病生【缺血-再灌注损伤（IRI）】

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缺血-再灌注损伤（IRI）

• 发生机制
  • 缺血期
    • ATP合成减少
    • 嘌呤碱、细胞内酸性分解代谢产物增多
  • 再灌注
    • 恢复供氧产生活性氧
    • 细胞内钙超载
    • 白细胞的激活（炎症反应）
  • 一，自由基异常增多
    • 1，线粒体损伤
      • 缺氧使ATP生成减少，CA2+进入线粒体使SOD（Mn2+—SOD）抗氧化酶减少，加上细胞色素氧化酶系统功能失调，使自由基产生增多。
    • 2，黄嘌呤氧化酶形成增多
      • 缺氧后Ca2+增多，使黄嘌呤脱氢酶（XD）大量转化为黄嘌呤氧化酶（XO），加上氧分压不足时使组织中次黄嘌呤大量堆积，当再灌注时XO催化次黄嘌呤转化为黄嘌呤同时释放大量活性氧。
    • 3，中性粒细胞聚集及激活
      • 呼吸爆发产生大量自由基，缺氧时可激活补体系统，趋化和激活中性粒细胞。
      • 呼吸爆发：指在中性粒细胞吞噬过程中摄取的氧大量在NADPH氧化酶和NADH氧化酶的催化下接受电子产生大量氧自由基。
    • 4，儿茶酚胺自身氧化增强
      • 自身氧化生成大量氧自由基
    • 自由基增多对机体的损伤
      • 1，膜脂质过氧化增强
        • （1）破坏生物膜正常结构
          • 脂质过氧化使不饱和脂肪酸减少，膜的流动性下降、通透性增加、细胞外Ca2+内流增加
        • （2）促进自由基及其他生物活性物质的产生
        • （3）ATP生产减少
      • 2，抑制蛋白质的功能
        • 酶活性、离子通道活性丧失
        • 自由基可使细胞结构蛋白和酶巯氧化，形成二硫键；或直接损伤蛋白质的功能。抑制钠泵、钙泵及钠钙交换体，使胞质内钠、钙浓度升高，细胞肿胀和钙超载
      • 3，破坏核酸及染色体
        • 使碱基羟化或DNA断裂
  • 二，钙超载
    • 即是缺血-再灌注损伤的原因，也是其结果
      • 细胞内钙稳态的调节
        • Ca2+进入细胞的途径
          • （1）质膜通道（离子通道）
          • （2）细胞内钙库释放通道
        • Ca2+离开胞液的途径
          • （1）Ca2+泵
          • （2）Na-—Ca2+交换
            • 生理情况下，Na+顺电化学梯度进入细胞，Ca2+逆化学梯度移出细胞
    • 1，Na+/Ca2+交换异常
      • （1）细胞内高Na+对Na+/Ca2+交换蛋白的直接激活：
        • 缺血时Na+泵功能障碍，使细胞内Na+增多，激活钠钙交换蛋白，使其功能与生理状态下相反（即加速将钠向细胞为转运，钙则进入细胞内）
      • （2）细胞内高H+对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活：
        • 无氧代谢产生H+，激活Na+/H+交换蛋白，使钠内流，H+外流，Na+浓度升高间接使Ca2+浓度升高
    • 2，蛋白激酶C激活
      • 缺血-再灌注损伤时刺激儿茶酚胺释放，与α1受体结合使肌质网内Ca2+释放和激活蛋白激酶C间接升高Ca2+。 与β受体结合增加L型钙通道，Ca2+内流。
    • 3，生物膜损伤
      • （1）细胞膜损伤
        • 1）糖被膜损伤，细胞膜通透性增加
        • 2）再灌注时产生大量氧自由基，使脂质过氧化，破坏细胞膜
        • 3）细胞内Ca2+增多激活磷脂酶，降解膜磷脂
      • （2）肌质网膜损伤
        • 氧自由基及磷脂酶破坏肌质网膜，使Ca2+进入胞质
      • （3）线粒体膜损伤
        • 抑制氧化磷酸化，抑制细胞膜、肌质网钙泵，促进钙超载
      • 钙超载对机体的损伤作用
        • 1）能量代谢紊乱
          • 游离钙沉积于线粒体，使线粒体功能障碍
        • 2）细胞膜和结构蛋白的分解
        • 3）加重酸中毒
        • 4）促进氧自由基生成
  • 三，白细胞的激活
    • 1，黏附分子生产增多
    • 2，趋化因子与炎症介质生成增多
    • 白细胞激活对机体的损伤作用
      • 1，微血管损伤
        • 1）微血管内血流动力学改变
          • 从轴流变湍流，原因是白细胞黏附；造成毛细血管堵塞易形成血栓
        • 2）微血管口径改变
          • 内皮细胞释放缩血管物质增多，扩血管物质减少，加上损伤后内皮细胞肿胀，阻碍血液灌流
        • 3）微血管通透性增高
          • 组织液外漏，血液浓缩，阻力增大
        • 出现无复流现象
      • 2，细胞损伤
        • 1，释放炎症介质
        • 2，释放多种活性酶
        • 3，白细胞“呼吸爆发”
• IRI的防治基础
  • 消除缺血原因，尽早恢复血流
  • 控制再灌注条件
  • 改善缺血组织的代谢
  • 清除自由基
  • 减轻钙超载
• IRI时机体的功能及代谢变化
  • 一，心脏缺血-再灌注
    • 1，心功能变化
      • （1）再灌注性心律失常
        • 心肌动作电位时程不均一
        • 心肌动作电位后延迟除极的形成
        • 心肌电生理特性改变，自律性增高
      • （2）心肌舒张功能降低（心肌顿抑）
        • 钙超载
          • 钙超载使细胞膜持续内向电流，形成AP后短暂除极
        • 自由基爆发性生成
    • 2，心肌代谢变化
      • ATP含量降低
      • ATP合成的前体物质不足
      • 缺血心肌对氧利用障碍
    • 3，心肌组织结构变化
      • 细胞膜破坏
      • 肌原纤维结构破坏
      • 线粒体损伤
  • 二，脑缺血-再灌注
    • 脑组织富含磷脂，脂质过氧化是脑损伤的重要特征
    • 1，脑氨基酸代谢变化
      • 兴奋性氨基酸降低（谷氨酸、天门冬氨酸）
      • 抑制性氨基酸增多（丙氨酸、γ氨基丁酸）
    • 2，脑组织学变化
      • 脑水肿
        • 膜脂质过氧化结构破坏，钠泵功能障碍
        • 脑细胞坏死
  • 三，其他器官缺血-再灌注
    • 小肠
      • 缺血时体液漏出毛细血管形成间质水肿
      • 再灌注时产生大量自由基，粘膜损伤
      • 广泛的上皮与绒毛分离，上皮坏死，固有层破损，出血及溃疡形成
    • 肾
      • 表现为线粒体损伤，导致急性肾小管坏死
    • 肺
      • 肺气肿、肺水肿
    • 肝
      • 肝细胞坏死、线粒体肿胀
    • 骨骼肌
      • 肌肉微血管和细胞损伤
• 条件
  • 缺血时间
    • 缺血时间过短或过长都不易发生
  • 缺血部位
    • 需氧量高的器官易发生，缺血后侧支循环不易形成者易发生
  • 再灌注条件
    • 一定程度低压、低温、低PH、低那、低钙、高钾液
• 原因
  • 全身性因素
    • 休克，心脏骤停后心、脑复苏……
  • 局部性因素
    • 某一器官缺血后血流恢复或某一血管再通后
• 缺血缺氧后
  • 酸中毒H+增多
    • H+—Na+交换使细胞内Na+增多
      • Na+—Ca2+交换体使Ca2+进入细胞增多