酵解
磷酸二羟丙酮还可转变成α-磷酸甘油，是联系葡萄糖代谢和脂肪代谢的重要枢纽物质
糖酵解产能阶段
2分子磷酸丙糖经两次底物水平磷酸化转变成2分子丙酮酸，总共生成4分子ATP。
6.3-磷酸甘油醛氧化为1，3-二磷酸甘油酸
反应中3-磷酸甘油醛的醛基氧化成羧基及羧基的磷酸化均由3-磷酸甘油醛脱氢酶催化，以NAD+为辅酶接受氢和电子
参加反应的还有无机磷酸，当3-磷酸甘油醛的醛基氧化脱氢生成羧基时立即与磷酸形成混合酸酐
该酸酐是一种高能化合物，其高能磷酸键水解时可将能量转移至ADP，生成ATP
7.1，3-二磷酸甘油酸转变成3-磷酸甘油酸
磷酸甘油酸激酶催化混合酸酐上的磷酸基从羧基转移到ADP，形成ATP和3-磷酸甘油酸，反应需要Mg2+
这是糖酵解过程中第一次产生ATP的反应，将底物的高能磷酸基直接转移给ADP生成ATP
这种ADP或其他核苷二磷酸的磷酸化作用与高能化合物的高能键水解直接相偶联的产能方式称为底物水平磷酸化。
磷酸甘油酸激酶催化的这一反应可逆，但逆反应需消耗1分子ATP
8.3-磷酸甘油酸转变为2-磷酸甘油酸
磷酸甘油酸变位酶催化磷酸基从3-磷酸甘油酸的C3位转移到C2
此反应可逆，且需要Mg2+参与
9.2-磷酸甘油酸脱水生成磷酸烯醇式丙酮酸
烯醇化酶催化2-磷酸甘油酸脱水生成磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）
尽管这个反应的标准自由能改变比较小，但反应时可引起分子内部的电子重排和能量重新分布形成了一个高能磷酸键，这就为下一步反应作了准备。
10.磷酸烯醇式丙酮酸发生底物水平磷酸化生成丙酮酸
糖酵解的最后一步反应由丙酮酸激酶催化，需要K+和Mg2+参与
反应最初生成烯醇式丙酮酸，但烯醇式迅速经非酶促反应转变为酮式
此反应不可逆，是糖酵解的第三个限速步骤，也是第二次底物水平磷酸化
（二）丙酮酸被还原为乳酸
此反应由乳酸脱氢酶（LDH）催化，丙酮酸还原成乳酸所需的氢原子由NADH＋H+提供，后者来自上述第6步反应中的磷酸甘油醛的脱氢反应
在缺氧情况下，这一对氢用于还原丙酮酸生成乳酸，NADH＋H重新转变成NAD＋，糖酵解才能重复进行
葡萄糖无氧氧化的全部反应在细胞质中进行
二、糖酵解的调节取决于三个关键酶活性
糖酵解的大多数反应是可逆的，这些可逆反应的方向速率由底物和产物的浓度控制。催化这些可逆反应的酶的活性改变，并不能决定反应的方向。糖酵解过程中有3个反应在细胞内发生时不可逆，分别由己糖激酶（葡糖激酶）、磷酸果糖激酶-1和丙酮酸激酶催化。 糖酵解是体内葡萄糖分解供能的起始阶段。对于绝大多数组织，特别是骨骼肌，调节流量的目的是适应这些组织对能量的需求。当消耗能量多，细胞内ATP/AMP比值降低时，磷酸果糖激酶-1和丙酮酸激酶均被激活，葡萄糖分解加快。反之，细胞内ATP的储备丰富时，通过糖酵解分解的葡萄糖就减少。肝的情况则不同。正常进食时，肝仅氧化少量葡萄糖，主要由氧化脂肪酸获得能量。进食后，胰高血糖素分泌减少，胰岛素分泌增加，果糖-2，6-二磷酸的合成增加，加速糖酵解，有利于生成更多的乙酰CoA用于合成脂肪酸；饥饿时胰高血糖素分泌增加，抑制了果糖-2，6-二磷酸的合成和丙酮酸激酶的活性，制糖酵解，这样才能有效地进行糖异生，维持血糖水平（详见本章第六节）。
（一）磷酸果糖激酶-1对调节糖酵解速率最重要
调节糖酵解流量最重要的是磷酸果糖激酶-1的活性
磷酸果糖激酶-1
是四聚体，受多种别构效应剂的影响
（图5-2）详见第九版生物化学P94。
此酶的别构抑制剂
ATP
柠檬酸
此酶的别构激活剂
AMP
AMP可与ATP竞争结合别构部位，抵消ATP的抑制作用
ADP
果糖-1，6-二磷酸
是磷酸果糖激酶-1的反应产物，这种产物正反馈作用是比较少见的，它有利于糖的分解
果糖-2，6-二磷酸（F-2，6-BP）
果糖-2，6-二磷酸由磷酸果糖激酶-2（PFK-2）催化果糖-6-磷酸C2磷酸化而生成；果糖二磷酸酶-2（FBP-2）则可水解其C2磷酸，使其转变成果糖-6-磷酸（图5-2）。
是磷酸果糖激酶-1最强的别构激活剂，在生理浓度范围（μmol水平）内即可发挥效应
其作用是与AMP一起取消ATP、柠檬酸对磷酸果糖激酶-1的别构抑制作用
有2个结合ATP的位点
一个是活性中心内的催化部位，ATP作为底物与之结合
一个是活性中心以外的别构部位
ATP作为别构抑制剂与之结合，别构部位与ATP的亲和力较低，因而需要较高浓度的ATP才能抑制酶活性
磷酸果糖激酶-2和果糖二磷酸酶-2
这两种酶活性共存于一个酶蛋白上，具有2个分开的催化中心，是一种双功能酶。
可在激素作用下，以化学修饰方式调节酶活性
胰高血糖素通过依赖cAMP的蛋白激酶（蛋白激酶A，PKA）使其32位丝氨酸发生磷酸化，结果导致磷酸果糖激酶-2活性减弱而果糖二磷酸酶-2活性升高
磷蛋白磷酸酶将其去磷酸后，酶活性的变化则相反
（二）丙酮酸激酶是糖酵解的第二个重要的调节点
丙酮酸激酶是糖酵解的第二个重要的关键酶
果糖-1，6-二磷酸是丙酮酸激酶的别构激活剂，而ATP则对其有抑制作用
在肝内丙氨酸对该酶也有别构抑制作用
丙酮酸激酶还受化学修饰调节
蛋白激酶A和依赖Ca2+、钙调蛋白的蛋白激酶均可使其磷酸化而失活
胰高血糖素可通过激活蛋白激酶A而抑制丙酮酸激酶活性
（三）己糖激酶受到反馈抑制调节
己糖激酶受其反应产物葡糖-6-磷酸的反馈抑制
葡糖激酶由于不存在葡糖-6-磷酸的别构调节部位，故不受葡糖-6-磷酸的影响。
长链脂酰CoA对其有别构抑制作用
这在饥饿时减少肝和其他组织分解葡萄糖有一定意义
胰岛素可诱导葡糖激酶基因的转录，促进该酶的合成
反应速率最慢，是控制糖酵解流量的3个关键酶，其活性受到别构效应剂和激素的调节
三、糖的无氧氧化为机体快速供能
糖无氧氧化最主要的生理意义是不利用氧迅速提供能量
糖无氧氧化对肌收缩更为重要
肌内ATP含量很低，静息状态下约为4mmol/L，只要肌收缩几秒钟即可耗尽。这时虽然不缺氧但葡萄糖通过有氧氧化供能的反应过程和所需时间相对较长，来不及满足需要，而通过糖无氧氧化则可迅速得到ATP。
当机体缺氧或剧烈运动肌局部血流不足时，能量主要通过糖无氧氧化获得
成熟红细胞没有线粒体，只能依赖糖的无氧氧化提供能量
其他特定类型组织，如视网膜、神经、肾髓质、胃肠道、皮肤等，即使不缺氧也常由糖的无氧氧化提供部分能量
在感染性休克、肿瘤恶病质等病理情况下，糖的无氧氧化也极为活跃，产生的大量乳酸主要被肝利用进行糖异生
糖无氧氧化时每分子磷酸丙糖进行2次底物水平磷酸化，可生成2分子ATP
1mol葡萄糖可生成4mol ATP，扣除在葡萄糖和果糖-6-磷酸发生磷酸化时消耗的2mol ATP，最终净得2mol ATP
1mol葡萄糖经无氧氧化可释放196kJ/mol的能量，而在标准状态下2 mol ATP水解为ADP和Pi时释放能量61kJ/mol，故此时ATP的储能效率为31％
四、其他单糖可转变为糖酵解的中间产物
除葡萄糖外，其他己糖如果糖、半乳糖和甘露糖也都是重要的能源物质，它们可转变成糖酵解的中间产物磷酸已糖而进入糖酵解提供能量。
（一）果糖被磷酸化后进入糖酵解
血中的果糖被不同组织器官摄取后，代谢过程也有所差异
果糖是膳食中重要的能源物质，在水果和蔗糖中含量丰富，每天从食物摄入的果糖约有100g。
①主要在肝内代谢
大部分果糖被肝摄取，肝内存在特异的果糖激酶，催化果糖磷酸化生成果糖-1-磷酸，后者被果糖-1-磷酸醛缩酶（B型醛缩酶）裂解成磷酸二羟丙酮及甘油醛
甘油醛在丙糖激酶催化下磷酸化生成3-磷酸甘油醛
这些果糖代谢产物恰好是糖酵解的中间代谢产物，可循糖酵解氧化分解，也可逆向进行糖异生，促进肝内糖原储存。
②还可在周围组织中代谢
部分果糖被肌和脂肪组织等摄取，由己糖激酶催化，使果糖磷酸化生成果糖-6-磷酸
果糖-6-磷酸可进入糖酵解分解，也可在肌组织中合成糖原
果糖不耐受
是一种遗传病，其病因是缺乏B型醛缩酶
病人进食果糖会引起果糖-1-磷酸堆积，通过别构抑制磷酸化酶而阻止肝糖原分解
故病人即使有丰富的肝糖原储备，此时仍会出现严重的低血糖
同时因肝内Pi被大量消耗，使氧化磷酸化受抑制，导致ATP耗竭而损伤肝细胞
（二）半乳糖转变为葡糖-1-磷酸进入糖酵解
半乳糖
和葡萄糖是立体异构体，它们仅在C4位的构型上有所区别
牛乳中的乳糖是半乳糖的主要来源，半乳糖在肝内转变为葡萄糖
（图5-3）详见第九版生物化学P95。
尿嘧啶核苷二磷酸半乳糖（ UDPGal）不仅是半乳糖转变为葡萄糖的中间产物，也是半乳糖供体，用以合成糖脂、蛋白聚糖和糖蛋白
由于差向异构酶催化的反应可逆，用于合成糖脂、蛋白聚糖和糖蛋白的半乳糖并不必依赖食物而可由UDPG转变生成
半乳糖血症
是一种遗传病，表现为半乳糖不能转变成葡萄糖
其最常见的病因是缺乏半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶，引起血中半乳糖浓度显著升高，进而还原生成有毒副产物半乳糖醇
半乳糖醇在晶状体中积累，使之吸收水分而发生肿胀、混浊，导致形成白内障
半乳糖血症的症状还包括肝大、智力迟钝等，在某些病例中可因肝损伤致死
（三）甘露糖转变为果糖-6-磷酸进入糖酵解
甘露糖在结构上是葡萄糖C2位的立体异构物
它在日常饮食中含量甚微，是多糖和糖蛋白的消化产物。
甘露糖在体内通过两步反应转变成果糖-6-磷酸而进入糖酵解代谢
首先，甘露糖在己糖激酶的催化下，磷酸化生成甘露糖-6-磷酸
接着被磷酸甘露糖异构酶催化转变为果糖-6-磷酸，从而进入糖酵解进行代谢转变，最终可生成糖原、乳酸、葡萄糖、戊糖等多种产物。
（图5-4）详见第九版生物化学P96。
第三节 糖的有氧氧化
概述
糖的有氧氧化
糖的有氧氧化可概括如图5-5（详见第九版生物化学P96）。
机体利用氧将葡萄糖彻底氧化成CO2和H2O的反应过程
有氧氧化是体内糖分解供能的主要方式绝大多数细胞都通过它获得能量
在肌组织中葡萄糖通过无氧氧化所生成的乳酸，也可作为运动时机体某些组织（如心肌）的重要能源彻底氧化生成CO2和H2O，提供较为充足的能量
一、糖的有氧氧化分为三个阶段
糖的有氧氧化分为三个阶段:第一阶段葡萄糖在细胞质中经糖酵解生成丙酮酸；第二阶段丙酮酸进入线粒体氧化脱羧生成乙酰CoA；第三阶段乙酰CoA进入三羧酸循环，并偶联进行氧化磷酸化。第一阶段反应如前所述，氧化磷酸化将在第六章中讨论。在此主要介绍丙酮酸氧化脱羧和三羧酸循环的反应过程。
（一）葡萄糖经糖酵解生产丙酮酸
同糖无氧氧化的第一阶段
（二）丙酮酸进入线粒体氧化脱羧生成乙酰CoA
丙酮酸在线粒体经过5步反应氧化脱羧生成乙酰CoA
总反应式
丙酮酸+NAD＋+HS-CoA→乙酰CoA＋NADH＋H＋+CO2
丙酮酸氧化脱羧反应的△G°’＝-33.4kJ/mol，故反应是不可逆的
此反应由丙酮酸脱氢酶复合体催化
在真核细胞中，该酶复合体存在于线粒体中，是由丙酮酸脱氢酶（E1）、二氢硫辛酰胺转乙酰酶（E2）和二氢硫辛酰胺脱氢酶（E3）按一定比例组合而成的
在哺乳动物细胞中，丙酮酸脱氢酶复合体由60个E2组成核心，周围排列着6个E3、20或30个E1
参与反应的辅因子有焦磷酸硫胺素（TPP）、硫辛酸、FAD、NAD+和CoA
二氢硫辛酰胺转乙酰酶的辅因子是硫辛酸和CoA
硫辛酸是带有二硫键的八碳羧酸，通过与转乙酰酶的赖氨酸残基的ε-氨基相连，形成与酶结合的硫辛酰胺而成为酶的柔性长臂，可将乙酰基从酶复合体的一个活性部位转到另一个活性部位。
丙酮酸脱氢酶的辅因子是TPP
二氢硫辛酰胺脱氢酶的辅因子是FAD、NAD+
反应过程
丙酮酸脱氢酶复合体催化的反应分为5步（图5-6）详见第九版生物化学P97。
由丙酮酸脱氢酶（E1）催化，丙酮酸脱羧形成羟乙基-TPP-E1
TPP噻唑环上的N与S之间活泼的碳原子可释放出H+，而成为负碳子，与丙酮酸的羰基作用，使丙酮酸脱羧产生CO2，同时形成羟乙基-TPP
由二氢硫辛酰胺转乙酰酶（E2）催化，使羟乙基-TPP-E1上的羟乙基被氧化成乙酰基，同时转移给硫辛酰胺，形成乙酰硫辛酰胺-E2
二氢硫辛酰胺转乙酰酶（E2）继续催化，使乙酰硫辛酰胺上的乙酰基转移给CoA生成乙酰CoA后，离开酶复合体，同时氧化过程中的2个电子使硫辛酰胺还原生成二氢硫辛酰胺
由二氢硫辛酰胺脱氢酶（E3）催化，二氢硫辛酰胺脱氢重新生成硫辛酰胺，以进行下一轮反应，同时将氢传递给FAD，生成FADH2
由二氢硫辛酰胺脱氢酶（E3）继续催化，将FADH2上的氢转移给NAD+，形成NADH＋H+
在整个反应过程中，中间产物并不离开酶复合体，这就使得上述各步反应得以迅速完成，而且因没有游离的中间产物，所以不会发生副反应
（三）乙酰CoA经三羧酸循环及氧化磷酸化提供能量
三羧酸循环的第一步是由乙酰CoA与草酰乙酸缩合生成6个碳原子的柠檬酸，然后柠檬酸经过一系列反应重新生成草酰乙酸，完成一轮循环
经过一轮循环，发生2次脱羧反应，释放2分子CO2
经过一轮循环，发生1次底物水平磷酸化，生成1分子GTP（或ATP）
经过一轮循环，有4次脱氢反应，氢的接受体分别为NAD+或FAD，生成3分子NADH＋H＋和1分子FADH2
它们既是三羧酸循环中脱氢酶的辅因子，又是电子传递链的第一个环节
电子传递链由一系列氧化还原体系组成，它们的功能是将H+或电子依次传递至氧，生成水
在H+或电子沿电子传递链传递过程中逐步释放能量，同时伴有ADP磷酸化生成ATP，即氧化与磷酸化反应是偶联在一起的
二、三羧酸循环使乙酰CoA彻底氧化
三羧酸循环（ TCA cycle）亦称檬酸循环，是线粒体内系列酶促反应所构成的循环反应体系，由于其第一个中间产物是含有3个羧基的柠檬酸而得名。因为该学说由 Krebs正式提出，亦称为 Krebs循环。
（一）三羧酸循环由八步反应组成
乙酰CoA（主要来自于三大营养物质的分解代谢）经三羧酸循环分解时共经历8步反应，反应过程可归纳如图5-7（详见第九版生物化学P100）。
反应过程
主要涉及4次脱氢、2次脱羧和1次底物水平磷酸化。
1.乙酰CoA与草酰乙酸缩合成柠檬酸
此为三羧酸循环的第一个限速步骤，由柠檬酸合酶催化，为不可逆反应
1分子乙酰CoA与1分子草酰乙酸缩合生成柠檬酸
缩合反应所需能量来自乙酰CoA的高能硫酯键
由于高能硫酯键水解时可释放较多的自由能，△G°’为-32.2k/mol，故为不可逆反应。
柠檬酸合酶对草酰乙酸的Km很低，使线粒体内草酰乙酸的浓度很低，反应也能够迅速进行
2.柠檬酸经顺乌头酸转变变为异柠檬酸
柠檬酸与异柠檬酸的异构化可逆互变反应由顺乌头酸酶催化，将C3上的羟基移至C2上
反应的中间产物顺乌头酸与酶结合在一起，以复合物的形式存在
3.异柠檬酸氧化脱羧转变为α-酮戊二酸
异柠檬酸在异柠檬酸脱氢酶催化下氧化脱羧产生CO2，脱下的氢由NAD+接受，生成NADH＋H+，其余碳链骨架部分转变为a-酮戊二酸
释出的CO2可被视作乙酰CoA的1个碳原子氧化产物
三羧酸循环中的第一次氧化脱羧反应，也是第二个限速步骤，反应不可逆
4.α-酮戊二酸氧化脱羧生成琥珀酰CoA
a-酮戊二酸继续发生氧化脱羧产生CO2，脱下的氢由NAD+接受，生成NADH＋H＋，其余碳链骨架部分转变为琥珀酰CoA，它含有高能硫酯键
释出的CO2可被视作乙酰CoA的另1个碳原子氧化产物
催化此反应的酶是a-酮戊二酸脱氢酶复合体，其组成和催化反应过程与丙酮酸脱氢酶复合体类似，这就使得a-酮戊二酸的脱羧、脱氢、形成高能硫酯键等反应可迅速完成
三羧酸循环中的第二次氧化脱羧反应，也是第三个限速步骤，反应不可逆
5.琥珀酰CoA合成酶催化底物水平磷酸化反应
琥珀酰CoA含有高能硫酯键，△G°’约为36kJ/mol
水解生成琥珀酸的同时，与核苷二磷酸的磷酸化偶联，生成高能磷酸键，反应是可逆的
这是三羧酸循环中唯一的底物水平磷酸化反应，由琥珀酰CoA合成酶催化
琥珀酰CoA在哺乳动物体内有两种同工酶，分别以GDP或ADP作为辅因子，生成GTP或ATP，两者具有不同的组织分布特点，与不同组织的代谢偏好相适应。
6.琥珀酸脱氢生成延胡索酸
反应由琥珀酸脱氢酶催化
该酶结合在线粒体内膜上，是三羧酸循环中唯一与内膜结合的酶，其辅因子是FAD
反应脱下的氢由FAD接受，生成FADH2，经电子传递链被氧化，生成1.5分子ATP
7.延胡索酸加水生成苹果酸
延胡索酸酶催化此可逆反应
8.苹果酸脱氢生成草酰乙酸
在苹果酸脱氢酶催化下，苹果酸脱氢生成草酰乙酸
脱下的氢由NAD+接受，成NADH＋H+
在细胞内草酰乙酸不断地被用于柠檬酸合成，故这一可逆反应向生成草酰乙酸的方向进行
主要特点
4次脱氢生成3分子NADH和1分子FADH2
三羧酸循环中，从乙酰CoA与草酰乙缩合成柠檬酸开始，反复地进行脱氢氧化，4次脱氢反应中的3次由NAD＋接受生成3分子NADH＋H＋，1次由FAD接受生成1分子ADH2
这4分子还原当量（一般是指以氢原子或氢离子形式存在的一个电子或一个电子当量）将电子传给氧时，才能生成ATP
2次脱羧生成2分子CO2
1分子乙酰CoA进入三羧酸循环后，中间产物三羧酸和二羧酸通过脱羧方式共生成2分子CO2，这是体内CO2的主要来源
每一次三羧酸循环消耗1分子乙酰CoA（2个碳），释出2分子CO2，但并非直接将乙酰CoA的2个碳原子氧化
用14C标记乙酰CoA进行的实验观察到，脱羧生成的2个CO2的碳原子来自草酰乙酸而不是乙酰CoA，这是由于中间反应过程中碳原子置换所致
每进行一轮三羧酸循环，最后再生的草酰乙酸的碳架就被更新一半，但其含量并没有增减。
1次底物水平磷酸化生成1分子GTP（或ATP
三羧酸循环每进行一轮，底物水平磷酸化只能发生1次，故不是线粒体内的主要产能方式
三羧酸循环的总反应
CH3CO～SCoA＋3NAD+＋FAD＋GDP（ ADP）＋Pi＋2H20→2C02＋3NADH＋3H+＋FADH2＋HS-CoA＋GTP（ATP）
三羧酸循环的各种中间产物本身并无量的变化，不可能通过三羧酸循环从乙酰CoA合成草酰乙酸或其他中间产物
这些中间产物也不可能直接在三羧酸循环中被氧化成CO2和H2O
三羧酸循环中的草酰乙酸主要来自丙酮酸的直接羧化，也可通过苹果酸脱氢生成，两者的根本来源都是葡萄糖
（二）三羧酸循环在三大营养物质代谢中占核心地位
1.三羧酸循环是三大营养物质分解产能的共同通路
糖、脂肪、氨基酸都是能源物质，它们在体内分解最终都将产生乙酰CoA，然后进入三羧酸循环彻底氧化
三羧酸循环中，只有一个底物水平磷酸化反应生成高能磷酸键，因此三羧酸循环本身并不是直接释放能量、生成ATP的主要环节，而是通过4次脱氢反应提供足够的还原当量，以便进行后续的电子传递过程和氧化磷酸化反应生成大量ATP
2.三羧酸循环是糖、脂肪、氨基酸代谢联系的枢纽
三大营养物质通过三羧酸循环在一定程度上相互转变
饱食时糖可以转变成脂肪，其中柠檬酸发挥重要枢纽作用
葡萄糖分解成丙酮酸后，进入线粒体内氧化脱羧生成乙酰CoA，乙酰CoA必须再转移到细胞质以合成脂肪酸
乙酰CoA不能通过线粒体内膜，它先与草酰乙酸缩合成柠檬酸，再通过载体转运至细胞质，在柠檬酸裂解酶作用下裂解释放出乙酰CoA和草酰乙酸，然后乙酰CoA可作为细胞质中脂肪酸合成及胆固醇合成的原料
绝大部分氨基酸可以转变成糖
许多氨基酸的碳架是三羧酸循环的中间产物，通过草酰乙酸可转变为葡萄糖
糖也可通过三羧酸循环中的各中间产物接受氨基，从而合成非必需氨基酸如天冬氨酸、谷氨酸等
三、糖的有氧氧化是糖分解供能的主要方式
糖的有氧氧化是产能的主要途径
1分子乙酰CoA经三羧酸循环彻底氧化，共生成10分子ATP。从丙酮酸脱氢开始计算，共产生12.5分子ATP。
三羧酸循环中4次脱氢反应产生的NADH和FADH2，通过电子传递链和氧化磷酸化生成大量ATP
线粒体内，每分子NADH的氢传递给氧时，可生成2.5分子ATP
线粒体内，每分子FADH2的氢则只能生成1.5分子ATP
底物水平磷酸化生成的1分子ATP
糖酵解中3-磷酸甘油醛在细胞质中脱氢生成的NADH，在氧供应充足时也要转运至线粒体内，经电子传递链和氧化磷酸化产生ATP
将NADH从细胞质运到线粒体的机制有两种，分别产生2.5分子或者1.5分子ATP
总的反应
葡萄糖＋30/32ADP＋30/32Pi＋6O2→30/32ATP＋6CO2＋6H20
1mol葡萄糖彻底氧化生成CO2和H2O，可净生成30或32mol ATP
（表5-1）详见第九版生物化学P101。
四、糖的有氧氧化主要受能量供需平衡调节
机体对能量的需求变动很大，因此糖的有氧氧化作为主要产能途径，其代谢流量必须受到动态调节，才能维持体内的能量供需平衡。糖进行有氧氧化时，丙酮酸经三羧酸循环代谢的速率被两个阶段的关键酶所调节:一是调节丙酮酸脱氢酶复合体的活性，从而调控由丙酮酸生成乙酰CoA的速率；二是调节三羧酸循环中的3个关键酶活性，从而调控乙酰CoA彻底氧化的速率。
（一）丙酮酸脱氢酶复合体调节乙酸CoA的生产速率
快速调节丙酮酸脱氢酶复合体的活性的方式
别构调节
诱发别构调节的主要因素
细胞内能量状态
ATP别构抑制丙酮酸脱氢酶复合体，AMP则能将其激活
ATP/AMP比值可动态调节此酶活性
能量缺乏时该比值降低，酶被激活
能量过剩时该比值升高，酶被抑制
代谢产物生成量
丙酮酸脱氢酶复合体的反应产物乙酰CoA和NADH对其有别构抑制作用，而相应的底物CoA和NAD+则使之激活
当乙酰 CoA/CoA比值升高、或 NADH/NAD+比值升高时，此酶的活性被抑制
乙酰CoA和NADH除直接别构抑制丙酮酸脱氢酶复合体之外，也可间接通过增强丙酮酸脱氢酶激酶的活性而使该酶复合体失活
（图5-8）详见第九版生物化学P102。
丙酮酸脱氢酶复合体发生别构抑制的情况，可见于餐后糖分解过盛、或饥饿状态下大量脂肪酸氧化时
前者目的是避免糖分解产能过多造成浪费，后者目的是使大多数组织器官改用脂肪酸为能源，节约葡萄糖以确保对脑等重要组织的糖供给。
化学修饰
除别构调节外，丙酮酸脱氢酶复合体的活性还受到可逆的化修饰调节。
在丙酮酸脱氢酶激酶催化下，丙酮酸脱氢酶复合体可被磷酸化而失去活性
丙酮酸脱氢酶磷酸酶则使之去磷酸化而恢复活性
（二）三羧酸循环的关键酶调节乙酰CoA的氧化速率
三羧酸循环的速率主要取决于关键酶的活性
三羧酸循环有3步不可逆反应，分别由柠檬酸合酶、异柠檬酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶复合体催化。（图5-9）详见第九版生物化学P103。
异柠檬酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶复合体的活性调节更为重要
主要调节方式
底物的别构激活作用
乙酰CoA和草酰乙酸作为柠檬酸合酶的底物，其含量随细胞代谢状态而改变，从而影响柠檬酸合成的速率
产物的别构抑制作用
柠檬酸生成过剩时，反馈抑制柠檬酸合酶的活性
琥珀酰CoA和NADH作为直接产物和远端产物，分别抑制酮戊二酸脱氢酶复合体和柠檬酸合酶的活性
能量状态的调节作用
ATP别构抑制柠檬酸合酶与异柠檬酸脱氢酶的活性
ADP别构激活柠檬酸合酶与异柠檬酸脱氢酶的活性
Ca2+的激活作用
当线粒体内Ca2+浓度升高时，Ca2＋可直接与异柠檬酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶复合体相结合，降低其对底物的Km而增强酶活性
当线粒体内Ca2+浓度升高时，Ca2＋可激活丙酮酸脱氢酶复合体，从而增加丙酮酸经有氧氧化代谢的流量
柠檬酸的生成量和亚细胞分布，不仅调节三羧酸循环本身的速率，还可调节脂质合成的速率
当糖分解产能不足时，柠檬酸留在线粒体中，继续进行三羧酸循环分解供能
当糖分解产能过多时，柠檬酸可通过柠檬酸-丙酮酸循环转移至细胞质，裂解释出乙酰CoA作为合成原料，同时柠檬酸通过激活脂肪酸合成的关键酶，促进脂质合成
柠檬酸是协同调节糖代谢和脂代谢的枢纽物质
（三）糖的有氧氧化各阶段相互协调
糖进行有氧氧化时，各阶段的代谢速率调节并非彼此孤立，而是紧密联系、相互协调，这主要是因为其中的多种关键酶可被一些相同的别构剂所调节。
1.通过共同的代谢物别构调节各阶段的关键酶
在正常情况下，糖酵解和丙酮酸经三羧酸循环代谢的速度是相协调的
在糖酵解中产生了多少丙酮酸，三羧酸循环就正好需要多少丙酮酸来提供乙酰CoA。
这种协调主要通过同一别构剂对多种关键酶的调节而实现
在糖有氧氧化的所有阶段，糖酵解、丙酮酸氧化脱羧、三羧酸循环和氧化磷酸化的运行速率彼此配合、相互适应。
柠檬酸别构剂
糖产能过多时，柠檬酸不仅在线粒体内抑制柠檬酸合酶，还可转运至细胞质抑制磷酸果糖激酶-1，从而使糖酵解和三羧酸循环同时受到负反馈调节
NADH别构剂
线粒体内NADH不仅抑制丙酮酸脱氢酶复合体，还可抑制柠檬酸合酶、α-酮戊二酸脱氢酶复合体，从而使丙酮酸氧化脱羧和三羧酸循环受到协同的负反馈调节
如果糖分解产生的大量NADH进入下游氧化磷酸化的代谢速度减慢，就会导致NADH积累，进而抑制上游丙酮酸的氧化分解
2.能量状态协同调节糖有氧氧化各阶段的关键酶
糖有氧氧化的调节是为了适应机体对能量的需要
细胞内ATP/ADP或ATP/AMP比值同时调节糖的有氧氧化各阶段中诸多关键酶的活性，使其流量调控始终保持协调一致
当细胞消耗ATP时，引起ADP和AMP浓度升高，别构激活磷酸果糖激酶-1、丙酮酸激酶、丙酮酸脱氢酶复合体、柠檬酸合酶、异柠檬酸脱氢酶以及氧化磷酸化的相关酶，加速进行有氧氧化以补充ATP
当细胞内ATP充足时，磷酸果糖激酶-1、丙酮酸激酶、丙酮酸脱氢酶复合体、柠檬酸合酶、异柠檬酸脱氢酶以及氧化磷酸化的相关酶的活性降低，从而减弱有氧氧化以避免浪费
与ATP/ADP相比，ATP/AMP对有氧氧化的调节作用更为明显
ATP和ADP的同时消耗，使得ATP/ADP的变化相对较小
ATP被水解成ADP后，ADP也被消耗，经腺苷酸激酶催化再生成一些ATP（2ADP→ATP＋AMP）。
细胞内ATP的浓度约为AMP的50倍，由于AMP的浓度很低，所以每生成1分子AMP，ATP/AMP的变动就比 ATP/ADP的变动大得多，从而发挥更有效的调节作用
五、糖氧化产能方式的选择有组织偏好
对于存在线粒体的细胞，利用葡萄糖分解产能时选择有氧氧化还是无氧氧化主要取决于不同类型组织器官的代谢特点
巴斯德效应
肌组织在有氧条件下，糖的有氧氧化活跃，而无氧氧化则受到抑制
机制
细胞质中糖酵解所产生NADH的去路，决定了酵解产物丙酮酸的代谢去向
有氧时，细胞质中NADH一旦产生立即进入线粒体内氧化，糖酵解最后生成的丙酮酸也就接着运入线粒体进行有氧氧化
缺氧时，NADH留在细胞质，以丙酮酸为受氢体，使之还原生成乳酸
糖的有氧氧化可抑制糖的无氧氧化
该效应最初在酵母菌中被发现，无氧时酵母菌进行生醇发酵（无氧氧化），将其转移至有氧环境后，生醇发酵即被抑制
瓦伯格效应
增殖活跃的组织（如肿瘤）即使在有氧时葡萄糖也不被彻底氧化，而是被分解生成乳酸
一般来说，无氧氧化时的葡萄糖消耗量显著多于有氧氧化，这是因为无氧氧化产能偏少，ATP/ADP比值相对较低，对磷酸果糖激酶-1和丙酮酸激酶的激活作用显著，从而使无氧分解的葡萄糖更多。
瓦伯格效应使肿瘤细胞获得生存优势，其重要原因之一是无氧氧化可避免将葡萄糖全部分解成CO2，从而为肿瘤快速生长积累大量的生物合成原料
肿瘤的这一代谢特征已成为疾病诊治的新依据和突破点
第四节 磷酸戊糖途径
概述
葡萄糖在细胞内除通过有氧氧化和无氧氧化分解产能外，还存在其他不产能的分解代谢途径，如磷酸戊糖途径。
磷酸戊糖途径
指从糖酵解的中间产物葡糖-6-磷酸开始形成旁路，通过氧化、基团转移两个阶段生成果糖-6-磷酸和3磷酸甘油醛，从而返回糖酵解的代谢途径
不能产生ATP，但可生成 NADPH和磷酸核糖两种重要产物
过程
氧化反应
生成磷酸戊糖、 NADPH和CO2
基团转移反应
生成果糖-6-磷酸和3-磷酸甘油醛
全部反应在细胞质中进行
一、磷酸戊糖途径分为两个阶段
磷酸戊糖途径的全过程归纳如图5-10（详见第九版生物化学P105）。其总反应为:3×葡糖-6-磷酸＋6NADP＋→2×果糖-6-磷酸＋3-磷酸甘油醛＋6NADPH＋6H+＋3CO2。
（一）氧化阶段生产NADPH和磷酸核糖
反应过程
在葡糖6-磷酸脱氢酶催化下，葡糖-6-磷酸氧化成6-磷酸葡糖酸内酯，脱下的氢由NADP+接受而生成NADPH，此反应需要Mg2+参与
由内酯酶催化，6-磷酸葡糖酸内酯水解为6-磷酸葡糖酸
由6-磷酸葡糖酸脱氢酶催化，6-磷酸葡糖酸氧化脱羧生成核酮糖-5-磷酸，同时生成 NADPH及CO2
核酮糖-5-磷酸经异构酶催化，转变成核糖-5-磷酸；或者经差向异构酶催化，转变为木酮糖-5-磷酸
这些磷酸戊糖之间的相互转变均为可逆反应
1分子葡糖-6-磷酸生成2分子NADPH和1分子核糖-5-磷酸，释出1分子CO2
（二）基团转移阶段生成磷酸己糖和磷酸丙糖
第一阶段生成的 NADPH和磷酸核糖，可用作体内诸多合成代谢的原料，但由于细胞对 NADPH的需求量大得多，为避免磷酸核糖积累，多余的戊糖就会进入第二阶段，以便重新返回糖酵解途径而被再次利用。
需要3分子磷酸戊糖进入第二阶段，才能完成所有基团转移反应
一系列基团转移的接受体都是醛糖
反应分类
转酮醇酶反应
转移含1个酮基、1个醇基的2碳基团
转醛醇酶反应
转移3碳单位
这些基团转移均为可逆反应
本阶段反应过程中，还可提供3C、4C、5C、6C、7C中间产物，这些含不同碳原子数量的碳骨架也是体内生物合成所需要的碳源
3分子磷酸戊糖最终转变成2分子果糖-6-磷酸和1分子3-磷酸甘油醛
二、磷酸戊糖途径主要受NADPH/NADP+比值的调节
葡糖-6-磷酸脱氢酶是磷酸戊糖途径的关键酶，其活性决定葡糖-6-磷酸进入此途径的流量
葡糖-6-磷酸可进入多条代谢途径。
从酶含量调节的角度来看，当摄取高碳水化合物饮食、尤其是饥饿后进食时，肝内此酶的含量明显增加，以适应脂肪酸合成时对 NADPH的需要
从酶活性快速调节的角度来看， NADPH对葡糖-6-磷酸脱氢酶有强烈的抑制作用，因此该酶活性主要受 NADPH/NADP+比值的调节
比值升高，磷酸戊糖途径被抑制
比值降低时则被激活
磷酸戊糖途径的流量取决于 NADPH需求
三、磷酸戊糖途径是NADPH和磷酸核糖的主要来源
磷酸戊糖途径产生的磷酸核糖和 NADPH，可为体内多种合成代谢提供碳源和供氢体。对于脂质合成旺盛的组织（如肝、脂肪组织、哺乳期的乳腺）、增殖活跃的组织（如骨髓、肿瘤）红细胞等，磷酸戊糖途径尤为活跃，可大量生成这两种产物，以满足这些组织细胞的代谢需求。
（一）提供磷酸核糖参与核酸的生物合成
体内的核糖并不依赖从食物摄入而是通过磷酸戊糖途径生成
核糖是核苷酸的基本组分。
磷酸核糖的生成方式
一是发生在氧化阶段，由葡糖-6-磷酸氧化脱羧生成
人体主要通过第一种方式生成磷酸核糖
二是发生在基团转移阶段，由糖酵解的中间产物3-磷酸甘油醛和果糖-6-磷酸通过基团转移生成
肌组织内因缺乏葡糖-6-磷酸脱氢酶故通过第二种方式生成磷酸核糖
这两种方式的相对重要性因物种而异，因器官而异
（二）提供NADPH作为供氢体参与多种代谢反应
与NADH不同， NADPH携带的氢并不通过电子传递链氧化释出能量，而是参与许多代谢反应，发挥不同的功能。
1.NADPH是许多合成代谢的供氢体
NADPH常作为体内生物合成的供氢体。
参与脂质合成
从乙酰CoA合成脂肪酸和胆固醇，中间涉及多步还原反应，需要 NADPH供氢
参与氨基酸合成
机体合成非必需氨基酸时，先由α-酮戊二酸、NH3和NADPH生成谷氨酸，后者再与其他α-酮酸进行转氨基反应而生成相应的氨基酸
2.NADPH参与羟化反应
①与生物合成相关的羟化反应
从鲨烯合成胆固醇，从胆固醇合成胆汁酸、类固醇激素，从血红素合成胆红素等，均涉及 NADPH参与的羟化步骤
②与生物转化相关的羟化反应
使某些药物、毒物发生羟化作用的细胞色素P450单加氧酶，也需要NADPH参与反应
3.NADPH用于维持谷胱甘肽的还原状态
谷胱甘肽（GSH）是一个三肽，2分子GSH可以脱氢生成氧化型谷胱甘肽（GSSG），而后者可在谷胱甘肽还原酶作用下，被 NADPH重新还原成为还原型谷胱甘肽
还原型谷胱甘肽是体内重要的抗氧化剂，可保护一些含巯基的蛋白质或酶免受氧化剂（尤其是过氧化物）的损害
对于红细胞，还原型谷胱甘肽的意义更为重要，可保护红细胞膜的完整性
蚕豆病
葡糖-6-磷酸脱氢酶缺陷者，其红细胞不能经磷酸戊糖途径获得充足的 NADPH，不足以使谷胱甘肽保持还原状态，因而表现出红细胞（尤其是较老的红细胞）于破裂，发生溶血性黄疸
这种溶血现象常在食用蚕豆（是强氧化剂）后诱发
第五节 糖原的合成与分解
概述
摄入的糖类去处
除满足供能外，大部分转变成脂肪（油三酯）储存于脂肪组织，还有一小部分用于合成糖原
糖原
是葡萄糖的多聚体，是动物体内糖的储存形式
糖原分子呈多分支状，其葡萄糖单位主要以a-1，4-糖苷键连接，只有分支点形成a-1，6-糖苷键
糖原具有一个还原性末端和多个非还原性末端
在糖原的合成与分解过程中，葡萄糖单位的增减均发生在非还原性末端
糖原作为葡萄糖储备的意义
当机体需要葡萄糖时可以迅速动用糖原以供急需，而动用脂肪的速度则较慢
糖原主要储存于肝和骨骼肌，但肝糖原和肌糖原的生理意义不同
肝糖原是血糖的重要来源，这对于一些依赖葡萄糖供能的组织（如脑、红细胞等）尤为重要
肌糖原则主要为肌收缩提供急需的能量
糖原合成
指由葡萄糖生成糖原的过程
主要发生在肝和骨骼肌
糖原合成时，葡萄糖先活化，再连接形成直链和支链
（图5-11）详见第九版生物化学P107。
一、糖原合成是将葡萄糖连接成多聚体
（一）葡萄糖活化为尿苷二磷酸葡萄糖
糖原合成起始于糖酵解的中间产物葡糖-6-磷酸
葡糖-6-磷酸变构生成葡糖-1-磷酸
葡糖-1-磷酸再与尿苷三磷酸（UTP）反应生成尿苷二磷酸葡萄糖（UDPG）和焦磷酸
此反应可逆，由UDPG焦磷酸化酶催化
由于焦磷酸在体内迅速被焦磷酸酶水解，故实际上反应向生成UDPG的方向进行
体内许多合成代谢反应都伴有副产物焦磷酸生成，因此焦磷酸水解有利于合成代谢的进行
UDPG可看作“活性葡萄糖”，在体内充当葡萄糖供体
（二）糖原合成的起始需要引物
如果细胞内糖原已耗尽而需要重新合成时，不能以游离葡萄糖作为起始分子来接受UDPG的葡萄糖基，只能以糖原蛋白作为最初的葡萄糖基受体而起始糖原的合成。
糖原蛋白
是一种蛋白酪氨酸葡糖基转移酶，可对自身进行糖基化修饰
将UDPG分子的葡萄糖基连接到自身的酪氨酸残基上
糖原蛋白继续催化糖链初步延伸由第一个结合到糖原蛋白上的葡萄糖分子接受下一个UDPG的葡萄糖基，形成第一个a-1，4-糖苷键
这样的延伸反应持续进行，直至形成与糖原蛋白相连接的八糖单位（糖原合成的初始引物）
（三）UDPG中的葡萄糖基连接形成直链和支链
糖原合酶
在糖原引物基础上的糖链进一步延伸则由糖原合酶所催化
在糖原合酶作用下，UDPG的葡萄糖基转移到糖原引物的非还原性末端，形成α-1，4-糖苷键
此反应不可逆
是糖原合成过程中的关键酶，它只能使糖链不断延长，但不能形成分支
分支酶
当糖链长度达到至少11个葡萄糖基时，分支酶从该糖链的非还原末端将约6～7个葡萄糖基转移到邻近的糖链上，以α-1，6-糖苷键相接，从而形成分支
（图5-12）详见第九版生物化学P108。
分支的形成不仅可增加糖原的水溶性，更重要的是可增加非还原性末端的数量，以便磷酸化酶迅速分解糖原
（四）糖原合成是耗能过程
葡萄糖单位活化时，生成葡糖-6-磷酸需消耗1个ATP，焦磷酸水解成2分子磷酸时又损失1个高能磷酸键，共消耗2个ATP
糖原合酶催化反应时，生成的UDP必须利用ATP重新生成UTP，即ATP的高能磷酸键转移给了UTP，故并无高能磷酸键的损失
糖原分子每延长1个葡萄糖基，需消耗2个ATP
二、糖原分解是从非还原性末端进行磷酸解
简述
糖原分解
指糖原分解为葡糖-1-磷酸而被机体利用的过程
不是糖原合成的逆反应
（图5-11）详见第九版生物化学P107。
糖原首先解聚为葡萄糖单体，以葡糖-1-磷酸为主，也有少量游离葡萄糖
肝糖原和肌糖原的解聚过程一样，释出的主要产物葡糖-1-磷酸可转变为葡糖-6-磷酸，但肝和肌组织对葡糖-6-磷酸的后续利用则完全不同
（一）糖原磷酸化酶分解α-1，4-糖苷键释出葡糖-1-磷酸
糖原分解的第一步是从糖链的非还原性末端开始，由糖原磷酸化酶催化分解1个葡萄糖基，生成葡糖-1-磷酸
此反应是磷酸解，自由能变动较小，理论上虽为可逆反应，但由于细胞内无机磷酸盐的浓度约为葡糖-1-磷酸的100多倍，所以实际上反应只能向糖原分解方向进行
糖原磷酸化酶是糖原分解过程中的关键酶，它只能作用于a-1，4-糖苷键，而对分支处的a-1，6-糖苷键无作用
（二）脱支酶分解α-1，6-糖苷键释出游离葡萄糖
当α-1，4-糖苷键逐个分解，使糖链缩短至距分支点约4个葡萄糖基时，由于空间位阻，糖原磷酸化酶不能再发挥作用
这时由葡聚糖转移酶催化，将3个葡萄糖基转移到邻近糖链的末端，仍以α-1，4-糖苷键连接
分支处仅剩下1个葡萄糖基以α-1，6-糖苷键连接，在α-1，6-葡糖苷酶作用下水解成游离葡萄糖
葡聚糖转移酶和α-1，6-葡糖苷酶是同一酶的两种活性，合称脱支酶
（图5-13）详见第九版生物化学P108。
除去分支后，糖原磷酸化酶即可继续发挥作用
（三）肝利用葡糖-6-磷酸生成葡萄糖而肌不能
肝糖原和肌糖原分解的起始阶段一样，主要释出葡糖-1-磷酸，进而转变为葡糖-6-磷酸
葡糖-6-磷酸在肝和肌内的代谢去向差异显著
肝内存在葡糖-6-磷酸酶，可将葡糖-6-磷酸水解成葡萄糖释放入血，因此饥饿时肝糖原能够补充血糖，维持血糖稳定
肌组织中缺乏葡糖-6-磷酸酶，葡糖-6-磷酸只能进行糖酵解，故肌糖原不能分解成葡萄糖，只能为肌收缩提供能量
从葡糖-6-磷酸进入糖酵解直接绕过了葡萄糖磷酸化的起始步骤，因此肌糖原中的1分子葡萄糖基进行无氧氧化净产生3分子ATP
三、糖原合成与分解的关键酶活性调节彼此相反
简述
糖原合成与糖原分解代谢通过两条途径进行独立的、反向的精细调节，是生物体内存在的普遍规律
糖原合成与糖原分解是两条代谢途径，分别进行调控，并且相互制约。当糖原合成活跃时，糖原分解被抑制；反之亦然。
糖原合酶与糖原磷酸化酶均作用于a-1，4-糖苷键，分别是糖原合成与分解途径中的关键酶，它们的酶活性主要受磷酸化修饰和激素的调节，还可受别构调节
糖原磷酸化酶与糖原合酶的活性均受磷酸化和去磷酸化的可逆调节，它们进行修饰的方式相似，但效果相反
同样经磷酸化修饰后，糖原磷酸化酶被激活而糖原合酶被抑制，此时只有糖原分解活跃，这样就避免了分解与合成同时进行而造成无效循环。
肝和肌内糖原代谢调节的特点有所不同，与各自的代谢功能相适应
（一）磷酸化修饰对两个关键酶进行反向调节
1.磷酸化的糖原磷酸化酶是活性形式
糖原磷酸化酶存在形式
（图5-14）详见第九版生物化学P109。
有磷酸化（a型，活性型）
磷酸化过程由磷酸化酶b激酶催化
当它的第14位丝氨酸残基被磷酸化时，原来活性很低的磷酸化酶b就转变为活性强的磷酸化酶a。
去磷酸化（b型，无活性）
去磷酸化过程则由磷蛋白磷酸酶-1催化
2.去磷酸化的糖原合酶是活性形式
糖原合酶存在形式
磷酸化（b型，无活性）
磷酸化的糖原合酶b则失去活性
磷酸化过程可由多种激酶所催化
蛋白激酶A可将糖原合酶的多个丝氨酸残基磷酸化
（图5-14）详见第九版生物化学P109。
磷酸化酶b激酶、糖原合酶激酶等也可使糖原合酶发生不同位点的磷酸化修饰
去磷酸化（a型，活性型）
去磷酸化的糖原合酶a有活性
去磷酸化反应由磷蛋白磷酸酶-1所催化
（二）激素反向调节糖原的合成与分解
糖原磷酸化酶与糖原合酶的磷酸化和去磷酸化修饰，归根结底，是由激素所引发的一系列连锁酶促反应（称为级联放大系统）中的一环，这种激素调节作用具有快速放大效应。肝糖原分解与合成的生理性调节主要靠胰高血糖素和胰岛素，而肌糖原则主要靠肾上腺素和胰岛素。
1.肝糖原分解主要受胰高血糖素调节
肝糖原的功能是短期饥饿时补充血糖，因此其分解主要受胰高血糖素调节
在肝内，胰高血糖素通过一系列反应促进糖原分解
（图5-14）详见第九版生物化学P109。
活化腺苷酸环化酶，催化ATP生成cAMP
当cAMP存在时，蛋白激酶A被激活，但其活化时间较短
cAMP在体内很快被磷酸二酯酶水解成AMP，蛋白激酶A随即转变为无活性形式
活化的蛋白激酶A对磷酸化酶b激酶进行磷酸化修饰，使之活化
磷酸化酶b激酶也有磷酸化（活性型）和去磷酸化（无活性）两种形式。蛋白激酶A将其转变为磷酸化的活性形式。
磷蛋白磷酸酶-1使磷酸化酶b激酶去磷酸而失活
在活化的磷酸化酶b激酶作用下，糖原磷酸化酶发生磷酸化修饰而激活，最终结果是促进糖原分解
另一方面，由于蛋白激酶A也可磷酸化糖原合酶，将其失活，因此同时抑制了糖原合成
2.肌糖原分解主要受肾上腺素调节
肌糖原不能补充血糖，而是为骨骼肌收缩紧急供能，最终分解生成乳酸
促进肌糖原分解的主要激素不是胰高血糖素，而是肾上腺素
肾上腺素引起糖原分解的级联反应系统与胰高血糖素类似，同样通过对糖原磷酸化酶和糖原合酶的磷酸化修饰，产生促进糖原分解、抑制糖原合成的效果
（图5-14）详见第九版生物化学P109。
3.糖原合成主要受胰岛素调节
饱食时胰岛素分泌促进肝糖原和肌糖原合成
机制
较复杂，可部分解释为激活磷蛋白磷酸酶-1而使糖原合酶脱去磷酸，或抑制糖原合酶激酶而阻止对糖原合酶的磷酸化
磷蛋白磷酸酶-1
磷蛋白磷酸酶-1催化广泛的去磷酸反应，其底物不仅有糖原合酶，还有糖原磷酸化酶b激酶、糖原磷酸化酶等
磷蛋白磷酸酶-1脱去磷酸后，糖原合酶活化，糖原磷酸化酶b激酶和糖原磷酸化酶失活，从而控制糖原代谢仅向合成方向进行
磷蛋白磷酸酶-1的活性也受到精细的负调节，可被磷蛋白磷酸酶抑制剂所制
磷蛋白磷酸酶抑制剂是一种胞内蛋白质，其磷酸化形式为活性形式，磷酸化活化过程也由蛋白激酶A所催化
蛋白激酶A可以从不同层次参与糖原代谢关键酶的化学修饰调节
直接调节酶
通过磷酸化糖原合酶、糖原磷酸化酶b激酶，直接阻止糖原合成、激活糖原分解
间接调节抑制剂
通过磷酸化磷蛋白磷酸酶抑制剂，间接阻止糖原合酶、糖原磷酸化酶b激酶和糖原磷酸化酶的去磷酸化，以避免糖原合成被激活，同时避免糖原分解的活跃状态被抑制
（三）肝糖原和肌糖原分解受不同的别构剂调节
简述
糖原分解与合成的关键酶还受到别构调节
葡糖-6-磷酸可别构激活糖原合酶，促进肝糖原和肌糖原合成
肝和肌内的糖原磷酸化酶则分别由不同的别构剂调节，这是与肝糖原和肌糖原的功能相适应的
1.肝糖原磷酸化酶主要受葡萄糖别构剂调节
葡萄糖是肝糖原磷酸化酶最主要的别构抑制剂，可避免在血糖充足时分解肝糖原
当血糖升高时，葡萄糖进入肝细胞，与糖原磷酸化酶a的别构部位相结合，引起酶构象改变而暴露出磷酸化的第14位丝氨酸，此时磷蛋白磷酸酶-1使之去磷酸化转变成磷酸化酶b而失活，抑制肝糖原分解
果糖-1，6-二磷酸和果糖-1-磷酸也可别构抑制肝糖原磷酸化酶
当体内缺乏果糖-1-磷酸醛缩酶（见于果糖不耐受病人）或者果糖二磷酸酶-1时，即使肝糖原储备丰富，仍会发生低血糖
前者是产生过量的果糖-1-磷酸所致，后者则是由果糖-1，6-二磷酸堆积所致
2.肌糖原分解主要受能量和Ca2+的别构调节
骨骼肌内糖原分解的别构调节主要有两种机制
一种调节机制取决于细胞内的能量状态，由AMP、ATP及葡糖-6-磷酸别构调节糖原磷酸化酶
AMP使之激活；ATP、葡糖-6-磷酸则抑制其活性
当肌收缩时，ATP被消耗，葡糖-6-磷酸水平亦低，而AMP浓度升高，可激活糖原磷酸化酶，加速糖原分解
当静息时，肌内ATP和葡糖-6-磷酸水平升高，可抑制糖原磷酸化酶，有利于糖原合成
另一种调节机制与肌收缩引起Ca2+升高有关，由Ca2+激活磷酸化酶b激酶
当神经冲动引起肌收缩时，肌细胞中内质网储存的Ca2＋大量释放入细胞质，Ca2+与磷酸化酶b激酶的别构部位（δ亚基）结合而使之激活，进而催化磷酸化酶b磷酸化，成为活化的磷酸化酶a，促进肌糖原分解，为肌收缩供能
四、糖原贮积症由先天性没缺陷所致
糖原贮积症
是一类遗传性代谢病病人某些组织器官中出现大量糖原堆积的现象
其病因是先天性缺乏糖原代谢的相关酶类
根据所缺陷的酶种类不同，受累的器官部位也不同，糖原的结构亦有差异，对健康的危害程度也不同
（表5-2）详见第九版生物化学P111。
缺乏肝糖原磷酸化酶时，婴儿仍可成长，肝糖原沉积导致肝大，并无严重后果
若葡糖-6-磷酸酶缺乏，则不能通过肝糖原和非糖物质补充血糖，后果严重
溶酶体的α-葡糖苷酶可分解α-1，4-糖苷键和α-1，6-糖苷键，缺乏此酶使所有组织受损，病人常因心肌受损而猝死
第六节 糖异生
概述
糖异生
体内糖原的储备有限，如果没有补充，在12～24小时肝糖原即被耗尽，血糖来源断绝。但事实上即使禁食更长时间，血糖仍保持在正常范围。这时除了周围组织减少对葡萄糖的利用外，主要还依赖肝将氨基酸、乳酸等转变成葡萄糖，不断补充血糖。
由非糖化合物（乳酸、甘油、生糖氨基酸等）转变为葡萄糖或糖原的过程
糖异生的主要器官是肝,肾的糖异生能力相对较弱，但在长期饥饿时可增强
一、糖异生不完全是糖酵解的逆反应
糖异生的4个关键酶是丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶、果糖二磷酸酶-1和葡糖6-磷酸酶，它们与糖酵解中3个关键酶所催化的反应方向正好相反，使乳酸、丙氨酸等生糖氨基酸经丙酮酸异生为葡萄糖。
简述
丙酮酸能够逆着糖酵解反应方向生成葡萄糖，乳酸和一些生糖氨基酸就是经由丙酮酸进行糖异生的
葡萄糖经糖酵解生成丙酮酸时，△G°’为-85kJ/mol，从热力学角度看，由丙酮酸进行糖异生不可能全部循糖酵解逆行
糖酵解与糖异生的多数反应是可逆的，但糖酵解中3个限速步骤所对应的逆反应需要由糖异生特有的关键酶来催化
过程
（一）丙酮酸经丙酮酸羧化支路生产磷酸烯醇式丙酮酸
糖酵解的最后一步反应由丙酮酸激酶催化，将磷酸烯醇式丙酮酸转变成丙酮酸。在糖异生中其逆过程需要丙酮酸进入线粒体，启动丙酮酸羧化支路。
1.丙酮酸羧化支路包括两步反应
丙酮酸转变为磷酸烯醇式丙酮酸的反应分两步进行，分别由两个关键酶催化
两步反应共消耗2个ATP。
催化第一个反应的是丙酮酸羧化酶，其辅因子为生物素
CO2先与生物素结合，需消耗ATP
活化的CO2再转移给丙酮酸生成草酰乙酸
第二个反应由磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶催化，将草酰乙酸脱羧转变成磷酸烯醇式丙酮酸，消耗一个高能磷酸键
丙酮酸羧化酶仅存在于线粒体内
细胞质中的丙酮酸必须进入线粒体才能羧化生成草酰乙酸
磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶在线粒体和细胞质中都存在
草酰乙酸可在线粒体中直接转变为磷酸烯醇式丙酮酸再进入细胞质
草酰乙酸也可先转运至细胞质再转变为磷酸烯醇式丙酮酸
2.将草酰乙酸运出线粒体有两种方式
草酰乙酸从线粒体到细胞质的转运方式
草酰乙酸不能直接透过线粒体内膜，需借助两种方式将其从线粒体转运到细胞质（图5-15）
①经苹果酸转运
由线粒体内苹果酸脱氢酶催化，草酰乙酸还原成苹果酸后运出线粒体，再经细胞质中苹果酸脱氢酶催化，苹果酸氧化而重新生成草酰乙酸
此过程伴随着NADH从线粒体到细胞质的转运
②经天冬氨酸转运
由线粒体内谷草转氨酶催化，草酰乙酸转变成天冬氨酸后运出线粒体，再经细胞质中谷草转氨酶催化，天冬氨酸再恢复生成草酰乙酸
此过程并无NADH的伴随转运
草酰乙酸通过哪一种方式转运，主要取决于不同糖异生原料对供氢体的需求
糖异生在细胞质阶段的后续反应中有一步还原反应，1，3-二磷酸甘油酸还原成3-磷酸甘油醛，需NADH供氢
不同原料进行糖异生时，此供氢体的来源不同
从乳酸开始糖异生时，所需的NADH来源于细胞质
乳酸脱氢生成丙酮酸时，已在细胞质中产生了NADH以供利用，所以草酰乙酸经由天冬氨酸方式运出线粒体
从丙酮酸或生糖氨基酸开始糖异生时，所需的NADH必须由线粒体提供，这些NADH可来自脂肪酸β-氧化或三羧酸循环
此时草酰乙酸经由苹果酸方式运出线粒体，以便同时将线粒体内的NADH运至细胞质以供利用
（二）果糖-1，6-二磷酸水解为果糖-6-磷酸
此反应由果糖二磷酸酶-1催化
（图5-15）详见第九版生物化学P113。
C1位的磷酸酯进行水解是放能反应，并不生成ATP，所以反应易于进行
（三）葡糖-6-磷酸水解为葡萄糖
此反应由葡糖-6-磷酸酶催化，也是磷酸酯水解反应，而不是葡糖激酶催化反应的逆反应，热力学上是可行的
（图5-15）详见第九版生物化学P113。
二、糖异生和糖酵解的反向调节主要针对两个底物循环
简述
底物循环
糖异生与糖酵解是方向相反的两条代谢途径，其中3个限速步骤分别由不同的酶催化底物互变
如果催化互变反应的两种酶活性相等时，代谢不能向任何方向推进，结果是无谓地消耗ATP而释放热能，形成无效循环
通常情况下，细胞内两酶的活性不相等，因此代谢朝着酶活性强的方向进行
要进行有效的糖异生，就必须抑制糖酵解，反之亦然
这种协调主要依赖对2个底物循环的调节
维持底物循环虽然损失一些ATP，但却使代谢调节更为灵敏、精细
过程
（一）第一个底物循环调节果糖-6-磷酸与果糖-1，6-二磷酸的互变
糖酵解时，果糖-6-磷酸发生磷酸化而生成果糖-1，6-二磷酸，反应耗能；糖异生时，果糖-1，6-二磷酸水解去磷酸而转变为果糖-6-磷酸，反应并无产能，由此构成第一个底物循环。催化此互变反应的两种酶活性常呈相反的变化。
1.果糖-2，6-二磷酸和AMP反向调节第一个底物循环
果糖-2，6-二磷酸和AMP既是磷酸果糖激酶-1的别构激活剂，又是果糖二磷酸酶-1的别构抑制剂
这一底物循环的调控最为重要，通过能量负反馈与果糖二磷酸正反馈的双重调节作用，对互逆反应中两个关键酶进行高效的同步反向调节，确保糖酵解活跃进行、而糖异生被抑制
2.果糖-4，6-二磷酸是肝内糖异生与糖酵解的主要调节信号
果糖-2，6-二磷酸的生成量可受激素调节
胰高血糖素使果糖-2，6-二磷酸的生成减少
胰高血糖素通过cAMP和蛋白激酶A，使磷酸果糖激酶-2磷酸化而失活，引起果糖-2，6-二磷酸水平降低
因此饥饿时肝糖异生增强而糖酵解减弱。
胰岛素可升高果糖-2，6-二磷酸水平
因此进食后肝糖异生减弱而糖酵解增强
（二）第二个底物循环调节磷酸烯醇式丙酮酸与丙酮酸的互变
糖酵解时，磷酸烯醇式丙酮酸转变为丙酮酸并产生能量；糖异生时，丙酮酸消耗能量生成磷酸烯醇式丙酮酸，由此构成第二个底物循环。在这一底物循环中，所涉及的3个关键酶的调节方式有所差异。
1.丙酮酸激酶受别构调节和磷酸化修饰调节
丙酮酸激酶的活性受到别构调节
①果糖-1，6-二磷酸是其别构激活剂，可促进糖酵解
果糖-1，6-二磷酸的生成量也受胰高血糖素调节，这是因为胰高血糖素可降低果糖-2，6-二磷酸水平，从而减少果糖-1，6-二磷酸的生成
②丙氨酸是肝内丙酮酸激酶的别构抑制剂，可阻止肝进行糖酵解
饥饿时，丙氨酸是主要的糖异生原料，故丙氨酸抑制糖酵解有利于肝内糖异生
丙酮酸激酶的活性受到化学修饰调节
胰高血糖素通过cAMP使丙酮酸激酶发生磷酸化，从而抑制其活性，减弱糖酵解
2.磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶受激素诱导的含量调节
胰高血糖素通过cAMP，快速升高磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的mRNA水平，促进合成酶蛋白，加强糖异生
胰岛素则显著降低磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的mRNA和酶蛋白含量，使糖异生减弱
3.丙酮酸羧化酶受乙酰CoA的别构激活
乙酰CoA是丙酮酸羧化酶的别构激活剂，也是丙酮酸脱氢酶复合体的别构抑制剂
这种双重调节作用使第二个底物循环与丙酮酸氧化脱羧的反应相协调
饥饿时，大量脂酰CoA在线粒体内进行β-氧化，生成大量乙酰CoA，激活丙酮酸羧化酶，使丙酮酸转变为草酰乙酸，加速糖异生
饥饿时，大量脂酰CoA在线粒体内进行β-氧化，生成大量乙酰CoA，抑制丙酮酸脱氢酶复合体，阻止葡萄糖经由丙酮酸氧化分解
（三）两个底物循环的调节相互联系和协调
两个底物循环的调节并非孤立进行，而是通过一些代谢物和激素共同发挥调节作用
通过中间代谢物协调两个底物循环
果糖-1，6-二磷酸既可以激活第一个底物循环中的磷酸果糖激酶-1，又可以激活第二个底物循环中的丙酮酸激酶，从而使两个底物循环同时向促进糖酵解的方向进行
通过激素协调两个底物循环
胰高血糖素既可以作用于第一个底物循环，降低果糖-2，6-二磷酸的水平；还可以作用于第二个底物循环，使丙酮酸激酶磷酸化而失活，从而协同抑制糖酵解促进糖异生
三、糖异生的主要生理意义是维持血糖恒定
简述
肝的糖异生作用主要是饥饿或运动时调节血糖，可在饥饿后进食初期恢复合成肝糖原储备
肾的糖异生可在长期饥饿时维持酸碱平衡
（一）维持血糖恒定是肝糖异生最重要的生理作用
即使在饥饿状况下，机体也需消耗一定量的葡萄糖，以维持生命活动
正常成人的脑组织对葡萄糖依赖程度大，脑中己糖激酶Km低于其他组织，即使在血糖水平较低时也能利用葡萄糖
红细胞只能通过糖的无氧氧化获得能量
骨髓、视网膜、神经等组织常由糖的无氧氧化提供部分能量
这些葡萄糖全部依赖糖异生生成
经异生补充的血糖有限，所以除此之外的其他大多数组织改用脂质供能，以节约葡萄糖。
饥饿导致肝糖原耗尽后，肝通过糖异生维持血糖水平恒定
蛋白质的分解产物生糖氨基酸、脂肪的分解产物甘油是饥饿时糖异生的主要原料
一方面，肌内大量的蛋白质分解为氨基酸，再以丙氨酸和谷氨酰胺的形式运输至肝进行糖异生，这是饥饿时血糖补给的主要来源
另一方面，随着脂肪组织中脂肪分解增强，运送至肝的甘油增多，也可经糖异生补充少量葡萄糖
在长期饥饿时，如果持续大量消耗蛋白质，将无法维持生命
经过适应脑每天消耗的葡萄糖可减少，其余依赖酮体供能；此时甘油仍可经糖异生持续供应少量葡萄糖，这样可使机体对蛋白质的消耗量显著降低
在剧烈运动时，肌糖原分解生成乳酸，机体可利用乳酸进行糖异生
肌内糖异生活性低，生成的乳酸不能在肌内重新合成糖，需经血液转运至肝内进行糖异生，从而完成对乳酸的回收再利用，这样既输出血糖，又避免酸中毒
（二）糖异生是补充或恢复肝糖原储备的重要途径
糖异生可补充或恢复肝糖原储备，这在饥饿后进食尤为重要
肝糖原的合成并不完全是利用肝细胞直接摄入的葡萄糖
事实上，肝内葡糖激酶的Km很高，因而对葡萄糖的亲和力低，在饥饿后进食初期血糖虽有升高，但尚不足以达到葡糖激酶催化所需的有效底物浓度
此时进行糖异生，就可经由丙酮酸等生成葡糖-6-磷酸而进入糖原合成途径，从而绕开葡糖激酶催化的瓶颈反应
实验证实上述这一解释
向肝灌注液中加入一些可异生成糖的甘油谷氨酸、丙酮酸和乳酸，可使肝糖原迅速增加
以放射性核素标记葡萄糖的不同碳原子后输入动物，分析其肝糖原中葡萄糖的标记情况，结果表明相当一部分摄入的葡萄糖先分解成丙酮酸、乳酸等三碳化合物，后者再异生成糖，合成糖原
糖原合成的三碳途径
既解释了肝摄取葡萄糖的能力低，但仍可合成糖原
又可解释为什么进食2～3小时内，肝仍要保持较高的糖异生活性
（三）肾糖异生增强有利于维持酸碱平衡
长期饥饿时，肾糖异生增强
由于长期禁食导致酮体代谢旺盛，此时体液pH降低，促进肾小管中磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的合成，从而使糖异生作用增强
肾糖异生的增强有利于维持酸碱平衡
肾中α-酮戊二酸因异生成糖而减少，可促进谷氨酰胺脱氨生成谷氨酸和后续的谷氨酸脱氨
肾小管细胞将脱下的NH3分泌入管腔，与原尿中H+结合，从而降低原尿的H+浓度，利于排氢保钠，对防止酸中毒有重要作用
四、肌收缩产生的乳酸在肝内糖异生形成乳酸酸循环
乳酸循环（Cori循环）
（图5-16）详见第九版生物化学P115。
肌收缩（尤其是氧供应不足时）通过糖的无氧氧化生成乳酸，乳酸通过细胞膜弥散进入血液后入肝，在肝内异生为葡萄糖，葡萄糖释入血液后又可被肌摄取，由此构成了一个循环
乳酸循环的形成取决于肝和肌组织中酶的特点
肝内糖异生活跃，又有葡糖-6-磷酸酶，可将葡糖-6-磷酸水解为葡萄糖
肌内糖异生活性低，且没有葡糖-6-磷酸酶，因此肌内生成的乳酸不能异生为葡萄糖
乳酸循环的生理意义在于，既能回收乳酸中的能量又可避免乳酸堆积而引起酸中毒
乳酸循环是耗能的过程，2分子乳酸异生成葡萄糖需消耗6分子ATP
第七节 葡萄糖的其他代谢途径
细胞内葡萄糖除了氧化供能或进入磷酸戊糖途径外，还可代谢生成葡糖醛酸、多元醇等重要代谢产物。
一、糖醛酸途径生产葡糖醛酸
糖醛酸途径
（图5-17）详见第九版生物化学P116。
是指以葡糖醛酸为中间产物的葡萄糖代谢途径，在糖代谢中所占比例很小
首先，葡糖-6-磷酸转变为尿苷二磷酸葡萄糖（UDPG），过程见糖原合成
然后在UDPG脱氢酶催化下，UDPG氧化生成尿苷二磷酸葡糖醛酸（UDPGA）
UDPGA再转变为木酮糖5-磷酸，与磷酸戊糖途径相衔接
对人类而言，糖醛酸途径的主要生理意义是生成活化的葡糖醛酸（UDPGA）
葡糖醛酸是组成蛋白聚糖的糖胺聚糖（如透明质酸、硫酸软骨素、肝素等）的组成成分
葡糖醛酸在肝内生物转化过程中参与很多结合反应
二、多元醇途径生成少量多元醇
多元醇途径
葡萄糖代谢还可生成一些多元醇，如山梨醇、木糖醇等
在醛糖还原酶作用下，由 NADPH供氢，葡萄糖可还原生成山梨醇
在2种木糖醇脱氢酶催化下，糖醛酸途径中的L-木酮糖可生成中间产物木糖醇，后者再转变为D-木酮糖
这些代谢过程仅局限于某些组织，在葡萄糖代谢中所占比例极小
多元醇本身无毒且不易通过细胞膜，在肝、脑、肾上腺、眼等组织具有重要的生理、病理意义
生精细胞可利用葡萄糖经山梨醇生成果糖，使得人体精液中果糖浓度超过10mmol/L
精子以果糖作为主要能源，而周围组织主要利用葡萄糖供能，这样就为精子活动提供了充足的能源保障。
1型糖尿病病人血糖水平高，透入眼中晶状体的葡萄糖增加从而生成较多的山梨醇，山梨醇在局部增多可使渗透压升高而引起白内障
第八节 血糖及其调节
概述
血糖
概念
指血中的葡萄糖
来源
为肠道吸收肝糖原分解和糖异生生成的葡萄糖释入血液内
去路
被机体各组织器官所摄取用于氧化供能合成糖原、转变成其他糖和脂肪或者氨基酸等
一、血糖水平保持恒定
血糖的来源与去路保持动态平衡
血糖水平相当恒定，始终维持在3.9～6.0mmol/L。
餐后血糖来自食物消化吸收，此时所有去路均活跃进行
短期饥饿时，血糖来自肝糖原分解，仅用于满足基本供能需求
长期饥饿时，血糖来自非糖物质的糖异生，此时除少数对葡萄糖极为依赖的组织仍用糖供能外，其他大多数组织改用脂质能源，以节约葡萄糖
恒定的血糖水平是糖、脂肪、氨基酸代谢相协调的结果，也是肝、肌、脂肪组织等各器官组织代谢相协调的结果
二、血糖稳态主要受激素调节
简述
血糖的来去平衡主要受激素调控
调节血糖的激素主要有胰岛素胰高血糖素、肾上腺素和糖皮质激素等
这些激素联合作用，通过整合调节各组织中各代谢途径的关键酶，不断适应体内能量需求和燃料供给的变化，从而维持血糖稳态
（一）胰岛素是降低血糖的主要激素
胰岛素
由胰腺β细胞分泌，是体内具有降糖作用的主要激素
胰岛素的分泌受血糖控制，血糖升高使胰岛素分泌加强，血糖降低使之分泌减少
胰岛素降低血糖的机制是使血糖的去路增强、来源减弱
①促进肌、脂肪组织等通过GLUT4摄取葡萄糖
②通过激活磷酸二酯酶而降低cAMP水平，使糖原合酶被活化、磷酸化酶被抑制，从而加速糖原合成、抑制糖原分解
③通过激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶而使丙酮酸脱氢酶复合体活化，加快糖的有氧氧化
④抑制肝内糖异生，这一方面是因为磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的合成受到抑制，另一方面是由于氨基酸加速合成肌蛋白质从而使糖异生的原料减少
⑤糖的分解产物乙酰CoA和 NADPH供应增多，有利于以此为原料合成脂肪酸
胰岛素的总效应
促进葡萄糖分解利用，抑制糖异生，同时将多余的血糖转变为糖原（储存于肝和肌）和甘油三酯（储存于脂肪组织），从而控制餐后血糖水平不至于过高
（二）体内有多种升高血糖的激素
饥饿或应激等状况发生时，机体可分泌多种升高血糖的激素。其中，胰高血糖素对于饥饿时的血糖生理调节尤为重要。
1.以高血糖是升高血糖的主要激素
胰高血糖素
由胰腺a细胞分泌，是体内升高血糖的主要激素
血糖降低或血中氨基酸升高可促进胰高血糖素分泌
胰高血糖素升高血糖的机制是使血糖的来源增强、去路减弱
抑制糖原合酶而激活磷酸化酶，加速肝糖原分解
通过抑制磷酸果糖激酶-2、激活果糖二磷酸酶-2，减少果糖-2，6-二磷酸的合成
果糖-2，6-二磷酸是磷酸果糖激酶-1的最强别构激活剂，也是果糖二磷酸酶-1的抑制剂，故糖酵解被抑制而糖异生则加速
抑制肝内丙酮酸激酶从而阻止磷酸烯醇式丙酮酸进行糖酵解，同时促进磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的合成，使糖异生加强
激活脂肪组织内激素敏感性脂肪酶，促进脂肪分解供能，以节约血糖
以上作用均通过cAMP依赖的磷酸化反应而实现
胰高血糖素的总效应
促进肝糖原分解和糖异生，以补充血糖，同时抑制糖酵解而改用脂质供能，从而使血糖回升到正常水平
胰腺分泌的胰岛素和胰高血糖素相互拮抗，两者比例的动态变化使血糖在正常范围内保持较小幅度的波动
进食后血糖升高，使胰岛素分泌增多而胰高血糖素分泌减少，血糖水平趋于回落
胰岛素分泌增加到一定程度又会促进胰高血糖素分泌，使后者快速发挥相反的升血糖作用，以保证血糖不会无限制地降低
2.糖皮质激素可升高血糖
糖皮质激素升高血糖的主要机制
促进肌蛋白质分解而使糖异生的原料增多，同时使磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的合成加强，从而加速糖异生
通过抑制丙酮酸的氧化脱羧，阻止体内葡萄糖的分解利用
协同增强其他激素促进脂肪动员的效应，促进机体利用脂肪酸供能
3.肾上腺素是强有力的升高血糖的激素
肾上腺素升高血糖的效力很强
给动物注射肾上腺素后，血糖水平迅速升高且持续几小时，同时血中乳酸水平也升高
作用机制
引发肝和肌细胞内依赖cAMP的磷酸化级联反应，加速糖原分解
肝糖原分解为葡萄糖，直接升高血糖
肌糖原无氧氧化生成乳酸，再经乳酸循环间接升高糖
肾上腺素主要在应激状态下发挥调节作用，对经常性血糖波动（尤其是进食-饥饿循环）没有生理意义
三、糖代谢障碍导致血糖水平异常
简述
正常人体内存在一整套精细调节糖代谢的机制
当一次性食入大量葡萄糖后，血糖水平不会持续升高，也不会出现大的波动
检测方法
糖耐量试验
先测量空腹静脉血糖，饮用75g无水葡萄糖后，分别于30分钟、1小时、2小时测量静脉血糖值，绘制曲线
正常人对摄入的葡萄糖具有很强的耐受能力
服糖后血糖在0.5～1小时达到高峰，但一般不超过肾小管的重吸收能力（约为10mmol/L，称为肾糖阈），所以很难检测到糖尿
血糖在此峰值之后逐渐降低，一般在2小时左右降至7.8 mmol/L以下，3小时左右回落至接近空腹血糖水平
临床上可由糖代谢障碍引发血糖水平紊乱，导致出现低血糖或高血糖
糖尿病是最常见的糖代谢紊乱疾病
糖尿病病人空腹血糖高于正常值
服糖后血糖浓度急剧升高，超过肾糖阈，从而出现糖尿
血糖在此峰值之后缓慢降低，一般2小时后仍可高于11.1 mmol/L
（一）低血糖时指血糖浓度低于2.8mmol/L
低血糖
概念
对于健康人群，血糖浓度低于2.8mmol/L
低血糖休克
如不及时给病人静脉补充葡萄糖，可导致死亡。
脑细胞主要依赖葡萄糖氧化供能，因此血糖过低就会影响脑的正常功能，出现头晕、倦怠无力、心悸等，严重时发生昏迷
病因
胰性（胰腺β细胞功能亢进、胰腺α细胞功能低下等）
肝性（肝癌、糖原贮积症等）
内分泌异常（垂体功能低下、肾上腺皮质功能低下等）
肿瘤（胃癌等）
饥饿或不能进食者等
（二）高血糖是指空腹血糖高于7mmol/L
高血糖
空腹血糖浓度高于7mmol/L
糖尿
如果血糖浓度高于肾糖阈，就会形成糖尿
引起糖尿的原因
病理性
遗传性胰岛素受体缺陷
某些慢性肾炎、肾病综合征等引起肾对糖的重吸收障碍，但血糖及糖耐量曲线均正常
生理性
情绪激动时交感神经兴奋，肾上腺素分泌增加，使肝糖原大量分解，导致生理性高血糖和糖尿
临床上静脉滴注葡萄糖速度过快，使血糖迅速升高而出现糖尿
（三）糖尿病是最常见的糖代谢絮乱疾病
糖尿病
特征
持续性高血糖和糖尿，特别是空腹血糖和糖耐量曲线高于正常范围
主要病因
部分或完全胰岛素缺失、胰岛素抵抗（因细胞胰岛素受体减少或受体敏感性降低，导致对胰岛素的调节作用不敏感）
临床分型
胰岛素依赖型（1型）
1型糖尿病多发生于青少年，因自身免疫而使胰腺β细胞功能缺陷，导致胰岛素分泌不足
非胰岛素依赖型（2型）
2型糖尿病和肥胖关系密切，可能是由细胞膜上胰岛素受体功能缺陷所致
妊娠糖尿病（3型）
特殊类型糖尿病（4型）
并发症
糖尿病视网膜病变、糖尿病性周围神经病变、糖尿病周围血管病变、糖尿病肾病等
这些并发症的严重程度与血糖水平升高的程度、病史的长短有相关性。
四、高糖刺激产生损伤细胞的生物学效应
引起糖尿病并发症的生化机制
仍不太清楚
目前认为血中持续的高糖刺激能够使细胞生成晚期糖化终产物（AGEs）
红细胞通过GLUT1摄取血中的葡萄糖，首先使血红蛋白的氨基发生不依赖酶的糖化作用，生成糖化血红蛋白（GHB），此过程与酶催化的糖基化反应不同
GHB可进一步反应生成AGEs，如羧甲基赖氨酸、甲基乙二醛等
AGEs与体内多种蛋白质发生广泛交联，对肾、视网膜、心血管等造成损伤
AGEs还能被其受体（AGER）识别，激活多条信号通路产生活性氧而诱发氧化应激，使细胞内多种酶类、脂质等发生氧化，从而丧失正常的生理功能
糖化血红蛋白（GHB）可作为临床诊治糖尿病的参考
红细胞的寿命约为120天，因此检测GHB的相对数量可反映近期血糖控制的平均水平，这比实时检测葡糖氧化酶活性的血糖绝对定量方法更为稳定、准确
目前国外已将GHB纳入糖尿病的诊断指标，超过6.5％～7.0％即可确诊
国内尚未将其用作诊断指标，而仅是评价疗效的重要参考
糖尿病的治疗目标是将GHB控制在7.0％以下
同时发生氧化应激
氧化应激又可进一步促进AGEs的形成及交联，两者交互作用，共同参与糖尿病并发症的发生与发展