胆碱受体激动药和拮抗药

药理学--胆碱受体激动药和拮抗药总结，包括乙酰胆碱、课芸香碱--普鲁卡品、易逆性抗胆碱酯酶药、难逆性抗胆碱酯酶药、胆碱酯酶复活药、阿托品等。

胆碱

• 乙酰胆碱
  • 作用机制
    • 胆碱能神经递质， AChE水解，作用广泛
  • 药理作用
    • 心血管系统 负性
      • 舒张血管
      • 负性肌力作用（减弱心肌收缩力）
      • 负性频率作用（减慢心率）
      • 减慢房室结和浦肯野纤维传导
      • 缩短心房不应期
    • 胃肠道
      • 兴奋胃肠道平滑肌，使其收缩幅度、张力和蠕动增加，能促进胃、肠分泌，引起恶心、嗳气、呕吐、腹痛及排便等症状
    • 泌尿道
      • 使泌尿道平滑肌蠕动增加，膀胱逼尿肌收缩，降低膀胱容积，导致膀胱排空
    • 腺体
      • 泪腺、气管和支气管腺体、唾液腺、消化道腺体和汗腺增加
    • 眼
      • 瞳孔括约肌收缩（瞳孔缩小），睫状肌收缩（调节近视）
    • 神经节和骨骼肌
      • 交感、副交感神经节兴奋及骨骼肌收缩--震颤
    • 支气管
      • 支气管收缩
    • 兴奋颈动脉体和主动脉体化学感受器
    • 中枢：不宜通过血-脑屏障
  • 无临床实用价值
• 毛果芸香碱--普鲁卡品
  • 作用机制：直接作用于副交感神经节后纤维支配的效应器官的M胆碱受体，对眼和腺体的作用较明显
  • 药理作用
    • 眼：缩瞳，降低眼压，调节痉挛
    • 腺体：增加汗腺和唾液腺的分泌，也可使泪腺、胃肠、胰腺、小肠腺体和呼吸道粘膜分泌增加
  • 临床作用
    • 青光眼
    • 虹膜睫状体炎
    • 口服治疗口腔干燥，但在增加唾液分泌的同时，汗腺分泌也明显增加，还可用于阿托品中毒的解救
• 易逆性抗胆碱酯酶药
  • 作用机制
    • 易逆性抗AChE药与AChE结合，酶的活性暂时消失
  • 药理作用
    • 骨骼肌神经肌肉接头(N受体)
      • 抑制神经肌肉接头AChE
      • 直接兴奋作用
      • 增强内源性释放的ACh作用，导致骨骼肌收缩力增强
    • 胃肠道（M受体）
      • 促进胃的收缩及增加胃酸的分泌
      • 兴奋食管下段，促进食管蠕动
      • 促进小肠、大肠的活动，促进肠内容物排出
    • 平滑肌纤维（M受体）
      • 细支气管和输尿管平滑肌纤维收缩
        • 致哮喘，治疗异丙托溴铵
    • 心脏(M受体)
      • 心率减慢、心输出量下降，大剂量尚见血压下降
    • 眼
      • 瞳孔缩小
      • 调节痉挛，调节在近视状态
      • 眼内压下降
  • 新斯的明
    • N受体
      • 手术或其他原因引起的腹气胀及尿潴留
      • 阵发性室上性心动过速
    • M受体
      • 治疗重症肌无力
      • 对抗竞争性神经肌肉阻滞过量时的毒性反应
    • 注射用甲硫酸新斯的明 溴吡斯的明（口服）
• 难逆性抗胆碱酯酶药
  • 毒理作用
    • M受体
      • 心脏抑制、血管扩张、腺体分泌、平滑肌收缩、瞳孔缩小
    • N受体
      • N1受体；N2受体出现骨骼肌收缩
  • 急性中毒
    • M样症状
      • 吸入或经眼接触毒物蒸气或雾剂
        • 瞳孔明显缩小、眼球疼痛、结膜充血、睫状肌痉挛、视力模糊、眼眉疼痛
      • 由胃肠道摄入
        • 厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻
      • 经皮肤吸入
        • 出现与吸收部位最邻近区域出汗及肌束颤动
    • N样症状
      • 不自主肌束抽搐、抽搐，并可导致明显的肌无力和麻痹，严重时可引起呼吸肌麻痹。呼吸衰竭、继发性学血管功能障碍。
    • 中枢神经系统
      • 先兴奋后抑制
      • 先兴奋、不安，继而出现惊厥，后可转为抑制，出现意识模糊、共济失调、谵言、反射消失、昏迷、中枢性呼吸麻痹及中枢抑制性血压下降。
• 胆碱酯酶复活药
  • 毒理作用机制
    • 恢复AChE的活性
      • 使胆碱酯酶游离而复活
    • 直接解毒作用
      • 直接与体内游离的有机磷酸酯类结合，形成无毒的磷酰化碘解磷定，最终从尿中排出
  • 临床作用
    • 明显减轻N样症状
      • 对骨骼肌痉挛的抑制作用最为明显，能迅速抑制肌束颤动
      • 对中枢神经系统的中毒症状也有一定改善作用
    • 对M样症状影响较小
      • 应与阿托品合用
• 阿托品
  • 药理作用
    • 抑制腺体分泌
      • 唾液腺与汗腺的作用最敏感
      • 剂量增大，泪腺及呼吸道腺体分泌也明显减少
      • 较大剂量也减少胃液分泌，但对胃酸影响较小
    • 眼
      • 扩瞳，松弛瞳孔括约肌，使去甲肾上腺素能神经支配的瞳孔扩大肌功能占优势，瞳孔扩大
      • 眼内压升高
        • 禁用青光眼患者
      • 调节麻痹，睫状肌松弛而退向外缘，使悬韧带拉紧，晶状体变为扁平，其折光度减低，只适合看远物
    • 心脏
      • 加快心率
      • 拮抗房室传导阻滞和心律失常，增加房颤或房扑患者的心室率
    • 松弛内脏平滑肌
      • 尤其对过度活动或痉挛的平滑肌作用更为显著，缓解胃肠绞痛
      • 可降尿道和膀胱逼尿肌的张力和收缩幅度
      • 对胆管、支气管平滑肌的解痉作用较弱
    • 血管与血压
      • 治疗量，无显著影响
      • 大剂量导致皮肤血管扩张，皮肤潮红、温热，尤其当微循环的血管痉挛时，有明显的解痉作用，可改善微循环
      • 机制是机体对阿托品引起的体温升高后的代偿性散热反应，也可能是直接扩血管作用
    • 中枢神经系统
      • 治疗量，兴奋中枢
      • 中毒剂量（10mg以上），明显中枢中毒症状
      • 持续大剂量，由兴奋转为抑制，发生昏迷与呼吸麻痹，最后死于循环与呼吸衰竭
  • 临床应用
    • 解除平滑肌痉挛
      • 适用于各种内脏绞痛，对胃肠绞痛，膀胱刺激症状如尿频、尿急等疗效较好
      • 对胆绞痛或肾绞痛疗效较差，需与阿片类镇痛药物合用
    • 抑制腺体分泌
      • 用于全身麻醉前给药，减少呼吸道腺体及唾液腺分泌，防止分泌物阻塞呼吸道及吸入性肺炎的发生
      • 严重的盗汗及流涎症
    • 眼科
      • 虹膜睫状体炎，与缩瞳药交替应用，预防粘连
      • 验光、检查眼底，儿童验光
    • 缓慢型心率失常
      • 心率过慢的心律失常
    • 有机磷酸酯类中毒
      • 解救有机磷酸酯类中毒
    • 抗休克
      • 大剂量阿托品能解除血管痉挛，舒张外周血管，改善微循环
      • 用于暴发型流行性脑脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺炎等导致的感染性休克
  • 不良反应
    • 口干、视力模糊、心率加快、瞳孔扩大及皮肤潮红等
  • 中毒
    • 随剂量增大，逐渐加重，甚至出现明显中枢中毒症状；
    • 严重中毒时，中枢由兴奋转化为抑制，引起昏迷和呼吸麻痹等