药理学—拟胆碱药与抗胆碱酯酶药、胆碱酯酶复活药

药理学—拟胆碱药与抗胆碱酯酶药、胆碱酯酶复活药，本章梳理了拟胆碱药与抗胆碱酯酶药、胆碱酯酶复活药三大类药物的作用机制、临床应用，结合景晴老师授课内容，同时标注重点内容，可用于考试参考。

药理学

• 胆碱受体激动药
  • M、N受体激动药
    • 乙酰胆碱
      • 作用复杂，作为研究工具
      • M、N受体均兴奋，但以M受体为主
      • 化学性质不稳定，遇水易分解。体内被胆碱酯酶水解失活，无临床价值。可激动M、N受体
      • M激动效应——一低一多四收缩 减慢心率、降低心肌收缩力、减慢传导速度；腺体分泌增多；瞳孔括约肌、睫状肌、胃肠道平滑肌和泌尿道平滑肌、支气管平滑肌收缩。
        • 【小剂量效应】
      • N激动效应——全部植物性神经节兴奋，骨骼肌兴奋（N2）
        • 【剂量稍大】
    • 醋甲胆碱
      • 治疗 【口腔黏膜干燥症】
    • 卡巴胆碱
      • 又叫氨甲酰胆碱，治疗 【腹气胀、尿潴留、青光眼】
    • 贝胆碱
      • 治疗 【腹气胀、胃动力缺乏症、胃潴留】
    • 胆碱酯类，对M、N受体均有作用，但以M为主
  • M胆碱受体激动药
    • 毛果芸香碱
      • 选择性地激动 M胆碱受体，产生M样作用，对眼和腺体的作用明显，对心血管、胃肠平滑肌作用弱
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        • 中毒则用阿托品解救
      • 青光眼分为——闭角型青光眼（充血性青光眼，前房角间隙狭窄），应用毛果芸香碱效果好； 开角型青光眼（单纯性青光眼，巩膜静脉窦硬化），也可用毛果芸香碱
      • 虹膜炎 应与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连
      • 毛果芸香碱是青光眼的首选药物
        • 常用制剂为1%滴眼液
    • 槟榔碱、毒蕈碱
    • 生物碱类
  • N胆碱受体激动药
    • 烟碱（尼古丁）
      • 烟草中提取，无实用价值，仅有毒理学意义
      • N样作用： 兴奋神经节受体，先兴奋，后抑制； 兴奋神经肌肉接头N受体。
        • 兴奋自主神经节和神经肌肉接头的N受体，作用呈双相性
• 抗胆碱酯酶药
  • 基本作用：抑制胆碱酯酶→乙酰胆碱堆积→M、N样作用
  • 毒扁豆碱（易逆性）
    • 作用
      • 眼——缩小瞳孔、降低眼压、调节痉挛 特点：强、持久、但刺激性大
      • 催醒作用（易透过血脑屏障） 原理：抑制中枢乙酰胆碱酯酶的活性→中枢乙酰胆碱堆积
      • 用途——急性青光眼、中药麻醉催醒剂应用
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  • 新斯的明（易逆性）
    • 季铵盐，脂溶性低，口服吸收少，不易透过血脑屏障
    • 本药的选择性较高，对骨骼肌及胃肠平滑肌作用较强，对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用弱。
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      • 不良反应及注意：过量——胆碱能危象【胃肠反应、肌肉震颤、心动过缓和肌无力加重； 禁忌症：机械性肠梗阻、尿路阻塞、支气管哮喘。
    • 新斯的明 既可以与乙酰胆碱酯酶结合，抑制其活性，还可以直接作用于骨骼肌N2受体使其激动→可治疗重症肌无力（病人体内有抗乙酰胆碱受体的抗体）
    • 对心血管系统：负性频率、负性传导、负性肌力作用、心排出量下降
    • 治疗【阿尔茨海默症】
  • 其他抗胆碱酯酶药比较
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    • 安贝氯铵 与新斯的明类似 重症肌无力（尤其是不能耐受新斯的明和吡斯的明）
  • 有机磷酸酯（难逆性）
    • 剧毒——内吸磷，对硫磷 强毒——敌敌畏 低毒——敌百虫，乐果，马拉硫磷 战争毒气——沙林，梭曼，塔崩 缩瞳（药）——乙硫磷、异氟磷
    • 中毒机制：与乙酰胆碱酯酶牢固结合→难以水解的磷酰化胆碱酯酶，使AchE失活，乙酰胆碱大量堆积，出现胆碱能危象； 若不及时抢救，酶在几小时内“老化”，胆碱酯酶复活药不能恢复酶活性，必须等待新生的AchE出现才有水解的能力，此过程需要15-30天，因此一旦中毒必须迅速抢救。
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      • 临床分型： 轻度——M样，AchE活性70%； 中度——M样+N样，AchE活性50%； 重度——M样+N样+CNS，AchE活性30%
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      • 肺水肿！！！！!!
    • 急性中毒治疗
      • 治疗原则——离开现场；清除毒物（清洗，反复洗胃—2%的碳酸氢钠溶液或者1%氯化钠溶液，导泻—硫酸镁；解毒药—阿托品，胆碱酯酶复活药
      • 用药原则——及早、反复、足量、联合用药
        • 足量指达到阿托品化【瞳孔放大、面部潮红、口干，皮肤干燥、心率加快、肺部啰音消失】
      • 注意：敌百虫不用碱性溶液，对硫磷不用高锰酸钾溶液
    • 慢性中毒
      • 表现为血中胆碱酯酶活性显著而持久地下降，但与临床症状并不平行。主要症状有——神经衰弱、腹胀、多汗，偶有肌束颤动和瞳孔缩小。
• 胆碱酯酶复活药
  • 有效基团——肟基
  • 作用
    • ①使磷酰化胆碱酯酶复活；与体内游离的有机磷结合，防止胆碱酯酶磷酰化。【最终生成 无毒磷酰化解磷定和复活乙酰胆碱酯酶】
    • ②对神经肌接头处的N2受体有明显作用——迅速制止肌肉震颤
    • ③可改善中枢中毒症状，但对M样作用较弱
    • ④对体内已经堆积的Ach无直接作用，应与阿托品合用
    • ⑤半衰期短，须重复给药
    • ⑥对老化的AchE无效，应尽早用
    • ⑦常用于中重度有机磷中毒，对敌敌畏中毒疗效稍差，对乐果中毒无效
  • 不良反应
    • 较少，剂量过大时可直接与乙酰胆碱酯酶结合而抑制其活性，可引起N肌肉传导阻滞
  • 碘解磷定
    • 性质
      • 水溶性小，且不稳定。静脉注射（iv）
        • 现配现用
    • 应用
      • 中重度有机磷酸酯类中毒
    • 疗效
      • 对内吸磷，马拉硫磷，对硫磷疗效好；对敌百虫，敌敌畏疗效差；对乐果无效
    • 解毒作用
      • 迅速控制肌颤
      • 对植物神经，中枢神经系统症状有一定改善
      • 不能对抗大量堆积的Ach所致的M样作用
    • 不良反应
      • 静脉滴注过快，可有乏力，视力模糊，恶心，呕吐，心率快
  • 氯解磷定
    • 特点
      • 水溶性好，可肌肉注射（im）或静脉注射
      • 副作用小，临床常用
• 胆碱能受体阻断剂
  • 抗胆碱药，能与胆碱受体结合，却妨碍Ach或拟胆碱药与胆碱受体的结合，从而拮抗Ach或拟胆碱药作用
  • 临床上有M受体阻断药和N受体阻断药
  • M胆碱受体阻断药
    • 阿托品
      • 药理作用
        • 竞争性阻断M胆碱受体，大剂量对神经节N型受体也有阻断作用，对M胆碱受体亚型的选择性较低
        • 各器官对阿托品的敏感性从高到低： 腺体分泌减少，瞳孔开大和调节麻痹，膀胱和胃肠道平滑肌的兴奋性下降，心率增快，中枢作用
        • 腺体
          • 唾液腺>汗腺>泪腺>呼吸道腺体>消化道腺体
          • 对唾液腺、汗腺最敏感
          • 剂量增大，泪腺及呼吸道腺体的分泌也有明显减少
          • 较大剂量时减少胃液分泌，但对胃酸浓度影响较小
          • 临床应用——全麻前给药，抑制呼吸道腺体及唾液腺分泌
        • 眼
          • 扩瞳
          • 眼压升高
          • 调节麻痹
          • 临床应用——虹膜睫状体炎【与缩瞳药交替使用】，验光配镜（适用于儿童）
            • 不良反应——作用时间较长
            • 成人验光用后马托品
        • 平滑肌
          • 胃肠平滑肌松弛
            • （胃肠道平滑肌痉挛性收缩时尤为明显）
          • 降低尿道及膀胱逼尿肌张力，可解除由于药物引起的输尿管张力增高
          • 对胆管、子宫的解痉作用较弱
          • （对胆绞痛或肾绞痛疗效较差，常需与阿片类镇痛药合用）
          • 肾绞痛主要是因为肾盂及上尿路的扩张和压力增高所致，而不是输尿管蠕动亢进或者痉挛，因此用阿托品是不合理的，
          • 效果：胃肠>膀胱逼尿肌>输尿管、胆管、支气管>括约肌>子宫
          • 临床应用——内脏绞痛
        • 心脏
          • 心率加快——阿托品阻断心脏窦房结的M2受体，解除迷走神经对心脏的抑制作用；心率加快的程度取决于迷走张力
          • 心率变慢——治疗量（0.4-0.6毫克）在部分病人可出现短暂性心率减慢，每分钟可减慢4-8次，可能与阻断突触前膜M1受体，减弱了负反馈作用，使Ach释放增加。
          • 加快房室传导
            • 可用于抗缓慢型心率失常
        • 血管
          • 治疗量——对血管与血压无明显影响，但可拮抗由胆碱酯类药物所引起的外周血管扩张和血压下降
          • 大剂量——阿托品可引起血管扩张，特别是处于痉挛状态的微血管可有明显的解痉作用；与M受体阻断无关，可能是汗腺分泌减少→皮肤散热减少→体温升高→皮肤血管扩张
            • 临床作用——缓解小血管痉挛，改善微循环，用于治疗感染性休克
        • 中枢神经系统
          • 治疗量对中枢神经系统影响不明显
          • 较大剂量（1-2mg）可兴奋延髓和大脑，产生轻度的迷走神经兴奋作用
          • 5mg时中枢兴奋明显增强，患者表现为 焦躁不安、精神亢奋甚至谵妄、呼吸兴奋等
          • 中毒剂量（10mg以上），出现幻觉、定向障碍、惊厥
          • 持续大剂量，由兴奋变为抑制（昏迷，呼吸麻痹）
          • 临床用于——有机磷中毒解救
      • 不良反应
        • 口干、皮肤干燥，视力模糊、心率加快，瞳孔扩大，尿潴留，
        • 中枢中毒症状，先兴奋后抑制，最后呼吸衰竭死亡
      • 中毒解救
        • 毒扁豆碱1-4mg，人工呼吸，物理降温（儿童更重要）
      • 禁忌症
        • 青光眼，前列腺肥大（会加重排尿困难）
    • 山茛菪碱（654-2）
      • 特点
        • 抑制唾液分泌，扩瞳弱于阿托品
        • 不易进入中枢，不良反应
        • 抗Ach所致的平滑肌痉挛和抑制心血管作用似阿托品
        • 血管解痉选择性高（外周作用强？？）
        • 主要用于感染性休克，内脏绞痛
    • 东茛菪碱
      • 特点
        • 外周作用与阿托品类似
        • 中枢作用与阿托品相反
          • 镇静，催眠，尚有欣快-易滥用
        • 主要用于——麻醉前给药，晕动病，呕吐，帕金森病（缓解流涎、震颤、肌肉僵直）中药麻醉
    • 后马托品、尤卡托品
      • 特点
        • 快，短
        • 扩瞳维持时间明显缩短
        • 适用于一般眼科检查与验光、虹膜睫状体炎等
        • 调节麻痹不如阿托品，故儿童验光需用阿托品，（成人用后马托品）
    • 溴丙胺太林
      • 又名普鲁本辛
      • 口服吸收不去完全对胃肠道平滑肌M受体的选择性较高，治疗量即可明显抑制胃肠道平滑肌，并有一定抑制胃液分泌的作用
      • 用于胃、十二指肠溃疡、胃肠痉挛、泌尿道痉挛
    • 贝那替泰（胃复康）
      • 缓解平滑肌痉挛
      • 中枢安定作用和抗心律失常作用
      • 主要用于兼有焦虑症的溃疡病、胃酸过多、肠蠕动亢进或膀胱刺激症状的患者
    • 选择性M受体亚型阻断药
      • 哌仑西平、替仑西平
        • 选择性续断M1受体，抑制胃酸及胃蛋白分泌
        • 优点——少口干，少视力模糊，无中枢兴奋作用
        • 用途——消化性溃疡；支气管阻塞性疾病（拮抗迷走神经功能）
        • 注意事项：青光眼及前列腺肥大患者慎用，妊娠期内禁用
  • N2（NM）胆碱受体阻断药
    • 主要作用于神经肌接头上的N2受体，阻断神经冲动的传递，从而出现骨骼肌张力下降而松弛
    • 除极化肌松药
      • 是一种激动剂
      • 药物与N2受体结合，产生持久除极，不复极，运动终板对乙酰胆碱不敏感→肌肉松弛
      • 琥珀酰胆碱
        • 药理作用
          • 松弛骨骼肌顺序：颈部→肩胛→腹部→四肢。以颈部和四肢肌肉最明显，面、舌、咽喉、咀嚼肌次之，对呼吸机麻痹作用不明显
          • 作用机理： Ⅰ相阻断：琥珀胆碱与N受体结合并激活N2受体→离子通道开放→钠离子内流→终板膜去极化。此期降低琥珀胆碱浓度可恢复对Ach的敏感性，强的电刺激可使肌肉收缩； Ⅱ相阻断：琥珀胆碱代谢慢，持续去极化未及时复极，动作电位不能扩布。虽然N受体对Ach、具有亲和力，但Ach不能使离子通道打开，称为去敏感阻滞，高频电刺激也不引起肌肉收缩。其表现类似筒箭毒碱。
        • 特点
          • 起效快，维持短，静脉注射10-30mg后，1min肌肉松弛，2min达到高峰，5min作用消失。为延长作用时间可采用静脉滴注法
          • 先有短期肌束颤动，而后肌肉麻痹（肌肉瘫痪）
          • 快速耐受性
          • 抗乙酰胆碱酯酶药，如新斯的明不能拮抗其作用，即中毒时不能用新斯的明解救
            • 新斯的明会加重其中毒
              • 琥珀酰胆碱被假性乙酰胆碱酯酶分解，新斯的明会抑制假性乙酰胆碱酯酶，
          • 治疗剂量无神经节阻断作用
        • 临床应用
          • 气管内插管、气管镜、食管镜检查；静脉滴注用于较长时间手术
        • 注意
          • 窒息 过量呼吸肌麻痹，应备好呼吸机（新斯的明不能解救
          • 肌束颤动，肩胛、胸部肌肉疼痛，3-5天可自愈
          • 碱性溶液中易分解
          • 不宜与抗乙酰胆碱酯酶药、肌松药合用
          • 其他：腺体分泌增加，组胺增加，恶性高热（特异质反应）
    • 非除极化型肌松药
      • 是一种 拮抗剂
      • 药物与乙酰胆碱竞争N2受体→N2受体阻断→肌松
      • 筒箭毒碱
        • 静脉注射后3-6分钟肌肉松弛 眼>四肢>颈部>躯干-肋间肌-膈肌麻痹
        • 临床应用
          • 全麻辅助用药，适用于胸腹部手术及气管插管等
        • 不良反应
          • 心率加快、血压下降、支气管痉挛、唾液分泌增加，过量可致呼吸麻痹
          • 可用新斯的明解救并进行人工呼吸
        • 注意事项
          • 重症肌无力、严重休克、呼吸肌功能不良或肺部疾患者，有过敏史慎用或禁忌
        • 肌松以外
          • 与琥珀胆碱均可促进体内组胺释放，均可导致血压下降。
• 思考题
  • 传出神经有哪些递质及受体？ 传出神经受体分布及效应？
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  • １.毛果芸香碱的药理作用/用途？ ２.毛果芸香碱治疗青光眼时的注意事项？ ３.新斯的明有哪些作用和用途？ 4.有机磷酸酯类药物的中毒与解救？ 5.双眼去动眼神经的兔，左眼滴毛果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认为哪只眼的瞳孔会缩小？请说明理由。 6.阿托品解救有机磷酸酯类中毒的机制是什麽？最先解除哪些症状？
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    • C
  • 1、试比较阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱的异同？ 2、阿托品有哪些作用与用途？其主要不良反应有哪些？ 3.除极型肌松药与非除极型肌松药有何异同?为什么除极型肌松药不能用新斯的明解救？ 知识扩展 肉毒素作用机制，中毒症状，如何用已学药品解救？