药理学-抗菌药总论

药理学-抗菌药总论，本章介绍了抗菌药的特性、不同类别药物的作用机制以及耐药菌出现的原因、联合用药原则等。

抗菌药总论

• 抗微生物药
  • 用于治疗病原微生物感染性疾病的药物
  • 能抑制和杀灭病原微生物
  • 对人体细胞没有损害
  • 主要有抗菌药物、抗真菌药和抗病毒药
• 化学治疗
  • 简称化疗
  • 药物对所有病原体（病原微生物、寄生虫、肿瘤细胞）所致疾病进行预防和治疗
  • 化疗药物治疗病原体所致疾病，应注意宿主机体、病原体和药物三者之间在防治疾病中的相互关系
• 常用术语
  • 抗菌谱
    • 抗菌药物的抗菌范围
  • 窄谱抗菌药
    • 仅对单一菌种或一属细菌具有抗菌作用，抗菌范围窄
  • 广谱抗菌药
    • 对多种不同病原菌具有抗菌作用,抗菌范围广
  • 抑菌药
    • 抑制病原菌生长繁殖，无杀灭作用
  • 杀菌药
    • 具有 抑制细菌生长、繁殖的作用且具有杀灭细菌的作用
  • 抗菌活性
    • 抗菌药物抑制和杀灭细菌的能力
  • 最低抑菌浓度（MIC）
    • 在体外培养细菌18~24 h后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度
  • 最低杀菌浓度（MBC）
    • 能够杀灭培养基内细菌或使细菌数目减少99.99%的最低药物浓度
  • 化疗指数
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  • 抗生素后效应（PAE）
    • 指细菌与抗生素短暂接触，当抗生素浓度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应
  • 首次接触效应
    • 抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会在起作用
      • 氨基苷类
  • 浓度依赖性抗生素
    • 抗菌活性与浓度密切相关，浓度越高，抗菌活性越强，且具有首剂接触作用和较长的PAE，抗生素的杀菌作用取决于血浆峰浓度，而与作用时间关系不大，提高血浆峰浓度可提高疗效；当血药浓度超过MIC甚至达到8～10×MIC时，可以达到最大的杀菌效应。
      • 氨基糖苷类、喹诺酮类
  • 时间依赖性抗生素
    • 抗菌作用与细菌接触时间密切相关，时间越长，抗菌活性越强，与血浆峰浓度关系相对较小，要求药物维持一定的血药浓度，适宜的给药间隔时间才可保持疗效。当4×MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度，其杀菌效应不会再增加。
      • β-内酰胺类、大环内酯类
• 抗菌药物作用机制
  • 影响细胞壁合成
    • 青霉素、头孢菌素
    • 机制之一：与青霉素结合蛋白（PBPS）结合，抑制转肽作用，阻碍了多糖肽的交叉联结，导致细菌细胞壁缺损，丧失屏障作用，使细菌细胞肿胀、变形、破裂而死亡
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  • 影响胞浆膜通透性
    • 多粘菌素类
    • 多肽类抗生素含有多个阳离子极性基团，阳离子能与胞浆膜中的磷脂结合，使膜功能受损
    • 胞浆膜受损后，通透性增加，菌体内氨基酸、核苷酸、蛋白质、糖等内容物外漏，导致细胞死亡
  • 抑制细菌蛋白质合成
    • 四环素类、氨基糖苷类
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  • 影响核酸代谢
    • 利福平、喹诺酮类
    • 喹诺酮类：抑制DNA回旋酶，阻碍mRNA的合成
    • 利福平：抑制DNA依赖RNA聚合酶，阻碍细菌DNA复制。
  • 影响叶酸代谢
    • 磺胺类
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• 细菌耐药性
  • 又称抗药性，是细菌对抗生素不敏感的现象
  • 种类
    • 固有耐药性（天然耐药性
      • 特点：由细菌染色体基因决定，代代相传，不会改变
    • 获得性耐药性
      • 特点：不再接触抗生素可消失；可由质粒将耐药基因转移给染色体而代代相传，成为固有耐药。
  • 产生机制
    • 产生灭活抗菌药物的酶
      • 产生灭活酶，使药物的化学结构发生改变，失去抗菌活性
      • ①水解酶,如β-内酰胺酶。 青霉素型：水解青霉素类； 头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类
      • ②合成酶（钝化酶），如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活
    • 抗菌药物作用靶位（结构）改变
      • ①改变靶蛋白结构 如：利福平耐药菌RNA多聚酶的β-亚基结构改变造成的耐药
      • ②增加靶蛋白数量 如金葡菌对甲氧西林的耐药
      • ③生成耐药靶蛋白 如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2A,与β-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药
    • 改变细菌外膜通透性
      • 细菌接触抗生素后，可以通过改变通道蛋白的性质和数量来降低细菌的膜通透性 如细菌对β-内酰胺类、喹诺酮的耐药
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    • 影响主动流出系统
      • 特点
        • 主动泵出，需要能量
        • 非特异性
        • 产生多重耐药
        • 泵出系统由转运子、外膜蛋白和附加蛋白组成【三联外排系统】
        • 主要对β-内酰胺类，大环内酯类，四环素、氯霉素
    • 代谢途径改变
      • 金葡菌对磺胺类耐药的原因： 对氨基苯甲酸生成过多； 耐药菌株直接利用外源性叶酸。
  • 耐药基因的转移方式
    • 突变
      • 发生在以前敏感的细胞
      • 发生在基因编码蛋白质的过程，使其结构改变，不再与药物结合
      • 发生在负责转运药物的蛋白质、某个调节基因和启动子，从而改变靶位，转运蛋白或灭活酶的表达
    • 转导
      • 转导由噬菌体完成
      • 噬菌体的蛋白外壳上掺有细菌DNA，如这些遗传物质含有药物耐受基因，则新感染的细菌将获得耐药，并将此特点传递给后代
    • 转化
      • 细菌将环境中的游离DNA掺进细菌这种转移遗传信息的方式叫做转化。
    • 接合
      • 细胞间通过性菌毛或桥接进行基因传递称之为结合
      • 编码多重耐药基因的DNA可能经此途径转移，它是耐药扩散的极其重要的机制之一
  • 避免细菌耐药性的产生
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• 抗菌药物应用原则
  • 1.明确诊断：临床诊断、病原诊断（尽早）
  • 2.按适应证选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应
  • 3.调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态
  • 4.防止滥用：杜绝不必要用药：如病毒感染
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