人卫药理学 Chapter 28 抗心绞痛药

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Chapter 28. 抗心绞痛药

• 心绞痛概论
  • 心绞痛 (Angina Pectoris)
    • 概念：因冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧综合征
    • 病理生理机制：心肌需氧与供氧的平衡失调
    • 心肌需氧与供氧的平衡失调→心肌暂时性缺血缺氧→代谢产物（乳酸、丙酮酸等）在心肌组织积聚→刺激心肌自主神经传入纤维末梢→阵发性胸骨后压榨性疼痛，并向左上肢放射
  • 冠状动脉 (Coronary Arteries)
    • 心脏所需能量和营养物质几乎唯一由冠脉提供
      • 输送血管：冠脉的起始部，行走于心外膜下，不受心肌收缩压迫
      • 阻力血管：以垂直分支穿入心肌，并在心内膜下分支成网 易在心肌收缩时受挤压
      • 正常时侧枝（心内膜各垂直分支之间的交通）开放较少
      • 三种血管示意图
    • 心肌需氧与供氧的平衡失调
    • 冠状动脉的储备能力
      • 正常：冠脉有较大的储备能力（但摄氧量已达上限）
        • 运动或缺氧时：适度扩张→冠脉流量增加→氧供增加
        • 评估心肌耗氧量的指标
          • 收缩压×心率
          • 收缩压×心率×左室射血时间
      • 病理情况下：
  • 心绞痛的临床类型
    • 劳累性心绞痛（稳定型心绞痛、初发型心绞痛、恶化型心绞痛）
      • 稳定型心绞痛：在冠状动脉狭窄的基础上，由于心肌负荷增加（劳累、情绪波动等），引起心肌急剧的、暂时的缺血缺氧的临床综合征
    • 自发性心绞痛（变异型心绞痛、卧位型心绞痛、中间综合征、梗死后心绞痛）
      • 变异型心绞痛：冠脉痉挛所诱发
    • 混合性心绞痛
  • 药物治疗策略
    • 针对心绞痛发作的病理生理机制
      • 目的：改善心肌氧供需失衡
      • 药物治疗、介入治疗、外科手术治疗
      • 硝酸酯类 β受体阻断药 钙通道阻滞药 本章会重点讲这三个药
      • 降低心肌耗氧量 改善冠状动脉供血
    • 同时治疗动脉粥样硬化
      • 预防发生 组织病变发展
      • 抗血小板药（Ch29） 抗血栓药（Ch29） 抗动脉粥样硬化药（Ch27） ACEI
• 常用的抗心绞痛药物
  • 硝酸酯类
    • 常用药物
      • 硝酸甘油 Nitroglycerin, NTG
      • 戊四硝酯 Pentaerithrityl tetranitrate
      • 硝酸异山梨酯 Isosorbide dinitrate
      • 单硝酸异山梨酯 Isosorbide mononitrate
    • 基本药理作用：松弛血管平滑肌、扩张血管
    • 作用机制：NO的供体
      • 三个硝酸酯键在谷胱甘肽转移酶作用下转化成NO，松弛血管平滑肌
    • 药理作用
      • 1. 降低心肌耗氧量
        • 迫切需要扩张阻力血管，但在这之前扩张其他血管已经可以缓解心绞痛
          • 扩张静脉：降低前负荷，回心血量减少
            • 室壁张力降低
            • 射血时间缩短
            • 心室容积、室内压降低
          • 扩张动脉：降低后负荷
            • 心脏射血阻力降低
        • 弊端：
          • 血压降低→反射性交感神经兴奋→心率加快、收缩力加强
      • 2. 扩张冠状动脉：
        • 心外膜血管、输送血管
        • 增加缺血区血液灌注
      • 3.开放侧支循环
        • 由于缺血导致代谢产物的产生，导致缺血区域部分血管扩张（压力降低），而非缺血区由于血管扩张压力进一步增大，会形成压力差
    • 体内过程
      • 口服：首过消除明显，生物利用度仅8%
      • 舌下含服：口腔黏膜吸收，血药浓度很快达峰值
        • 1~2mi疗效起效，疗效持续20~30min
      • 代谢：肝内，谷胱甘肽-有机磷酸酯还原酶
      • 硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯：作用较弱但较持久，用于预防心绞痛发作
    • 临床应用
      • 缓解各型心绞痛发作最常用的药物
      • 稳定型心绞痛的首选药
        • 缓解急性发作：（坐位）舌下含化
        • 频繁发作者、急性心梗：持续静脉给药
        • 预防用药：舌下含服（预计可能发作前）
        • 诊断性用药：延迟或无效，提示非冠心病（或太严重）
      • 其他应用：CHF（充血性心力衰竭）、急性呼吸衰竭、肺动脉高压等
    • 不良反应
      • 血管扩张作用引起
        • 皮肤潮红：头、面、颈、皮肤血管扩张
        • 搏动性头痛：脑膜血管舒张
        • 直立性低血压（采取坐位、头低位缓解）、晕厥
        • 反射性兴奋交感神经：心率加快、耗氧量增加
      • 高铁血红蛋白血症（大剂量）：呕吐、发绀等
      • 耐受现象：谷胱甘肽转移酶数量有限，无法一次性放出过多NO
      • 禁用：颅脑外伤、颅内出血、青光眼、严重低血压
  • β肾上腺素受体阻断药
    • 药物：普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔
    • 抗心绞痛作用
      • 降低心肌耗氧量：拮抗β受体→心肌收缩力减弱，心肌纤维缩短速度减慢，心率减慢、血压降低→降低心肌耗氧量；弊端：增加心室前负荷，心室射血时间延长
      • 改善心肌缺血区供血：心肌耗氧量减少，在冠脉自身调节机制下，非缺血区血管阻力升高、缺血区血管代偿性扩张，两个区域间压力差增大；心室舒张期延长、侧支循环开放；综上：增加缺血区血液灌注
    • 临床应用
      • 适应于不同类型心绞痛的治疗
        • 对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型心绞痛：伴有心率快及高血压者尤为适用
        • 交感神经张力高
      • 对心肌梗死有效（可以缩小梗死区）
      • 不宜用于冠状动脉痉挛诱发的变异型心绞痛：冠状动脉有β2受体
      • 停药原则：逐步减量、缓慢停药
    • 禁忌症：支气管痉挛性疾病、严重左室功能减退、心动过缓、低血压、重度房室传导阻滞
  • 钙通道阻滞药
    • 药物：硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓
    • 药理机制：阻滞钙离子通道、减少钙离子内流、降低细胞内游离钙离子浓度
      • 1.降低心肌耗氧量：抑制心肌收缩力、减慢心率，扩张血管、血压降低
      • 2.增加缺血区供血：扩张冠脉（输送、阻力），促进侧支循环开放
      • 3.保护缺血心肌细胞
      • 4.抑制血小板聚集
    • 临床应用：
      • 对各型心绞痛均有效：变异型、稳定型、不稳定型、心梗
      • 扩张冠状动脉是显著特点：
        • 变异性心绞痛是最佳适应症（冠脉痉挛所致）【DHP二氢吡啶类】
        • 心肌缺血伴支气管哮喘者（扩张支气管平滑肌）
        • 心肌缺血伴外周血管痉挛性疾病者（扩张外周血管）
        • 较少诱发心衰
  • 抗心绞痛药物的联合应用
    • 1. β受体阻断药（βRBs）与硝酸酯类合用
      • 两药能协同降低心肌耗氧量，增加心肌供氧
      • 互相抵消各自的不良反应
        • βRBs：对抗硝酸酯类所引起的反射性心率加快和心肌收缩力增强
        • 硝酸酯类：缩小βRBs所致的心室容积增大和心室射血时间延长
      • 合用时用量减少，副作用也相应减少
      • 缺点：都有降压作用，从小剂量开始，渐增剂量
    • 2. 硝酸酯类和CCBs合用
      • 硝酸酯类扩张静脉
      • CCBs扩张小动脉、冠脉
      • 血管扩张致反射性心率加快：宜选择作用缓和的氨氯地平
    • 3. CCBs和βRBs合用
      • 协同降低心肌耗氧量，同时作用有互补性
      • 硝苯地平心脏抑制作用较弱，较为安全
  • 其他抗心绞痛药物
    • ACEI：扩张动静脉→减轻后负荷、缩小心室容积、降低室壁张力→降低心肌耗氧量
    • 卡维地洛：阻断肾上腺素能受体（β1+α）
    • 尼可地尔：松弛血管平滑肌、扩张冠脉
      • 机制：钾离子通道激活剂、释放一氧化氮
    • 吗多明：释放一氧化氮，扩张血管，降低心肌耗氧量