内科学027高尿酸血症（完整版）

高尿酸血症(HUA)是一种常见的生化异常，由尿酸盐生成过量和(或) 肾脏尿酸排泄减少，或两者共同存在而引起。于受地域、民族、饮食习惯的影响，高尿酸血症发病率差异较大。

高尿酸血症

• 概述
  • 尿酸（ uric acid）
    • 为嘌呤代谢的终产物，主要由细胞代谢分解的核酸和其他嘌呤类化合物以及食物中的嘌呤经酶的作用分解而产生。
    • 体内37℃时尿酸的饱和浓度约为420μmol/L（7mg/dl），超过此浓度，尿酸盐形成结晶沉积在多种组织，包括肾脏、关节滑膜，引起组织损伤。
      • 目前将血尿酸＞420umol/L（7mg/dl）定义为高尿酸血症。
  • 高尿酸血症（HUA）
    • 是一种常见的生化异常，由尿酸盐生成过量和（或）肾脏尿酸排泄减少，或两者共同存在而引起。
    • 由于受地域、民族、饮食习惯的影响，高尿酸血症发病率差异较大。
      • 近10年的流行病学研究显示，我国不同地区高尿酸血症患病率存在较大的差别； 为5.46％~19.30％，其中男性为9.2％～26.2％，女性为0.7％～10.5％。
    • 临床上分为
      • 原发性高尿酸血症
        • 多由先天性嘌呤代谢异常所致；
        • 常与肥胖、糖脂代谢紊乱、高血压、动脉硬化和冠心病等聚集发生有关；
      • 继发性高尿酸血症
        • 由其他疾病、药物、膳食产品或毒素引起的尿酸盐生成过量或肾脏清除减少所致。
    • 少数病人可以发展为痛风；
      • 表现为急性关节炎、痛风肾和痛风石等临床症状与阳性体征。
• 【病因和发病机制】
  • 概述
    • 根据尿酸形成的病理生理机制，将高尿酸血症分为
      • 尿酸生成增多
      • 尿酸排泄减少
      • 有时二者并存
  • 1.尿酸生成增多
    • 食物引起的尿酸生成与食物中的嘌呤含量成比例。
      • 富含嘌呤的食物主要包括动物肝脏、肾脏、凤尾鱼等。
    • 机体内源性嘌呤的产生同样引起尿酸的升高。
      • 体内可以通过多个生化步骤从头合成腺嘌呤単磷酸核苷（IMP）；
        • 酰胺磷酸核糖转移酶（amidoPRT）与磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRPP）以及谷氨酰胺是决定嘌呤生成和尿酸产生速率的主要途径。 调节嘌呤生成的次要途径通过次黄嘌呤磷酸核糖转移酶（HPRT），与磷酸核糖焦磷酸合成酶共同催化腺嘌呤和鸟嘌呤分别形成腺嘌呤单磷酸核苷（IMP）和鸟嘌呤单磷酸核苷（GMP）。
      • 血尿酸水平与人体重新合成嘌呤的速率密切相关，磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRPP）起着重要作用；
        • 磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRPP）活性增强和次黄嘌呤磷酸核糖转移酶（HPRT）活性降低是两个伴性遗传的嘌呤代谢缺陷，引起嘌呤产生过多、高尿酸血症、高尿酸尿症。
    • 嘌呤核苷的分解加速也可以引起高尿酸血症。
      • 当细胞转换减速、增殖性疾病、细胞死亡状态下嘌呤代谢增强；
        • 包括:白血病、恶性肿瘤细胞毒性药物化疗后、溶血、横纹肌溶解。
    • 高尿酸血症还可以来自骨骼肌ATP大量分解；
      • 见于剧烈运动后、严重的癫痫持续状态发作后，Ⅲ型、V型和VII型糖原贮积症。
    • 另外，心肌梗死、急性呼吸衰竭均可引起ATP分解加速产生大量嘌呤，引起高尿酸血症。
  • 2.尿酸排泄减少
    • 尿酸约2/3通过肾脏排泄，其余1/3通过肠道、胆道等肾外途径排泄。
    • 约90％持续高尿酸血症的病人存在肾脏处理尿酸的缺陷而表现为尿酸排泄减少。
      • 与非痛风病人相比，痛风病人尿酸排泄降低40％，而且痛风病人尿酸排泄的血尿酸阈值高于非痛风病人。
      • 肾小球滤过率降低是慢性肾功能不全时引起高尿酸血症的原因，但不是大多数高尿酸血症的原因。
      • 某些药物或物质可以引起尿酸经肾小管重吸收增加。
        • 尿酸通过肾小管近端上皮细胞刷状缘的钠偶联单羧酸转运体1和2［SMCT1、SMCT2（ SLC5A8，SLC5A12）］重吸收；
          • 一些羧化物通过这些转运体促进尿酸的再吸收增加。 如机体存在吡嗪-2-羧酸甲酯（吡嗪酰胺代谢产物）、烟酸、乳酸、β-羟丁酸、乙酰乙酸情况下，血尿酸水平升高。
        • 尿酸转运体1（UT1）和有机阴离子转运体4（OAT4）负责远曲小管尿酸的重吸收；
          • 当机体阴离子增高时引起远曲肾小管尿酸盐吸收增加。水杨酸（阿司匹林）即通过这一机制引起血尿酸增高。
        • 肾小管细胞葡萄糖转运体9（GLUT9）介导葡萄糖/果糖与尿酸的共转运；
          • 可以解释摄入富含果糖和葡萄糖饮料增加高尿酸血症诱发痛风的机制。
        • 酒精既可以增加尿酸的产生，又降低尿酸的排泄。
          • 机制
            • 过量饮酒可以通过增加肝脏ATP分解，促进尿酸形成并阻断尿酸从肾小管的分泌。
          • 因此，大量饮酒可以引起高尿酸血症。
            • 某些酒精饮料中嘌呤含量增高（例如啤酒）也是引起高尿酸的因素之一。
        • 进食肉类食品、果糖均可增加痛风的风险。
    • 嘌呤合成和代谢与尿酸形成途径见图。
• 【病理生理】
  • 当血尿酸超过饱和浓度，尿酸盐晶体析出可直接沉积于关节及周围软组织、肾小管和血管等部位，，趋化中性粒细胞、巨噬细胞与晶体相互作用后释放致炎症因子（IL-1β、IL-6等）以及金属蛋白酶9、水解酶等，引起关节、软骨、骨质、肾脏以及血管内膜等急慢性炎症损伤。
  • 有3种主要的结晶沉积相关疾病与高尿酸血症有关
    • 传统观点认为无症状性高尿酸血症痛风进展中的初始状态，出现于急性痛风性关节炎、痛风发作间歇期和慢性痛风石性痛风之前； 但流行病学研究已证实，即使是在长期高尿酸血症的病人中，急性痛风性关节炎、尿酸性尿石病、痛风石形成和慢性尿酸性肾病都相对不常出现。
    • 痛风
    • 尿石病
    • 尿酸性肾病
• 【临床表现】
  • 大多数原发性高尿酸血症病人没有临床症状，常有代谢综合征的临床表现。
  • 1.无症状期
    • 仅有波动性或持续性高尿酸血症；
    • 从血尿酸增高至症状出现的时间可长达数年至数十年，有些可终身不出现症状；
      • 但随着年龄增长痛风的患病率增加，并与高尿酸血症的水平和持续时间有关。
  • 2.痛风性关节炎
    • 中青年男性多见。
    • 常常首发于第一跖趾关节，或踝、膝等关节。
      • 初次发病常累及单个关节，持续数天至数周可完全自然缓解；
      • 反复发作则受累关节逐渐增多，症状持续时间延长，关节炎发作间歇期缩短。
      • 见第八篇第十四章痛风。
    • 起病急骤，24小时内发展至高峰。
  • 3.痛风石
    • 首发症状出现未经治疗的病人，多年后约70％可出现痛风石；
    • 常出现于第一跖趾关节、耳廓、前臂伸面、指关节、肘关节等部位。
    • 痛风石可小如芝麻，大如鸡蛋或更大，受挤压后可破溃或形成瘘管，有白色豆腐渣样排出物。
  • 4.肾脏病变
    • 主要表现在两方面
      • （1）痛风性肾病
        • 起病隐匿，早期仅有间歇性蛋白尿；
          • 随着病情的发展而呈持续性，伴有肾浓缩功能受损时夜尿增多。
        • 晚期可发生肾功能不全，表现为水肿、高血压、血尿素氮和肌酐升高。
        • 少数病人表现为急性肾衰竭，出现少尿或无尿，最初24小时尿酸排出增加。
      • （2）尿酸性肾石病
        • 10％～25％的痛风病人肾有尿酸结石，呈泥沙样，常无症状；
          • 结石较大者可发生肾绞痛、血尿。
        • 当结石引起梗阻时导致肾积水、肾盂肾炎、肾积脓或肾周围炎；
          • 严重者可致急性肾衰竭。
        • 感染可加速结石的增长和肾实质的损害。
  • 5.眼部病变
    • 肥胖痛风病人常反复发生睑缘炎，在眼睑皮下组织中发生痛风石。
      • 有的逐渐长大、破溃形成溃疡而使白色尿酸盐向外排出。
    • 部分病人可出现反复发作性结膜炎、角膜炎与巩膜炎。
      • 在急性关节炎发作时，常伴发虹膜睫状体炎。
    • 眼底视盘往往轻度充血，视网膜可发生渗出、水肿或渗出性视网膜脱离。
• 【实验室和其他检查】
  • 1.血尿酸测定
    • 血尿酸采用尿酸氧化酶法测定。
    • 血尿酸浓度超过约420μmol/L（7mg/dl）定义为高尿酸血症。
  • 2.尿尿酸测定
    • 为了区别尿酸生成增多还是尿酸排泄减少，可以测定尿酸排泄。
    • 每日尿液收集应在病人正接受标准膳食期间进行。
      • 不包括酒精和已知将会影响尿酸代谢的药物
      • 正常限制嘌呤饮食5天后，每日尿酸排出量超过3.57mmol（600mg），可认为尿酸生成增多。
    • 也可测定尿酸的排泄分数（FEua）
      • 尿酸清除分数＝尿酸排泄分数＝（尿尿酸浓度x血肌酐浓度/尿肌酐浓度x血尿酸浓度）x100％。
      • FEua＞12％为尿酸生成过多；
      • ＜7％为排泄减少；
      • 7％～12％为混合型。
  • 3.滑囊液或痛风石内容物检查
    • 偏振光显微镜下可见针形尿酸盐结晶。
  • 4.×线检查
    • 见第八篇第十四章痛风。
  • 5.电子计算机X线体层显像（CT）与磁共振显像（MR）检查
    • 见第八篇第十四章痛风
• 【诊断与鉴别诊断】
  • （一）高尿酸血症的诊断
    • 日常饮食下，非同日两次空腹血尿酸水平＞420μmol/L即可诊断为高尿酸血症。
    • 如出现特征性关节炎表现、尿路结石或肾绞痛发作，伴有高尿酸血症应考虑痛风。
      • 关节液穿刺或痛风石活检证实为尿酸盐结晶可作出诊断。
      • X线检查、CT或MRI扫描对明确诊断具有一定的价值。
    • 急性关节炎期诊断有困难者，秋水仙碱试验性治疗有诊断意义。
  • （二）鉴别诊断
    • 1.继发性高尿酸血症
      • 如仅发现有高尿酸血症，必须首先排除继发性高尿酸血症；
        • 应详细询问病史以排除各种药物导致的血尿酸增高。
      • 继发性高尿酸血症或痛风具有以下特点
        • ①儿童、青少年、女性和老年人更多见；
        • ②高尿酸血症程度较重；
        • ③40％的病人24小时尿尿酸排出增多；
        • ④肾脏受累多见，痛风肾、尿酸结石发生率较高，甚至发生急性肾衰竭；
        • ⑤痛风性关节炎症状往往较轻或不典型；
        • ⑥有明确的相关用药史。
    • 2.关节炎
      • ①类风湿关节炎
        • 青、中年女性多见；
        • 四肢近端小关节常呈对称性梭形肿胀畸形，晨僵明显；
        • 血尿酸不高，类风湿因子阳性，X线片出现凿孔样缺损少见。
      • ②化脓性关节炎与创伤性关节炎
        • 前者关节囊液可培养出细菌；
        • 后者有外伤史。
        • 两者血尿酸水平不高，关节囊液无尿酸盐结晶。
      • ③假性痛风
        • 系关节软骨钙化所致；
        • 多见于老年人，膝关节最常受累。
        • 血尿酸正常，关节滑囊液检查可发现有焦磷酸钙结晶或磷灰石；
        • X线可见软骨呈线状钙化或关节旁钙化。
    • 3.肾石病
      • 高尿酸血症或不典型痛风可以肾结石为最先表现；
        • 继发性高尿酸血症者尿路结石的发生率更高。
      • 纯尿酸结石能被X线透过而不显影，所以对尿路平片阴性而B超阳性的肾结石病人应常规检查血尿酸并分析结石的性质。
• 【预防和治疗】
  • 概述
    • 原发性高尿酸血症与痛风的防治目的
      • ①控制高尿酸血症，预防尿酸盐沉积；
      • ②迅速终止急性关节炎的发作；
      • ③防止尿酸结石形成和肾功能损害。
  • （一）一般治疗
    • 控制饮食总热量；
    • 限制饮酒和高嘌呤食物（如心、肝、肾等）的大量摄入；
    • 每天饮水2000ml以上以增加尿酸的排泄；
    • 慎用抑制尿酸排泄的药物如噻嗪类利尿药等；
    • 避免诱发因素和积极治疗相关疾病等。
      • 特别在放疗或化疗时要严密监测血尿酸水平。
  • （二）高尿酸血症的治疗
    • 目的是使血尿酸维持正常水平。
    • 1.排尿酸药
      • 作用机制
        • 制近端肾小管对尿酸盐的重吸收，从而增加尿酸的排泄，降低尿酸水平，适合肾功能良好者；
      • 注意事项
        • 当内生肌酐清除率＜30ml/min时无效；
        • 已有尿酸盐结石形成，或每日尿排出尿酸盐＞3.57mmol（600mg）时不宜使用；
        • 用药期间应多饮水，并服碳酸氢钠3～6g/d；
        • 剂量应从小剂量开始逐步递增。
      • 常用药物
        • 苯溴马隆
          • 成人起始剂量25～50mg/d，2～5周后根据血尿酸水平调整剂量至75mg/d或100mg/d；
            • eGFR20～60ml/（min•1.73m2）的病人推荐50mg/d；
            • eGFR＜20ml（min•1.73m2）或尿酸性肾石症病人禁用。
          • 服用时须碱化尿液，将尿液pH调整至6.2～6.9；
          • 心、肾功能正常者维持尿量2000m以上。
          • 不良反应可有胃肠不适、腹泻、皮疹。
    • 2.抑制尿酸生成药物
      • 别嘌醇
        • 作用机制
          • 通过抑制黄嘌呤氧化酶，使尿酸的生成减少，适用于尿酸生成过多或不适合使用排尿酸药物者。
        • 用法用量
          • 成人初始剂量50～100mg/d，未达标病人每次可递增50～100mg，最大剂量600mg/d。
          • 待血尿酸降至360 μmol/L以下可减量至最小剂量。
        • 注意事项
          • 肾功能不全病人适当减量，肾功能不全G5期病人禁用。
        • 不良反应
          • 别嘌醇可引起皮肤过敏反应及肝、肾功能损伤，严重者可发生致死性剥脱性皮炎。
            • HLA-B＊5801基因阳性、应用噻嗪类利尿剂和肾功能不全是别嘌醇发生不良反应的危险因素，在服用别嘌醇治疗前进行该基因筛查，阳性者禁用。
      • 非布司他
        • 为新型选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂；
        • 用法用量
          • 始剂量20～40mg/d，2～5周后血尿酸不达标者，逐渐加量，最大剂量80mg/d。
        • 因其主要通过肝脏清除，在肾功能不全和肾移植病人中具有较高的安全性。
          • 轻至中度肾功能不全（G1～G3期）病人无需调整剂量；
          • 重度肾功能不全（G4～G5期）病人慎用。
        • 不良反应包括肝功能损害、恶心、皮疹等。
    • 3.碱性药物
      • 碳酸氢钠可碱化尿液，使尿酸不易在尿中积聚形成结晶；
      • 成人口服3～6g/d；
        • 长期大量服用可致代谢性碱中毒，并且因钠负荷过高引起水肿。
    • 4.新型降尿酸药物
      • 尿酸氧化酶将尿酸分解为可溶性产物排出；
        • 包括拉布立酶和普瑞凯希。
      • 选择性尿酸重吸收抑制剂RDEA594通过抑制新型尿酸转运蛋白1（URAT1）和有机酸转运子4（OAT4）发挥疗效。
  • （三）急性痛风性关节炎期的治疗
    • 见第八篇第十四章痛风。
  • （四）痛风发作间歇期和慢性期的处理
    • 见第八篇第十四章痛风。
  • （五）其他
    • 继发性高尿酸血症的治疗原则是
      • ①积极治疗原发病；
      • ②尽量避免或减少使用可能引发和（或）加重高尿酸血症的药物和方法；
      • ③尽快控制急性痛风性关节炎的发作。
    • 高尿酸血症和痛风常与代谢综合征伴发，应积极行降压、降脂、减重及改善胰岛素抵抗等综合治疗。
• 【预后】
  • 高尿酸血症与痛风是一种终身性疾病；
    • 无肾功能损害及关节畸形者，经有效治疗可维持正常的生活和工作。
    • 急性关节炎和关节畸形会严重影响病人生活质量，若有肾功能损害则预后不良。