药物代谢动力学

药理学，药动学知识点梳理~内容涵盖药动学重要参数，血药浓度变化的时间过程，药物的跨膜转运。药物的体内过程。

药物代谢动力学

• 药物的跨膜转运
  • 生物膜：散在微孔的液态脂质双分子层，镶嵌着具有伸缩，吞噬，胞饮功能的表在蛋白和贯穿脂膜的内在蛋白（受体、酶、离子通道、载体）。脂质：蛋白质=70：1
  • 被动转运
    • 简单扩散（脂溶扩散）
      • 最主要方式
      • 脂溶性物质直接溶于膜的类脂而通过
      • 特点
        • 顺浓度差：高—低
        • 浓度相同时，扩散停止
        • 不耗能
        • 无竞争抑制
      • 影响因素（两大两小）
        • 浓度差—大—易通过
        • 脂溶性—大—易通过
        • 分子量—小—易通过
        • 解离度—小—易通过（可改变）
          • 酸性药
          • 碱性药
      • 离子障
        • 分子：极性低，疏水，溶于脂，可通过膜
        • 离子：极性高，亲水，不溶于脂，不通过
        • pKa即弱酸性或弱碱性药物50%解离时所在溶液的pH值
          • 当pKa与pH的差值以数学值增减时，药物的离子型与非离子型浓度比值以指数值发生相应变化
          • pH值的微小变化即可引起弱酸性或弱碱性药物的解离度发生巨大变化
          • 药物的解离度发生变化，会影响药物的跨膜转运，进而影响药物的吸收、分布和排泄的过程
          • 酸酸碱碱解离少，跨膜易；酸碱碱酸解离多，跨膜难
    • 滤过
      • 水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响
      • 肠粘膜上皮细胞及其他大多数细胞膜孔道4～8Å（=10^-10m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量>100者即不能通过
      • 毛细血管内皮孔道约40Å，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过；除垂体、松果体、正中隆突、极后区、脉络丛外，脑内大部分毛细血管壁无空隙
    • 易化扩散
      • 需特异性载体
      • 顺浓度梯度
      • 不耗能
      • 举例
        • Vit.B12经回肠末端吸收
        • 葡萄糖进入红细胞
        • 甲氨蝶呤进入白细胞
  • 主动转运
    • 需依赖细胞膜内特异性载体转运，5-氟脲嘧啶、甲基多巴等
    • 特点
      • 逆浓度梯度
      • 耗能
      • 选择性
      • 饱和性
      • 竞争性
  • 膜动转运
• 药物的体内过程
  • 药物体内过程相关概念
    • 体内过程：吸收、分布、代谢、排泄
    • 转运：吸收、分布、排泄
    • 转化：代谢
    • 消除：代谢、排泄
  • 吸收
    • 定义：药物自给药部位进入血液循环的过程。药物吸收的速度和程度决定药物起效的快慢和强弱
    • 途径：口服、舌下、直肠、吸入、皮肤、肌注、皮下注射和静脉注射、动脉注射等
    • 血管内注射直接入血，无吸收过程
    • 吸收速度：吸入>腹腔>舌下>肌注>皮下>口服>直肠>皮肤
    • 口服给药
      • 优点：安全、经济、方便。故常用
      • 吸收部位：主要在小肠
        • 停留时间长，经绒毛吸收面积大
        • 毛细血管壁孔道大，血流丰富
        • pH5.0-8.0，对药物解离影响小
      • 影响口服吸收的因素
        • 首过消除（口服给药的缺点之一）
          • 口服药物在胃肠道吸收后，经门静脉进入肝脏，在进入体循环前有一部分被肠粘膜或肝脏的酶代谢灭活，使进入体循环的药量减少，药效降低的现象，也称为首过效应、首过代谢、首关消除
          • 举例：硝酸甘油、吗啡、普萘洛尔、利多卡因等
        • 药物的因素：理化性质、剂型
        • 胃排空速度：一般与药物吸收速度正相关，地高辛相反
        • 胃肠道内容物
        • 胃酸，肠道中的酶：青霉素、胰岛素
    • 肌肉注射和皮下注射
      • 简单扩散+滤过
      • 吸收快而全
    • 呼吸道吸入给药
      • 治疗性气体、挥发性气体（全麻药）、易气化的药物等可直接进入肺泡，吸收迅速
        • 肺泡表面积100-200m²
        • 血流量大（肺毛细血管面积80m²）
    • 经皮给药
      • 脂溶性药物可通过皮肤进入血液
      • 硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油软膏等
    • 直肠给药
      • 制成栓剂或溶液剂，经肛门塞入或灌肠
      • 起效快，约50%的药物不经门静脉直达体循环
      • 在一定程度上避免首关消除
      • 吸收面积小，没有口服吸收迅速、规则
    • 舌下给药
      • 药物经血流丰富的舌下黏膜（舌下静脉丛）吸收后直接进入体循环
      • 优点：起效快，避免首关消除
      • 适用于口服易被破坏或首关消除明显的药物
  • 分布
    • 药物从血循环到达作用、储存、代谢、排泄等部位
    • 影响因素
      • 血浆蛋白结合率
        • 反映药物与血浆蛋白结合的程度
        • 游离型药物（活化形式）与血浆蛋白结合形成结合型药物（贮存形式）
          • 结合型药物不能通过细胞膜，所以不能通过血脑屏障，不易被代谢和排泄
          • 结合型药物无药理活性，为暂时贮存形式。因此影响药物的分布、转运速度、作用强度以及消除速度
          • 药物与血浆蛋白结合特性：可逆性、饱和性、非特异性和竞争性
        • 竞争血浆蛋白结合
      • 体内pH值和药物解离度
        • 通过改变血液的pH值，可改变药物的分布方向
        • 治疗巴比妥类药物中毒：碳酸氢钠
          • 碱化胃液（持续洗胃）：解离度上升—离子型药物增多—简单扩散降低—吸收下降
          • 碱化血液（静脉滴注）：解离度上升—简单扩散降低—通过血脑屏障降低
          • 碱化尿液：解离度上升—简单扩散降低—肾小管重吸收降低—排泄增加
      • 器官血流量
      • 药物与组织细胞的亲和力
      • 体内屏障
        • 血脑屏障
          • 小分子、脂溶性高、游离型药物易通过
          • 有中枢作用的药物脂溶性一定高
          • 可变：炎症时，通透性增加，青霉素、氨苄西林、林可霉素、头孢噻吩等透入脑脊液的量增加，利于治疗
        • 胎盘屏障——形同虚设
          • 胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障为胎盘屏障
          • 药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散
          • 胎盘对药物的通透性与一般毛细血管无明显差别
          • 大多数药物均能进入胎儿
  • 代谢（生物转化）
    • 药物在体内发生化学结构、理化性质、药理活性的改变
    • 代谢部位：主要在肝脏，其次是胃肠道、肺、皮肤等
    • 意义（结果）
      • 灭活：多数药物药理活性减弱或消失
      • 活化：可的松、对乙酰氨基酚
    • 药物代谢步骤方式：氧化、还原、水解、结合
      • I相反应：氧化、还原、水解引入或脱去基团（-OH、-NH2、-SH）
      • II相反应
        • 结合
        • 内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或第一步的代谢物结合生成极性很高的代谢产物
    • 药物代谢的主要酶系统
      • 专一性酶
        • 单胺氧化酶
        • 胆碱酯酶
      • 非专一性酶
        • 肝药酶
          • 存在于肝细胞内质网中，促使药物生物转化的主要酶系统，主要是细胞色素P450酶系统
          • 特点
            • 选择性低：一种酶能催化多种药物转化
            • 个体差异大：常因遗传、年龄、营养和疾病等机体状态的影响而存在明显的个体差异
            • 酶活性易受外界因素影响而出现增强或减弱现象
              • 肝药酶诱导剂：使肝药酶活性增强或合成加速的药物（使与其合用的药物代谢加快，药物作用和毒性反应减弱）
              • 肝药酶抑制剂：使肝药酶活性降低或合成减慢的药物（使与其合成的药物代谢减慢，药物作用和毒性反应增强）
  • 排泄
    • 肾脏—最重要的排泄器官
      • 肾小球滤过
        • 药物分子量
        • 血浆内药物浓度
        • 与血浆蛋白结合的药物不易滤过
      • 肾小管分泌
        • 近曲小管细胞以主动转运的方式将药物自血浆分泌入肾小管内经同一机制分泌的药物可竞争转运载体
        • 青霉素与丙磺舒；噻嗪类利尿药与尿酸
      • 肾小管的重吸收
        • 远曲小管，被动扩散
        • 影响因素
          • 药物分子大小
          • 尿液的pH
            • 相同环境下：酸酸碱碱促吸收
            • 相反环境下：酸碱碱酸促排泄
    • 胆汁排泄与肝肠循环
      • 某些药物及其代谢产物经胆汁排入肠道，部分药物可经小肠上皮细胞重吸收，通过门静脉经肝脏重新被吸收进入血循环，药物这种肝脏——胆汁——小肠间的循环，称为肝肠循环
      • 意义
        • 血药浓度下降缓慢，作用时间延长。如：洋地黄、安定
        • 胆道内药物浓度上升，利于治疗胆道疾病
    • 其他排泄途径
      • 乳腺：乳汁偏酸性，富含脂质
      • 唾液腺、汗腺：利福平
      • 肺脏：挥发性药物，如乙醇
• 血药浓度变化的时间过程
  • 药物消除动力学过程
    • 一级动力学消除（恒比消除）
      • 单位时间内消除恒定比例的药物
      • 特点
        • 绝大多数药物治疗剂量时按一级动力学消除
        • 药物消除的半衰期恒定，与血药浓度无关
        • 单位时间内消除的药量与血药浓度成正比，消除的药量不恒定
    • 零级动力学消除（恒量消除）
      • 单位时间内消除恒定数量的药物
      • 特点
        • 当机体消除功能低下或用药剂量超过机体的最大消除能力，按零级消除动力学消除
        • 单位时间内消除的药量与血药浓度无关，为一常数，是机体的最大消除量
        • t1/2不恒定，与血药浓度高低有关，血药浓度高，半衰期长，血药浓度低，半衰期短
  • 体内药物的药量—时间关系
    • 药时曲线
      • 峰浓度（Cmax）：一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡
      • 曲线下面积（AUC）：单位：ng·h/mL反映药物体内总量
      • 达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间
• 药动学重要参数
  • 生物利用度
    • 药物被吸收进入体循环的速度和程度
      • 药物吸收入血的程度：常用AUC衡量
      • 药物的吸收速度：可用Cmax和Tmax衡量
    • 影响因素
      • 制剂的质量
      • 给药途径
    • 绝对生物利用度
    • 相对生物利用度
      • 不同制剂AUC比较
    • 意义
      • 反映吸收速度对药效的影响。同一制剂AUC相等时吸收快的血药浓度达峰时间短，峰值高
      • 是评价药物制剂质量的一个重要指标
      • 绝对生物利用度：比较和评价不同给药途径对药物吸收的影响
      • 相对生物利用度：比较和评价不同厂家同一制剂或同一厂家不同批号的药物吸收率
  • 表观分布容积（Vd）
    • 药物在体内分布达到平衡或稳态时，体内药物总量按血药浓度推算在体内分布所需的体液容积
    • Vd小，表示组织分布少，血药浓度高，排泄快；Vd大，表示组织分布多，甚至在某些组织浓集，血药浓度低，排泄慢
    • 不同药物Vd不同，同一药物Vd相当稳定
  • 血浆半衰期
    • 血浆药物浓度下降一半所需要的时间
    • 意义
      • 其长短反映机体消除药物的能力和药物消除的速度
      • 药物分类的依据：长/中/短效
      • 肝肾功能不良患者，其药物消除能力下降，药物t1/2延长，应调整给药剂量
      • 预测单次给药药物基本消除（体内残存药量＜5％）的时间：5个t1/2
      • 预测连续用药达稳态血药浓度的时间：5个t1/2。
        • 每隔一个半衰期给药一次，经过5个半衰期后血药浓度基本达到稳态，故半衰期长短可指导临床给药间隔时间
  • 稳态血药浓度
    • 按照一级动力学规律消除的药物，以恒速恒量多次给药时，血药浓度先呈锯齿形上升，一般经5个半衰期则在一个相对稳定的水平上波动，此时的血浆药物浓度称为血浆稳态浓度，又称为坪值
    • 目的：多次给药使血药浓度达有效浓度范围
    • 意义
      • Css时，药物在体内的消除速率和吸收速率达到平衡
      • Css的高低与给药总量成正比
      • Css的波动幅度与给药间隔成正比
      • 负荷剂量
        • 若给药间隔是1个半衰期，首剂加倍迅速达到稳态（口服，药物安全范围大）
        • 静脉点滴时，首次静脉注射半衰期药量的1.44倍，迅速达到Css