药理学-008胆碱受体阻断药

药理学-008胆碱受体阻断药学习笔记，适用于预习、复习的参照。适用于考前复习，也可以综合其他资料使用。

第8、9章 胆碱受体阻断药

• M胆碱受体阻断药
  • 阿托品和阿托品类生物碱
    • 阿托品
      • 作用机制
        • 1．竞争性拮抗ACh或胆碱受体激动药对M胆碱受体的激动作用，阿托品与M胆碱受体结合后，由于其本身内在活性小，一般不产生激动作用，却能阻断ACh或胆碱受体激动药与受体的结合。
        • 2．竞争性拮抗药和ACh的结合位点在受体结构中的7个跨膜螺旋所形成的裂隙中。
        • 3．对M受体有较高的选择性，但大剂量时对神经节的N受体也有阻断作用。
        • 4．对M1、M2、M3，受体都有阻断作用。
      • 药理作用
        • 腺体
          • （1）阿托品通过M胆碱受体的阻断作用抑制腺体分泌，对唾液腺（其分泌为M3受体亚型）与汗腺的作用最敏感。
          • （2）迷走神经虽可调节促胃液素引起的组胺释放和胃酸分泌，但促胃液素分泌不完全受迷走神经张力的支配，阿托品并不能阻断胃肠道激素和非胆碱能神经递质对胃酸的分泌作用，加之阿托品可同时抑制胃中HCO，的分泌，故阿托品对胃酸浓度影响较少。
        • 眼
          • 扩瞳
            • 1）松弛瞳孔括约肌。
            • 2）使去甲肾上腺素能神经支配的瞳孔扩大肌功能占优势，使瞳孔扩大。
          • 眼内压升高
            • 1）由于瞳孔扩大，使虹膜退向四周外缘，前房角间隙变窄，阻碍房水回流入巩膜静脉窦，造成眼内压升高。
            • 2）青光眼患者禁用。
          • 调节麻痹
            • 1）阿托品能使睫状肌松弛而退向外缘，使悬韧带拉紧，晶状体变为扁平，其折光度减低，只适合看远物，而不能将近物清晰地成像于视网膜上。
            • 2）造成视近物模糊不清，此即为调节麻痹。
        • 平滑肌
          • 1）阿托品对多种内脏平滑肌有松弛作用，尤其对过度活动或痉挛的平滑肌作用更为显著。
          • 2）阿托品对胃肠括约肌作用常取决于括约肌的功能状态，如当胃幽门括约肌痉挛时，阿托品则具有一定的松弛作用，但作用常较弱或不恒定。
          • 3）阿托品对子宫平滑肌作用较弱。
        • 心脏
          • 心率
            • 1）阿托品对心脏的主要作用为加快心率。
            • 2）选择性M，胆碱受体阻断药哌仑西平也有减慢心率的作用。
            • 3）如先用哌仑西平后再用阿托品，则阿托品减慢心率作用消失，提示阿托品的心率减慢作用是由于它阻断了节后副交感神经元上的M，胆碱受体（即为突触前膜M，受体），从而减弱了突触中ACh对递质释放的负反馈抑制作用，使ACh的释放增加。
            • 4）较大剂量的阿托品通过阻断窦房结M2受体而解除了迷走神经对心脏的抑制作用，从而引起心率加快。
            • 5）心率加快的程度取决于迷走神经的张力，在迷走神经张力高的青壮年中，心率加快明显；对婴幼儿和老年人，即使大剂量的阿托品也不能加快心率。
          • 房室传导
            • 1）可拮抗迷走神经过度兴奋所致的房室传导阻滞和心律失常。
            • 2）尚可缩短房室结的有效不应期，从而增加房颤或房扑患者的心室率。
        • 血管与血压
          • （1）治疗剂量的阿托品可完全拮抗由胆碱酯所引起的外周血管扩张和血压下降。
          • （2）治疗剂量的阿托品单独使用时，对血管与血压无显著影响，主要原因为许多血管床缺乏明显的胆碱能神经支配，而支配骨骼肌血管扩张的胆碱能交感纤维对调节该血管的功能似乎不占重要地位。
          • （3）大剂量的阿托品（偶见治疗量）可引起皮肤血管扩张，出现潮红、温热等症状。
          • （4）扩张血管的作用与其抗M胆碱作用无关，可能是机体对阿托品引起的体温升高（由于出汗减少）后的代偿性散热反应，也可能是阿托品的直接扩张血管作用。
        • 中枢神经系统
          • （1）治疗剂量的阿托品可轻度兴奋延髓及其高级中枢，而引起弱的迷走神经兴奋作用，较大剂量可轻度兴奋延髓和大脑，5mg时中枢兴奋明显加强。
          • （2）持续的大剂量可见中枢兴奋转为抑制，由于中枢麻痹和昏迷可致循环和呼吸衰竭。
      • 临床应用
        • 接触平滑肌痉挛
          • （1）适用于各种内脏绞痛。
          • （2）对胃肠绞痛、膀胱刺激症状（如尿频、尿急等）疗效较好。
          • （3）对胆绞痛或肾绞痛疗效较差，常需与阿片类镇痛药合用。
        • 制止腺体分泌
          • （1）用于全身麻醉前给药，以减少呼吸道腺体及唾液腺的分泌，防止分泌物阻塞呼吸道及吸入性肺炎的发生。
          • （2）也可用于严重的盗汗及流涎症。
        • 眼科
          • 虹膜睫状体炎
            • 1）可松弛虹膜括约肌和睫状肌，使之充分休息，有助于炎症消退。
            • 2）还可预防虹膜与晶状体的粘连，尚可与缩瞳药交替应用。
          • 验光配眼镜
            • 1）眼内滴用阿托品可使睫状肌松弛，具有调节麻痹作用，此时由于晶状体固定，可准确测定晶状体的屈光度。
            • 2）阿托品的作用持续时间较长，其调节麻痹作用可维持2～3天，现已少用。
            • 3）只有儿童验光时仍用之。
            • 4）因儿童的睫状肌调节功能较强，需用阿托品发挥其充分的调节麻痹作用。
        • 缓慢型心律失常
          • （1）阿托品可用于治疗迷走神经过度兴奋所致的窦房阻滞、房室阻滞等缓慢型心律失常。
          • （2）在急性心肌梗死的早期，尤其是发生在下壁或后壁的急性心肌梗死，常有窦性心动过缓，严重时可引起低血压及迷走神经张力过高，导致房室传导阻滞。
          • （3）阿托品对迷走张力高或房室传导阻滞的患者，通过改善心率和减轻房室结阻滞以维持合适的血流动力学来缓解临床症状。
          • （4）但阿托品的剂量需谨慎调节，剂量过低可致进一步的心动过缓，剂量过大则可引起心率加快，增加心肌耗氧量而加重心肌梗死，并有引起室颤的危险。
          • （5）阿托品有时对昏厥伴过度的颈动脉窦反射患者的严重心动过缓也有效。
          • （6）本品对大多数的室性心律失常疗效差。
          • （7）在某些患者，阿托品可减轻伴有过缓心房率的室性期前收缩。
        • 抗休克
          • （1）对暴发型流行性脑脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致的感染性休克患者中，可用大剂量阿托品治疗，以解除血管痉挛，舒张外周血管，改善微循环。
          • （2）但对休克伴有高热或心率过快者，不用阿托品。
        • 解救有机磷酸酯类中毒。
      • 不良反应及中毒
        • 1．常见不良反应有口干、视物模糊、心率加快、瞳孔扩大及皮肤潮红等。
        • 2．但随着剂量增大，其不良反应可逐渐加重，甚至出现明显的中枢中毒症状。
        • 3．误服过量的颠茄果、曼陀罗果、洋金花或茛菪根茎等也可出现中毒症状。
        • 4．阿托品的最低致死量成人为80～130mg，儿童约为10mg。
        • 5．阿托品中毒解救主要为对症治疗。
        • 6．如属口服中毒，应立即洗胃、导泻，以促进毒物排出，并用毒扁豆碱1～4mg（儿童0.5mg）缓慢静脉注射，可迅速对抗阿托品中毒症状（包括谵妄与昏迷）。
        • 7．如患者有明显中枢兴奋时，可用地西泮对抗，但剂量不宜过大，以免与阿托品导致的中枢抑制作用产生协同作用。
        • 8．不可使用吩噻嗪类药物，因这类药物具有M受体阻断作用，可加重阿托品的中毒症状。
      • 禁忌证
        • 青光眼及前列腺肥大者禁用阿托品，后者可能加重排尿困难。
        • 山莨菪碱与东莨菪碱的比较
          • 山莨菪碱
            • 药理作用、不良反应和禁忌证与阿托品相似，但其中枢兴奋作用很弱，主要用于感染性休克和内脏平滑肌绞痛
          • 东茛菪碱
            • 具有较强的抑制中枢和抑制腺体分泌作用，有防晕、止吐和抗帕金森病作用，主要用于麻醉前给药、防治晕动病等
  • 颠茄生物碱的合成、半合成代用品
    • 合成扩瞳药
      • 1．主要用于扩瞳的药物有后马托品、托吡卡胺、环喷托酯和尤卡托品等。
      • 2．与阿托品比较，其扩瞳作用维持时间明显缩短，故适合于一般的眼科检查。
    • 合成解痉药
      • 季胺类解痉药
        • 异丙托溴铵和噻托溴铵
          • （1）为非选择性的M胆碱受体阻断药，而噻托溴铵具有M1和M2受体选择性阻断作用（与受体结合后的解离缓慢），但与M2受体结合后解离迅速。
          • （2）异丙托溴铵注射给药具有扩张支气管平滑肌作用，也具有与阿托品类似的加快心率和抑制呼吸道腺体分泌的作用。
          • （3）两药均可用于气道疾病的治疗，以减轻下呼吸道分泌物的累积，但两药均无中枢作用。
          • （4）两药吸入给药时，可预防因吸入二氧化硫、臭氧和香烟等引起的支气管收缩，但对支气管哮喘或支气管高反应性患者疗效不满意
          • （5）两药的主要临床用途为治疗慢性阻塞性肺部疾病。
        • 甲溴东茛菪碱
          • （1）无东茛菪碱的中枢作用，药效稍弱于阿托品，口服吸收少，作用时间较阿托品长。
          • （2）主要用于对胃肠道疾病的治疗。
        • 溴丙胺太林（普鲁本辛）
          • （1）是一种临床常用的合成解痉药，口服吸收不完全，食物可妨碍其吸收，故宜在饭前0.5～1小时服用，作用时间约为6小时。
          • （2）本品对胃肠道M胆碱受体的选择性较高，治疗剂量即可明显抑制胃肠平滑肌，并能不同程度地减少胃液分泌。
          • （3）可用于胃、十二指肠溃疡、胃肠痉挛和泌尿道痉挛，也可用于遗尿症及妊娠呕吐。
          • （4）不良反应类似于阿托品，中毒剂量可因神经肌肉接头传递阻断而引起呼吸麻痹。
      • 叔胺类解痉药
        • 1．用于眼科的后马托品、环喷托酯也属本类药物。
        • 2．叔胺类胆碱受体阻断药可进入中枢，其中枢的抗胆碱作用可用于帕金森病和抗精神病药引起的锥体外系的不良反应的治疗，主要药物包括甲磺酸苯扎托品（benzatropine mesylate）和盐酸苯海索。
        • 3．用于解痉的叔胺类药物为盐酸双环维林、盐酸黄酮哌酯（flavoxate hydrochloride）和氯化奥昔布宁（oxtynin chloride），这些药物尚有非选择性直接松弛平滑肌的作用，在治疗剂量下能减轻胃肠道、胆道、输尿管和子宫平滑肌痉挛。
        • 4．黄酮哌酯和奥昔布宁对膀胱平滑肌有较好解痉作用，但其口干和对眼睛的不良反应可限制这些药物的持续使用。
        • 托特罗定
          • （1）一种强的M胆碱受体阻断药，其对泌尿道的膀胱具有选择性作用，但离体受体的研究并未揭示其对单一的受体亚型具有选择性。
          • （2）膀胱内受体特异性补体的抑制作用可能导致协同作用和临床疗效。
          • （3）托特罗定的体内代谢酶为CYP286，形成5-羟甲基代谢产物，该代谢产物具有与母体药物类似的药理活性，因此，CYP286体内水平的差异并不影响该药的作用时间。
        • 贝那替秦（胃复康）
          • （1）含叔胺基团，口服较易吸收，能缓解平滑肌痉挛，抑制胃液分泌，此外尚有安定作用。
          • （2）适用于兼有焦虑症的溃疡病人，亦可用于肠蠕动亢进及膀胱刺激症患者。
          • （3）不良反应有口干、头晕及嗜睡等。
    • 选择性M受体阻断药
      • 1．选择性M受体阻断药对受体的特异性较高，从而使不良反应明显减少。
      • 2．哌仑西平为选择性M，受体阻断药，其结构式与丙米嗪相似，属三环类药物。
      • 3．哌仑西平对M，和M4受体的亲和力均强，因此，并非为完全的M，受体选择性药物。
      • 4．替仑西平为哌仑西平同类物，但其对M，受体的选择性阻断作用更强。
      • 5．哌仑西平在治疗剂量时较少出现口干和视物模糊等反应，且由于其脂溶性低而不易进入中枢，故无阿托品样中枢兴奋作用。
      • 6．tripitamine和darifenacin均为选择性的M2和M3胆碱受体阻断药，它们可用于对抗胆碱能性的心动过缓（M2）和平滑肌活性过强和细胞分泌增加（M3）。
      • 7．darifenaein已在膀胱兴奋性过高患者进行了临床试验。
      • 8．某些青、绿色毒蛇的毒液，对M胆碱受体的亚型（M1和M4）具有最高的选择性。
• N胆碱受体阻断药
  • 神经节阻断药
    • 药理作用
      • 1．神经节阻断药能选择性地与神经节细胞的N胆碱受体结合，竞争性地阻断ACh与受体的结合，使ACh不能引起神经节细胞去极化，从而阻断了神经冲动在神经节中的传递。
      • 2．这类药物对交感神经节和副交感神经节都有阻断作用，因此其综合效应常视两类神经对该器官支配以何者占优势而定。
    • 临床应用
      • 1.可用于麻醉时控制血压，以减少手术区出血。
      • 2．也可用于主动脉瘤手术，此时应用神经节阻断药不仅能降压，而且能有效地防止因手术剥离而撕拉组织所造成交感神经反射，使病人血压不致明显升高
      • 3．除美卡拉明（美加明）和樟磺咪芬外，其他药物已基本不用。
  • 骨骼肌松弛药
    • 除极化型肌松药
      • 又称为非竞争型肌松药，分子结构与ACh相似，能产生与ACh相似、但较持久的除极化作用，使神经肌肉接头后膜的Nu胆碱受体不能对ACh起反应，从而使骨骼肌松弛
      • 代表药物为琥珀胆碱（司可林），特点为肌松作用快，维持时间短，肌松前有肌束挛缩现象在血液中为假性胆碱酯酶迅速水解。常用于气管内插管等短时操作，不良反应为升高眼压，升高血钾，严重时可致呼吸肌麻痹
    • 非除极化型肌松药
      • 又称竞争型肌松药，能与ACh竞争神经肌肉接头的NM胆碱受体，使骨骼肌松弛，其本身不引起突触后膜的去极化，抗胆碱酯酶药可拮抗其肌松作用
      • 代表药物为筒箭毒碱，静脉注射后快速起效，快速运动肌首先松弛，尔后可见四肢、颈部和躯干肌肉松弛，继之肋间肌松弛，出现腹式呼吸，如剂量加大，最终可致膈肌麻痹，病人呼吸停止。肌肉松弛恢复时，其次序与肌松时相反
• 药理学 第8章 M胆碱受体阻断药 第9章 N胆碱受体阻断药