药理学--U24 利尿药

药理学 U24 利尿药 重点介绍袢利尿药呋噻米和噻嗪类利尿药氢氯塞嗪以及保钾利尿药、碳酸酐酶抑制药和渗透性利尿药等的药理作用、临床应用和不良反应等内容

利尿药

• 袢利尿药（呋噻米）
  • 药理作用与机制
    • 利尿作用
      • 与髓袢升支粗段Na+-K+-2Cl-同向转运子可逆性结合，抑制其转运能力，减少NaCl重吸收
        • 降低肾脏的稀释-浓缩功能
        • 降低髓质间隙渗透压，使集合管水分不能充分再吸收，从而产生迅速而强大的利尿作用
      • K+的重吸收减少，降低K+的再循环导致的管腔正电位—减少Ca2+、Mg2+重吸收
        • 但当尿流经远曲小管时，Ca2+仍可被重吸收，较少发生低钙血症
      • 使尿中Na+、K+、Cl-、Ca2+、Mg2+排出增多
    • 扩张血管
      • 扩张肾血管，增加肾血流量
      • 扩张小静脉，减轻心脏负荷
      • 降低左室充盈压，减轻肺水肿
      • 机制
        • 降低血管对血管收缩因子(AngII和NE)的反应性
        • 抑制前列腺素分解酶的活性，增加具有扩血管作用的前列腺素E2的含量
  • 临床应用
    • 急性肺水肿和脑水肿
      • 静脉注射能迅速扩张容量血管，使回心血量减少—缓解急性肺水肿
        • 是急性左心衰引起的肺水肿的迅速、有效的急救措施
      • 由于利尿，使血液浓缩，血浆渗透压增高—有利于消除脑水肿
        • 对脑水肿合并心力衰竭者尤为适用
    • 其他严重水肿
      • 可治疗心、肝、肾性水肿等各类水肿；主要用于其他利尿药无效的严重水肿患者
    • 急、慢性肾衰竭
      • 急性少尿性肾衰竭时，可增加尿量和K+的排出
    • 高钙血症
      • 抑制Ca2+的重吸收，降低血钙
    • 加速某些毒物的排泄
      • 用于经肾排泄的药物中毒的抢救，如水杨酸类、长效巴比妥类
  • 不良反应
    • 水与电解质紊乱
      • 低血容量、低血钾、低血钠、低血镁、低氯性碱中毒等
    • 耳毒性
      • 静脉注射大剂量时，内耳淋巴液电解质成分改变（布美他尼耳毒性最小）
    • 高尿酸血症
    • 其他
      • 可见恶心、呕吐等症状，大剂量可引起胃肠道出血
      • 代谢变化:高血糖、升高LDL胆固醇和甘油三酯、降低HDL胆固醇
      • 过敏反应
• 噻嗪类利尿药（氢氯噻嗪）
  • 药理作用
    • 利尿作用
      • 作用于远曲小管的近端，抑制Na+-Cl-同向转运体，使NaCl重吸收减少，可降低肾脏的稀释功能，但对浓缩功能没有影响
      • 对碳酸酐酶轻度抑制，使HCO3-排出略增加
      • 增加K+的排泄
      • 通过调节PTH，促进Ca2+的重吸收
    • 降压作用
      • 初期排钠利尿因降低血容量--降低前负荷
      • 长期用药因舒张血管平滑肌--降低后负荷
        • 机制：因排钠而降低血管平滑肌细胞内Na+的浓度→通过Na+-Ca2+交换机制→减少细胞内Ca2+ →降低血管平滑肌对缩血管物质的亲和力与反应性
    • 抗利尿作用
      • 机制尚未阐明: 排钠利尿，造成负盐平衡，导致血浆渗透压降低，减轻尿崩症患者口渴感和减少饮水量，使细胞外容量减少和尿量减少
  • 临床应用
    • 水肿
      • 轻、中度心源性水肿
      • 肝性水肿慎用，与保钾利尿药合用
    • 高血压
    • 其他
      • 尿崩症
      • 特发性高尿钙伴有肾结石
        • 增强远曲小管甲状旁腺激素对Ca2+的再吸收， 减少尿液中Ca2+浓度，减少钙在肾小管腔内沉积
        • Na+重吸收减少，肾小管上皮细胞内Na+降低， 促进基侧质膜Na+-Ca2+交换
    • 最小有效剂量开始用药，痛风、糖尿病、高脂血症患者慎用，严重肝肾功能不全者慎用
  • 不良反应
    • 电解质紊乱
      • 低血钾、低血镁、低血钠
    • 代谢变化
      • 长期应用可引起高血糖、高脂血症、高尿酸血症、肾功能减退者尿素氮升高
    • 过敏反应
• 保钾利尿药
  • 醛固酮受体拮抗药（螺内酯）
    • 药理作用与机制
      • 化学结构与醛固酮相似，在远曲小管远端和集合管与醛固酮竞争受体，阻止醛固酮-受体复合物的形成，从而干扰醛固酮的作用
      • 抑制Na+的重吸收和减少K+的分泌，表现为排钠保钾的利尿作用
    • 临床应用
      • 治疗醛固酮升高相关的顽固性水肿
        • 肝硬化、肾病综合征等引起的水肿
      • 充血性心力衰竭
        • 利尿消除水肿
        • 抑制心肌纤维化，改善患者状况
      • 因利尿作用弱，较少单用，常与其他利尿药合用
    • 不良反应
      • 高血钾
      • 性激素样作用
        • 男性乳腺发育、女性多毛
      • 胃肠道反应
        • 溃疡病患者禁用
      • 中枢神经系统反应
        • 头痛、倦怠、步态不稳等
      • 其他
        • 口渴、皮疹、粒细胞缺乏
  • 钠通道抑制药
    • 氨苯蝶啶
      • 药理作用与机制
        • 作用于远曲小管远端和集合小管的钠通道，阻滞Na+通道，减少Na+的再吸收，产生排钠、保钾、利尿作用，此作用与醛固酮无关
      • 临床应用
        • 常与排钾利尿药合用，治疗顽固性水肿
      • 不良反应
        • 高钾血症
        • 严重肝、肾功能不全及有高钾血症倾向者禁用
    • 阿米洛利
      • 保钾利尿药中作用最强的药物
      • 能增强其他利尿药的作用，减少K+的丢失，常联合用药
• 碳酸酐酶抑制药（乙酰唑胺）
  • 药理作用与机制
    • 抑制肾小管上皮细胞中的碳酸酐酶，抑制近曲小管HCO3-的重吸收，因 Na+与HCO3-结合而排出—减少 Na+的重吸收，因而产生利尿作用
    • 抑制眼睫状体上皮细胞和脉络丛中的碳酸酐酶，减少房水和脑脊液的产生，使眼内压和颅内压下降
  • 临床应用
    • 治疗青光眼
      • 口服用于多种类型青光眼
    • 急性高山病
      • 24小时前预防性口服，减轻高山反应脑水肿
    • 碱化尿液
      • 促进尿酸及弱酸性药物排泄
    • 纠正代碱
  • 不良反应
    • 过敏反应
      • 是磺胺类药物的衍生物
    • 代酸
    • 尿路结石
      • 引起高钙尿症
      • 机制：减少HCO3-重吸收导致磷酸盐尿和高钙尿症，钙盐在碱性环境下难溶，易形成结石
    • 低血钾
    • 其他
      • 四肢及面部麻木感、感觉异常等
• 渗透性利尿药
  • 特点
    • 静脉注射后不易通过毛细血管进入组织
    • 在体内不易被代谢
    • 能通过肾小球滤过，不易被肾小管重吸收
  • 药理作用
    • 大剂量静脉注射后，提高血浆渗透压，产生组织脱水作用
    • 通过肾脏排出体外时，增加尿渗透压，肾排水增加，产生渗透性利尿作用
  • 代表药物
    • 高渗葡萄糖(50%)
    • 山梨醇(25%)
    • 甘露醇(20%)
      • 临床应用
        • 脑水肿及青光眼
          • 是治疗脑水肿、降低颅内压安全而有效的首选药物
          • 青光眼急性发作及患者术前应用可降低眼压
        • 急性肾功能衰竭
          • 早期应用可预防和治疗急性肾功能衰竭
          • 机制
            • 脱水作用减轻肾间质水肿
            • 利尿作用稀释肾小管内有害物质，保护肾小管
      • 不良反应
        • 静脉注射过快可产生一过性头痛、视力模糊、眩晕、畏寒及注射部位疼痛等
        • 心功能不全及活动性颅内出血者禁用