药理学--U26 抗心力衰竭药

药理学 U26 抗心力衰竭药 重点介绍强心苷类药、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药、利尿药和β受体阻断药等的药理作用、临床应用和不良反应等内容。

抗心力衰竭药

• 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药
  • 血管紧张素I转换酶抑制药
    • 治疗CHF作用机制
      • 降低外周血管阻力，降低心脏后负荷
      • 减少醛固酮生成
        • 减轻水钠潴留，降低心脏的前负荷
      • 抑制心肌及血管重构
      • 对血流动力学的影响
        • 降低全身血管阻力，增加心输出量
        • 降低左室充盈压、左室舒张末压，降低室壁张力，改善心脏的舒张功能
        • 降低肾血管阻力，增加肾血流量
      • 降低交感神经活性
    • 临床应用
      • 适用于各阶段的心力衰竭；与利尿药一起作为治疗CHF的一线药物
        • 消除或缓解CHF症状
        • 提高运动耐力、改进生活质量
        • 防止和逆转心肌肥厚、降低病死率
  • 血管紧张素II受体拮抗药
    • 不影响缓激肽代谢，减少不良反应
    • 常作为对ACEI不耐受者的替代药
  • 抗醛固酮药（螺内酯、依普利酮）
    • 作用机制
      • 螺内酯及其代谢产物与醛固酮结构类似，阻止醛固酮-受体复合物的核转位
    • 药理作用
      • 防止左心室肥厚时心肌间质纤维化
      • 改善血流动力学和临床症状
      • 单用作用较弱，与ACEI合用可进一步减少患者病死率
• 利尿药
  • 作用机制
    • 降低心脏前负荷
      • 促进钠水排泄
    • 降低心脏后负荷
      • 通过排Na+，减少血管壁Ca2+含量，使血管壁张力下降
    • 防止心肌重构
  • 临床应用
    • 单用不能延长寿命，但仍是CHF基础治疗不可缺少的标准辅助药
    • 小剂量给药，同时合用小剂量地高辛、ACEI及β受体阻断药
• β肾上腺素受体阻断药
  • 作用机制
    • 拮抗交感活性
      • 阻断心脏β受体、拮抗过量儿茶酚胺对心脏的毒性作用
      • 减少肾素释放，抑制RAAS
      • 上调心肌β受体的数量，恢复其信号转导能力
      • 改善β受体对儿茶酚胺的敏感性
    • 抗心律失常与心肌缺血作用
  • 临床应用
    • NYHA分级为II-III是最佳临床适应症
    • 对扩张性心肌病及缺血性CHF疗效最好
    • 卡维地洛效果最好
    • 用药个体化，应从小剂量开始，长期应用；与强心苷合用，消除其负性肌力作用
  • 禁忌症
    • 收缩功能衰竭或重度CHF者慎用
    • 对严重心动过缓及房室传导阻滞者慎用
    • 低血压及支气管哮喘者慎用或禁用
• 正性肌力药
  • 强心苷类
    • 药理作用及机制
      • 对心脏的作用
        • 正性肌力作用
          • 加快心肌纤维缩短速度，使心肌收缩敏捷—舒张期相对延长
          • 加强衰竭心肌收缩力，增加心输出量的同时，并不增加心肌耗氧量
            • 心输出量↑—心室容积↓—室壁肌张力↓—耗氧量↓
          • 机制：强心苷与心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶结合并抑制其活性—细胞内Na+含量增多—Na+-Ca2+双向交换—心肌细胞内Ca2+增加—心肌收缩力加强
        • 负性频率作用
          • 继发于正性肌力作用--心搏量增加，作用于窦弓压力感受器，反射性兴奋迷走神经，抑制窦房结--心率减慢
          • 增加心肌对迷走神经的敏感性
        • 对传导组织和心肌电生理特性的影响
          • 治疗剂量
            • 缩短心房与心室的APD和ERP
            • 兴奋迷走神经，促进K+外流--心房肌细胞静息电位加大，提高0相除极速率--加快心房传导速度
            • 反射性兴奋迷走神经及其对迷走神经中枢的兴奋作用--降低窦房结自律性--减慢房室传导
            • 房室结：传导减慢（兴奋迷走神经而减慢房室结Ca2+内流）以及延长ERP
          • 高浓度
            • 过度抑制Na+-K+-ATP酶--细胞失钾--自律性提高，ERP缩短，后除极
          • 中毒剂量
            • 增强中枢交感活动
      • 对神经和内分泌系统的作用
        • 降低CHF患者血浆肾素活性--减少AngII及醛固酮含量--对CHF时过度激活的RAAS产生拮抗作用
        • 中毒剂量可兴奋延髓催吐化学感受器--呕吐；兴奋交感神经中枢--快速型心律失常
      • 利尿作用
        • 间接作用
          • 心输出量↑--肾血流量↑；肾小球滤过功能↑
        • 直接作用
          • 抑制肾小管Na+-K+-ATP酶--减少肾小管对Na+的重吸收--促进钠水排出
      • 对血管的作用
        • 直接收缩血管平滑肌，使外周阻力增加--血压增高，局部血流减少
        • CHF时，交感神经活性降低作用超过直接收缩血管的效应--外周阻力下降，局部血流增加
    • 临床应用
      • 治疗心力衰竭
        • 多用于以收缩功能障碍为主且对利尿药、ACEI、β受体阻断药疗效欠佳者
        • 对不同原因引起的CHF疗效有差异
          • 对有心房纤颤伴心室率快的CHF疗效最佳
          • 对瓣膜病、风湿性心脏病、冠心病和高血压心脏病引起的CHF疗效较好
          • 对肺心病、活动性心肌炎或严重心肌损伤疗效较差
          • 对扩张型心肌病、心肌肥厚、舒张性心力衰竭不应选用，应首选β受体阻断药、ACEI
      • 治疗某些心律失常
        • 心房纤颤
          • 通过兴奋迷走神经或对房室结的直接作用减慢房室传导，使较多的冲动隐匿在房室结中不能通过房室结下传到心室，减慢心室率、增加心排血量
          • 地高辛是降低房颤心室率的首选药物
        • 心房扑动
          • 缩短心房的有效不应期，使心房扑动转为颤动，继之减慢心室率
          • 是最常用药
        • 阵发性室上性心动过速
          • 通过提高迷走神经活性而终止，但少用
    • 不良反应
      • 治疗安全范围小，一般治疗量已接近中毒剂量的60%
        • 心脏反应
          • 快速型心律失常
            • 室性期前收缩是中毒最常见的早期表现，是停药的指征之一
            • 室性心动过速最为严重
            • 治疗：氯化钾、苯妥英钠、利多卡因、地高辛抗体
          • 房室传导阻滞
            • 提高迷走神经兴奋性
            • 高度抑制Na+-K+-ATP酶—细胞内失钾，静息膜电位变小—零相除极速率降低
          • 窦性心动过缓
            • 抑制窦房结，降低其自律性
            • 为中毒先兆，是停药指征之一
          • 缓慢型心律失常 ：阿托品
        • 胃肠道反应
          • 最常见的早期中毒症状
          • 厌食、恶心、呕吐及腹泻
        • 中枢神经系统反应
          • 眩晕、头痛、失眠、疲倦和谵妄及视觉障碍
          • 视觉异常是强心苷中毒的先兆，可作为停药的指征
  • 非苷类正性肌力药
    • 儿茶酚胺类
    • 磷酸二酯酶抑制药
• 扩血管药
  • 硝酸酯类
    • 舒张静脉，降低前负荷
  • 硝普钠
    • 扩张小静脉，降低左室充盈压；扩张动脉，降低后负荷
    • 快速控制危急的CHF
  • 肼屈嗪
    • 舒张动脉的作用大于舒张静脉，降低后负荷
    • 中等强度的正性肌力作用
    • 降低肾血管阻力而增加肾血流
• 钙增敏药及钙通道阻滞药
  • 钙增敏药
    • 作用于收缩蛋白，增加肌钙蛋白C对钙离子的亲和力，在不增加细胞内Ca2+浓度的条件下，增强心肌收缩力
    • 可降低CHF患者的存率
  • 钙通道阻滞药（氨氯地平、非洛地平）
    • 舒张血管作用强而负性肌力作用弱
    • 作用出现较慢、作用维持时间较长，在治疗CHF时不伴有损害性神经-内分泌方面的作用
    • 短效钙通道阻滞药增加CHF患者病死率，不适用于CHF的治疗