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基础免疫学
医学免疫学，基础免疫，免疫是机体识别和清除外来入侵抗原及体内突变或衰老细胞，并维持机体内环境稳定的功能。“自己”和“非己”。
编辑于2023-04-29 15:23:03 内蒙古自治区- 基础免疫学
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基础免疫学
免疫的概念：机体识别和清除外来入侵抗原及体内突变或衰老细胞，并维持机体内环境稳定的功能。“自己”和“非己”。
免疫系统
意义
执行免疫功能到生理系统
抗原刺激产生应答、执行免疫功能的物质基础
组成
免疫器官
中枢免疫器官
免疫细胞发生、分化、发育和成熟的场所
组成
骨髓（人体最大的造血器官）
结构
红骨髓
造血组织
基质细胞
造血细胞
骨髓中的造血干细胞（HSC）会发生迁移，具高度自我更新能力和多能分化潜能
人HSC的主要表面标志为CD24、CD117
血窦
黄骨髓
造血诱导微环境
定义：红骨髓基质细胞及其所分泌的多种细胞因子（IL－3、IL－4、IL－6等）与细胞外基质共同构成了造血细胞赖以分化发育的环境
组成成分：血管系统、神经成分、基质细胞、造血细胞、血液屏障
功能
各类血细胞和免疫细胞发生的场所
B淋巴细胞和NK细胞分化成熟的场所
再次体液免疫应答后产生抗体的主要发生场所
骨髓功能缺陷可导致造血功能和免疫功能缺陷
胸腺（个体发育中最早产生的免疫器官）
人胸腺的大小和结构随年龄的增加而萎缩退化
胸腺微环境
由胸腺基质细胞、细胞外基质及局部地区活化因子组成
决定T细胞分化、增殖和选择性发育的重要条件
胸腺肽类分子具促进胸腺细胞增殖、分化和发育等功能
功能
T淋巴细胞分化、成熟的场所
免疫调节作用
自身免疫耐受的建立和维持
腔上囊／法氏囊（鸟类）
外周免疫器官
成熟T淋巴细胞和B淋巴细胞定居的场所，发生初次免疫应答的主要部位
组成
淋巴结
结构
被膜
实质
皮质
浅皮质区：B淋巴细胞定居场所
深皮质区（副皮质区）：T淋巴细胞定居场所（胸腺依赖区）
髓质
髓索：主要含B淋巴细胞
髓窦
功能
T淋巴细胞（75％）和B淋巴细胞（25％）定居的场所
发生免疫应答的主要场所之一，主要对由引流淋巴液而来的抗原产生应答
过滤作用
参与淋巴细胞再循环
脾
胚胎时期的造血器官随后变为人体最大的外周免疫器官
结构
被膜
实质
白髓（淋巴细胞）
中央动脉周围淋巴鞘：T淋巴细胞
脾小结：B淋巴细胞
红髓（充满血液）
脾索
脾窦
功能
T细胞（40％）和B细胞（60％）定居的场所
免疫应答发生的场所，对血源性抗原
合成某些生物活性物质，干扰素
过滤作用
造血、贮血（胚胎期）
胃肠道、呼吸道及泌尿生殖道的黏膜相关淋巴组织
固有免疫
功能及特点
行使黏膜局部免疫应答
B细胞产生分泌型IgA
诱导口服抗原产生免疫耐受
免疫细胞
淋巴细胞归巢
中枢→外周
分子基础
淋巴细胞→归巢受体
内皮细胞→血管地址素
淋巴再循环
外周→外周
生物学意义
体内淋巴细胞在外周免疫器官和组织的分布更趋于合理
新的淋巴细胞不断补充淋巴组织，有助于增强整个机体的免疫功能
增加了抗原特异性淋巴与相应抗原或抗原提呈细胞接触的机会
使机体所有免疫器官和组织联系成一个有机的整体，将免疫信息传递给全身各处的免疫细胞，更有效地发挥免疫效应
B淋巴细胞
B细胞的分化发育
BCR（mIgM/D）的基因结构及其重排
编码BCR的基因群在胚系阶段是以分隔的、数量众多的基因片段的形式存在
基因重排：在B细胞的分化发育过程中，BCR基因片段发生重新排列和组合，从而发生数量巨大、能识别特异性抗原的BCR
BCR的胚系基因结构
人BCR重链（H链）和轻链（L链）均由可变区基因和恒定区（C）基因片段组成
H链可变区由V、D、J基因片段组成，轻链可变区基因由Vκ和Jκ或Vκ和Jλ基因片段组成
BCR的基因重排及机制
基因重排具有明显的程序化，首先是重链可变区重排，然后是轻链重排
等位排斥：B细胞一条染色体上的重链（或轻链）基因重排成功后，会抑制另一条同源染色体上重链（或轻链）基因重排
同种型排斥：κ轻链基因重排成功后会抑制λ轻链基因的重排
抗原识别受体多样性产生的机制
组织多样性
连接多样性
受体编辑
体细胞高频突变
B细胞在中枢免疫器官中的分化发育
在骨髓中发育
骨髓造血干细胞—淋巴样干细胞—祖B淋巴细胞—前B淋巴细胞—未成熟B淋巴细胞—成熟B淋巴细胞
B细胞分化的抗原非依赖期：B细胞在骨髓的分化过程不受外来抗原影响
B细胞分化的抗原依赖期：B细胞在骨髓微环境诱导下发育为初始B细胞，离开骨髓，到达外周免疫器官的B细胞区定居，在那里接受外来抗原的刺激而活化、增殖，进一步分化成熟为浆细胞和记忆B细胞
B细胞中枢免疫耐受的形成——B细胞发育过程中的阴性选择
B细胞的表面分子及其作用
B细胞抗原受体复合物（BCR复合物）
膜表面免疫球蛋白（mIg）
Ig/Ig
B细胞共受体
CD19
CD21
CD81
共刺激分子
CD40
表达于成熟B细胞
与活化的T细胞表面CD40L（CD154）结合产生B淋巴细胞活化的第二信号
CD80和CD86
活化B细胞表达增强
与T淋巴细胞表面CD28结合产生T淋巴细胞活化的第二信号
黏附分子
丝裂原受体
其他表面分子
CD19（特异性）
CD20（特异性）
CD22（抑制）
CD32（抑制）
B细胞的分类
根据所处活化阶段分类
初始B细胞：从未接受过抗原刺激
记忆B细胞：响应相同抗原的再次刺激
效应B细胞（浆细胞）：抗体的主要来源
根据反应特异性分类
B1细胞
固有免疫细胞
细胞表面标志为CD5分子
产生CD5和mIgM
B2细胞
分泌抗体参与体液免疫应答的主要细胞
膜上有mIgM、mIgD
根据BCR类型分类
未成熟B细胞与初始B细胞都是mIgM+B细胞
以活化并已分别发生过类别转换的B细胞
mIgG+B细胞
mIgA+B细胞
mIgE+B细胞
B细胞的功能
产生抗体介导体液免疫
B细胞对TD抗原的免疫应答
B细胞对TD抗原的识别
BCR不仅能识别蛋白质抗原，还能识别多肽、核酸、多糖等小分子抗原
BCR能直接识别天然抗原，也能识别降解后的抗原表位
BCR对抗原的识别不需要APC加工和提呈，亦无MHC限制性
B细胞活化需要的信号
第一信号
BCR-CD79a/CD79b信号
BCR共受体的增强作用
第二信号（共刺激信号）
B细胞表面CD40 分子与Th2细胞表面的CD40L结合所产生
细胞因子的作用
T、B细胞的相互作用
B细胞的增殖和终末分化
B细胞的滤泡外活化
初级聚合灶的形成
生发中心的形成
体细胞高频突变、Ig亲和力成熟和阳性选择
Ig的类别转换
浆细胞的形成
记忆B细胞的产生
B细胞对TI抗原的免疫应答
B细胞对TI-1抗原的应答
B细胞对TI-2抗原的应答
体液免疫应答产生抗体的一般规律
初次应答
潜伏期
对数期
平台期
下降期
再次应答
潜伏期短，大约为初次应答潜伏期的一半
血清抗体浓度增加快，快速到达平台期，抗体滴度高（有时可比初次应答高10倍以上）
抗体维持时间长
诱发再次应答所需抗原剂量小
再次应答主要产生高亲和力的抗体IgG，而初次应答中主要产生低亲和力的IgM
提呈抗原
免疫调节
T淋巴细胞
来源于胸腺
介导细胞免疫
分为三个阶段
T细胞特异性识别抗原阶段
T细胞对抗原的识别
遵循MHC限制性，TCR在特异性识别APC所提呈抗原肽，识别pMHC复合物中的自身MHC分子
T细胞与APC的非特异性结合
T细胞利用其表面的黏附分子（LFA-1、CD2）与APC表面相应配体（ICAM-1、LFA-3）非特异性结合
T细胞与APC的特异结合
T细胞与APC的结合面形成免疫突触
增强T细胞与APC的结合
促进T细胞信号转导分子的相互作用、信号通路的激活及细胞骨架系统和细胞器结构和功能的变化，从而参与T细胞的活化和生物学效应
T细胞的活化、增殖和分化
T细胞的活化信号
T细胞的完全活化有赖于抗原信号和共刺激信号的双信号激活以及细胞因子的作用
T细胞活化的第一信号
TCR-CD3/共受体CD4或CD8与APC表面的抗原肽-MHCⅡ类分子复合物或抗原肽-MHCⅠ类分子复合物结合所产生的信号
T细胞活化的第二信号
协同刺激信号
由多对共刺激分子相互作用产生
细胞因子促进细胞的增殖和分化
T细胞活化的信号转导途径
PLC-γ活化途径
Ras-MAP激酶活化途径
抗原特异性T细胞增殖和分化
CD4+T细胞的分化
CD8+T细胞的分化
效应性T细胞的产生及效应阶段
T细胞的免疫效应和转归
Th2的效应
辅助体液免疫应答
辅助B细胞活化
产生IL-4、IL-5、IL-10（抑制Th1）
参与超敏反应性炎症
Th1的效应
Th1对巨噬细胞的作用
活化巨噬细胞
诱生并募集巨噬细胞
Th1对淋巴细胞的作用
Th1对中性粒细胞的作用
CTL杀伤靶细胞的机制
穿孔素/颗粒酶途径
死亡受体途径
T细胞介导免疫应答的生物学意义
抗感染
抗肿瘤
免疫病理作用
免疫调节作用
T细胞在适应性免疫应答中占据核心地位
T细胞的分化发育
T细胞在胸腺中的发育
核心事件是获得多样性TCR的表达、自身MHC限制性（阳性选择）以及自身免疫耐受（阴性选择）的形成
DN：双阴性（CD4-CD8-）
DP：双阳性（CD4+CD8+）
SP：单阳性（CD4+CD8-或CD4-CD8+）
CTL：细胞毒性T细胞
TCR基因群与BCR基因群的结构相似
TCR基因群包括Vβ、Dβ、Jβ和Cβ
TCR基因群包括Vα和Jα
阳性选择
胸腺皮质区的CD4+CD8+双阳性细胞，与胸腺上皮细胞表面的MHCⅠ类/Ⅱ类分子复合物以适当亲和力结合，使CD4+CD8+双阳性细胞分化为CD4+或CD8+单阳性细胞的过程
意义：使T淋巴细胞识别了自身MHC分子，获得了MHC限制性
阴性选择
在皮髓质交界处及髓质区，SP细胞若与胸腺树突状细胞、巨噬细胞表面的自身抗原肽—MHCⅠ类/Ⅱ类分子复合物发生高亲和力结合则被诱导凋亡，使T淋巴细胞对自身抗原成分产生了耐受性
意义：清除了自身应答性T细胞，使T细胞获得了自身免疫耐受性
T淋巴细胞在外周免疫器官中的增殖分化
从胸腺进入外周免疫器官的未接触抗原的成熟T淋巴细胞称为初始T细胞
定居在外周免疫器官的胸腺依赖区，与抗原接触后分化为不同功能的效应T细胞、调节性T细胞或记忆T细胞
T细胞的表面分子及其作用
TCR-CD3复合物
TCR
TCR识别抗原所产生的活化信号由CD3转导至T细胞内
CD3
含有免疫受体酪氨酸活化基序
功能
转导TCR识别抗原所产生的活化信号
是目前鉴定T淋巴细胞的主要标志
是临床治疗中单抗识别的重要靶细胞
CD4和CD8
主要功能是辅助TCR识别抗原和参与T细胞活化信号的转导，又称为TCR的共受体（不共表达）
可增强T细胞与APC或靶细胞之间的相互作用并辅助TCR识别抗原
CD4与MHCⅡ类β2结合，人类免疫缺陷病毒（HIV）的受体
CD8与MHCⅠ类α3分子结合
共刺激分子
CD28
配体为CD80和CD86
产生的共刺激信号为T细胞活化的第二信号
CTLA—4（CD152）
与CD28互拮抗
CTLA—4是重要的共抑制分子，表达于活化的CD4+和CD8+T细胞
ICOS
表达于活化T细胞，配体为ICOSL
促进T细胞增殖
PD—1
共抑制分子
表达于活化T细胞，配体为PD—L1和PD—L2
与配体结合后，可抑制T细胞的增殖以及IL—2和IFN—γ等细胞因子的产生，并抑制B细胞的增殖、分化和Ig的分泌
CD2
介导T细胞与APC或靶细胞之间的黏附，为T细胞提供活化信号
CD40配体（CD40L，CD154）
LFA—1和ICAM—1
丝裂原受体及其他表面分子
分类和功能
根据所处活化阶段分类
初始T细胞：从未接受过抗原刺激
效应T细胞：存活期短，表达高水平的高亲和力IL-2受体和整合素，是行使免疫效应的主要细胞
记忆T细胞：效应T细胞分化而来，也可由初始T细胞接受抗原刺激后直接分化而来，存活期长，再次刺激相同抗原刺激后可迅速活化，并分化为效应T细胞，介导再次免疫应答
根据TCR类型分类
α β T细胞
γ δ T细胞
根据CD分子分亚类
CD4+T细胞（外源性抗原肽）
CD8+T细胞（内源性抗原肽）
根据功能特征分亚类
辅助T细胞（Th）
表达CD4，通常所称CD4+T细胞即指Th
Th1
主要分泌Th1型细胞因子，包括IFN-γ、TNF-α、IL-2等
主要效应是通过分泌的细胞因子增强细胞介导的抗感染免疫
Th2
主要分泌Th2型细胞因子，包括IL-4、IL-5、IL-6、IL-10及IL-13等
辅助B细胞活化
Th9
Th17
分泌IL-17（包括IL-17A到IL-17F）、IL-21、IL-22、IL-26、TNF-α等多种细胞因子参与固有免疫和某种炎症的发生
Th22
Tfh
细胞毒性T细胞（CTL、Tc细胞）
表达CD8，通常所称CD8+T细胞即指CTL
主要功能是特异性识别内源性抗原肽-MHCⅠ类分子复合物，进而杀伤靶细胞
杀伤机制
分泌穿孔素、颗粒酶、颗粒溶素等物质直接杀伤靶细胞
通过表达FasL或分泌TNF-α，分别与靶细胞表面的Fas或TNF受体（TNFR）结合，通过Fas-FasL途径或TNF-TNFR途径诱导靶细胞凋亡
调节性T细胞（Treg）
直接接触抑制靶细胞活化
分泌TGF-β、IL-10等细胞因子抑制免疫应答
抗原提呈细胞（APC）
能够加工抗原并以抗原肽-MHC分子复合物的形式将抗原肽提呈给T细胞的一类细胞
树突状细胞（DC）
能够识别、摄取和加工外源性抗原并将抗原肽提呈给初始T细胞（唯一）进而诱导T细胞活化增殖
类型
经典DC（cDC）
成熟过程
未成熟DC
有效识别和摄取外源性抗原
具有很强的抗原加工能力
低水平表达MHCⅡ类分子和共刺激分子、黏附分子
迁移期DC
成熟DC
低表达模式识别受体，识别和摄取外源性抗原的能力弱
加工抗原的能力弱
高水平表达MHCⅡ类分子和共刺激分子、黏附分子
可有效提呈抗原和激活T细胞
浆细胞样DC（pCD）：产生大量Ⅰ型干扰素，参与抗病毒固有免疫应答
滤泡树突状细胞（FDC）：不具备抗原提呈能力，可通过负载抗原肽刺激生发中心B细胞发生体细胞超突变
功能
识别和摄取抗原，参与固有免疫应答
加工和提呈抗原，启动适应性免疫应答
DC将抗原以抗原肽-MHCⅡ类分子复合物的形式表达在细胞膜上，并提呈给CD4+T细胞
DC能以抗原肽-MHCⅠ类分子复合物的形式将抗原肽提呈给CD8+T细胞并激活之
免疫调节作用
诱导与维持免疫耐受
胸腺DC是胸腺内对未成熟T细胞进行阴性选择的重要细胞
单核/巨噬细胞
单核细胞来源于骨髓，从血液移行到全身组织器官，成为巨噬细胞
抗原提呈
吞噬病原体
B细胞
以BCR识别、浓集和内化抗原，亦可通过胞饮作用摄取抗原
B细胞将抗原加工成抗原肽后，以抗原肽-MHCⅡ类分子复合物的形式表达于细胞表面，提呈给Th
免疫分子
抗体（Ab）
概述
B细胞或记忆B细胞增殖分化成的浆细胞所产生的、可与相应抗原发生特异性结合的免疫球蛋白（Ig）
具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白统一命名为免疫球蛋白
分泌型（SIg）
膜型（mIg）
抗体都是免疫球蛋白，但免疫球蛋白不一定都具有抗体活性
结构
基本结构
有两条完全相同的重链和两条完全相同的轻链通过二硫键连接的呈Y形的单体。每条肽链分别由2～5个约含110个氨基酸，序列相似但功能不同的结构区（又称功能区）组成
重链（H链）
α链（IgA）
δ链（IgD）
γ链（IgG）
ε链（IgE）
μ链（IgM）
同一类抗体，铰链区氨基酸组成和重链二硫键的数目、位置也不同，据此可将其分为不同的亚类，如IgG可分为IgG1～IgG4；IgA可分为IgA1和IgA2
轻链（L链）
κ型
λ型
可变区和恒定区
可变区（V区）
VH
VL
高变区（HVR）
VH和VL各有3个，该区域形成与抗原表位互补的空间构象，又被称为互补决定区（CDR）
决定抗体的特异性，负责识别结合抗原
骨架区（FR）
V区中CDR外区域的氨基酸组成和排列顺序相对变化不大
可稳定HVR的空间构型
恒定区（C区）
CH
CL
IgG、IgA、IgD重链C区有CH1、CH2、CH3
IgM、IgE重链C区有CH1、CH2、CH3和CH4
铰链区
含丰富的脯氨酸，故易伸展弯曲
易被木瓜蛋白酶、胃蛋白酶等水解
辅助成分
J链
分泌片（SP）
黏膜上皮细胞合成和分泌
保护SIgA的铰链区免受蛋白水解酶降解
水解片段
木瓜蛋白酶水解片段
将Ab水解为2个完全相同的抗原结合片段（Fab）和1个可结晶片段（Fc）
Fab：不引起沉淀反应或凝集反应 Fc：结合某些细胞（单核/巨噬细胞、NK细胞表面Fc受体）
胃蛋白酶水解片段
将Ab水解为1个F(ab’)2片段和一些小片段pFc’
F(ab’)2可结合抗原引起沉淀或凝集反应，减少Fc段生物活性，精制抗毒素 pFc’最终降解，不发挥生物学作用
免疫球细胞超家族
多样性与免疫原性
同种型：不同种属来源抗体对异种动物有免疫原性，可刺激异种动物（或人）产生针对该抗体的免疫应答
同种异型：同一种属不同个体来源抗体具免疫原性，可刺激不同个体产生特异性免疫应答
独特型：同一种属、同一个体来源抗体，其免疫原性亦不尽相同
功能
抗体V区的功能
中和毒素
阻断病原入侵
抗原C区的功能
激活补体
抗体与相应抗原结合后，构型改变补体结合位点暴露从而激活补体
IgM、IgG1、IgG3通过经典途径激活补体
IgA、IgE、IgG4通过旁路途径激活补体
结合Fc受体
调理作用
IgG的Fc段与巨噬细胞或中性粒细胞表面的FcγR结合
抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）
NK细胞是主要细胞
介导Ⅰ型超敏反应
IgE为亲细胞抗体，可通过其Fc段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和力IgE Fc受体（FcγR Ⅰ）结合，并使其致敏
穿过胎盘和黏膜
IgG是唯一能穿过胎盘的免疫球蛋白
分泌型IgA（SIgA）可穿过黏膜
免疫调节作用
各类抗体
IgG
特性
出生后3个月开始合成，3～5岁接近成人水平
血清和胞外液中含量最高，占血清Ig总量75%～80%
4个亚类
IgG1
IgG2
IgG3
IgG4
半寿期最长，约20～23天
功能
唯一能穿过胎盘
机体抗感染的主要抗体
抗毒素
抗细菌
抗病毒
激活补体
可结合IgG Fc受体发挥调理作用、ADCC作用等
参与某些自身免疫病和Ⅱ、Ⅲ型超敏反应
IgG1、IgG2和IgG4可通过其Fc段与葡萄球菌蛋白A（SPA）结合，用于协同凝集试验
IgM
特性
五聚体，称为巨球蛋白
半衰期短
最早产生的免疫球蛋白
感染后最先产生
个体发育过程中，最早出现
B细胞发育最早出现的mIgM（BCR），mIgM是未成熟B细胞的标志
功能
高效抗菌抗体，人体缺乏，易患败血症
天然血型抗体
自身抗体：类风湿因子
参与Ⅱ、Ⅲ型超敏反应
IgA
分型
血清型IgA（单体）
分泌型IgA（SIgA，二聚体）
功能
SIgA主要存在于胃肠道和支气管分泌液、初乳、唾液和泪液中
婴儿可从母亲的初乳中获得SIgA，是重要的自然被动免疫
IgD
膜结合型IgD（mIgD）是BCR之一，B细胞分化发育成熟的标志
IgE
合成最晚，含量最低
参与Ⅰ型超敏反应，寄生虫感染或过敏反应发生时，IgE增高
人工制备抗体
多克隆抗体
单克隆抗体
基因工程抗体
补体（C）
概述
广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面的一组经活化后具有酶活性的蛋白质，生理状态下，一般以酶原形式存在，又称为补体系统
组成与命名
补体固有成分：存在与血浆及体液中、参与补体激活的蛋白质
补体调节蛋白：存在于血浆中或细胞膜表面，调节补体活化强度和范围
补体受体（CR）：存在与细胞膜表面与补体的活性片段相结合，介导多种生物学效应
命名
活化片段：C1
灭活的补体片段：iC3b
理化性质
均为糖蛋白
C3含量最高
固有成分对热不稳定，经56摄氏度30分钟即可灭活
代谢
来源：肝细胞和巨噬细胞是补体的主要产生细胞，炎症灶中巨噬细胞是补体的主要来源
生物合成的调节
补体基因表达存在组织特异性
多种因素参与补体合成的调节
代谢：补体代谢快，血浆补体每日约有一半被更新
补体激活途径
经典途径
激活物质：IgM、IgG1～3与抗原的复合物
起始分子：C1q
参与成分：C1～C9（C1是获得的第一个成分）
C3转化酶：C4b2a
C5转化酶：C4b2a3b
意义：参与特异性免疫的效应阶段，感染后期发挥作用
旁路途径
激活物质：细菌脂多糖、酵母多糖、葡聚糖等
起始分子：C3
参与成分：C3、C5～C9、B、D、P因子
C3转化酶：C3bBb
C5转化酶；C3Bb3b
意义：参与非特异性免疫的效应阶段，感染早期发挥作用
MBL途径（凝集素途径）
激活物质：病原微生物表面特殊糖结构
起始分子：C4、C2或C3
参与成分：C2～C9、MBL—MASP、FCN—MASP
C3转化酶：C4b2a/C3bBb3b
C5转化酶：C42a3b/C3bBb3b
意义：参与非特异性免疫的效应阶段，感染早期发挥作用
补体激活的调节
调控经典途径C3转化酶和C5转化酶
C1抑制物（C1INH）
补体受体1（CR1）
C4结合蛋白（C4bp）
衰变加速因子（DAF）
膜辅蛋白（MCP）
I因子
调控旁路途径C3转化酶和C5转化酶
针对Mac的调节机制
CD59（膜反应性溶破抑制物）
C8结合蛋白（同源限制因子）
生物学意义
生物意义
细胞毒作用（抗细菌、抗病毒、抗寄生虫、抗肿瘤）
调理作用
炎症介质作用
过敏毒素作用：C3a、C4a、C5a
趋化作用：C3a、C5a
清除免疫复合物
病理生理学
机体抗感染防御的主要机制
参与适应性免疫应答
调理作用可促进抗原提呈细胞摄取和提呈抗原
过敏毒素作用
补体系统与血液中其他级联反应系统的相互作用
与疾病的关系
C1INH缺陷可引起遗传性血管神经性水肿（HAE）
DAF缺陷可引起夜间阵发性血红蛋白尿症（PNH）
细胞因子（CK）
由免疫细胞及组织细胞分泌的在细胞间发挥相互调控作用的一类小分子可溶性蛋白质
共同特点
基本特征
小分子可溶性蛋白质，多为糖蛋白
高效性，一般在较低浓度下（pmol/L）即有生物学活性
通过结合细胞表面相应受体发挥生物学效应
可诱导产生，且合成具有自限性
半寿期短，易被降解
效应范围小，绝大多数为近距离发挥作用
一种CK可由多种细胞产生，一种细胞可产生多种CK
作用方式
自分泌方式
旁分泌方式
内分泌方式（少数）
功能特点
多效性
重叠性
协同性
拮抗性
网络性
分类
白细胞介素（IL）
白细胞产生
IL—10具有抑制作用
集落刺激因子（CSF）
能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血组细胞分化、增值的细胞因子
干扰素（IFN）
具有干扰病毒复制的功能
最早发现的细胞因子
Ⅰ型IFN主要包括IFN—α、IFN—β，主要由树突状（DC）细胞等产生
Ⅱ型IFN即IFN—γ，主要由活化T细胞和NK细胞产生
肿瘤坏死因子（TNF）
造成肿瘤组织坏死，引起发热、恶液质
TNF—α（恶液质素）
TNF—β（淋巴毒素）
调节免疫应答、杀伤靶细胞、诱导细胞凋亡、抗病毒
生长因子（GF）
一类可促进相应细胞生长和分化的细胞因子
转化生长因子—β（TGF—β）：具有抑制作用
血管内皮细胞生长因子（VEGF）
表皮生长因子（EGF）
成纤维细胞生长因子（FGF）
趋化因子
根据靠近氨基酸的C的个数以及排列顺序将趋化因子分为四个亚家族
C亚家族
CC亚家族
CXC亚家族
CX3C亚家族
受体
受体的分类
Ⅰ型细胞因子受体家族
Ⅱ型细胞因子受体家族
肿瘤坏死因子受体家族（Ⅲ型细胞因子受体家族）
免疫球蛋白超家族受体
IL—17受体家族
趋化因子受体家族
细胞因子受体共有链：在细胞因子受体中，信号转导亚单位常可共用
可溶性细胞因子受体
细胞因子诱饵受体
细胞因子受体拮抗剂
生物学活性
抗感染、病毒、细菌作用
抗肿瘤作用
免疫调节作用
刺激造血
参与炎症反应
促进创伤修复
细胞因子与临床
与疾病的发生
细胞因子风暴
移植物抗宿主病
急性呼吸窘迫综合征（ARDS）
脓毒血症
流感
致热与炎症病理损害
IL—1、TNF—α和IL—6均为内源性致热原
内毒素性休克、DIC
肿瘤的发生及免疫逃逸
免疫系统相关疾病
超敏反应
自身免疫病
免疫缺陷病
器官排斥反应
代谢性疾病
与疾病的治疗
细胞因子直接治疗
细胞因子拮抗治疗
应用抗TNF抗体类风湿关节炎
白细胞分化抗原（HLDA）
造血干细胞在分化为不同谱系、各个细胞谱系分化不同阶段以及成熟细胞活化过程中，细胞表面表达的标记分子
分化群（CD）：以单克隆抗体鉴定为主要方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一种分化抗原归为同一个分化群
功能
作为细胞表面的受体
T细胞受体（TCR）复合物及其辅助受体
B细胞受体（BCR）复合物及其辅助受体
NK细胞受体
补体受体（CR）
Ig Fc受体（FcR）
细胞因子受体
模式识别受体（PRR）
死亡受体
作为黏附分子
共刺激分子
共抑制分子
归巢受体和地址素等
黏附分子（CAM）
介导细胞间或细胞与细胞外基质间相互结合和作用的一类分子
以受体-配体结合的形式发挥作用
分类
免疫球蛋白超家族
整合素家族
选择素家族
L-选择素
P-选择素
E-选择素
钙黏蛋白家族
功能
参与免疫细胞之间的相互作用
参与炎症过程中白细胞与血管内皮细胞粘附（IL-8）
参与淋巴细胞归巢
参与细胞的发育、分化、附着和移动
参与多种疾病的发生
主要组织相容性复合体（MHC）
人的MHC称为人类白细胞抗原（HLA）基因复合体，其编码产物称为HLA分子或HLA抗原
内Ⅰ8，外Ⅱ4
HLA Ⅰ类分子（A、B、C）
分子结构
α链
组织分布：所有有核细胞表面
功能
识别和提呈内源性抗原肽，与共受体CD8结合，对CTL识别抗原肽起MHC限制作用
HLA Ⅱ类分子（DR、DQ、DP）
分子结构
α链
β链
组织分布：专职性抗原提呈细胞
B细胞
巨噬细胞
树突状细胞
功能
识别和提呈外源性抗原肽，与共受体CD4结合，对Th识别抗原肽起MHC限制作用
经典的HLA Ⅰ类及Ⅱ类基因
经典的HLA Ⅰ类基因包括B、C、A三个座位
经典的HLA Ⅱ类基因由DP、DQ、DR三个亚区组成
免疫功能相关基因
血清补体成分的编码基因
抗原加工相关基因
蛋白酶β亚单位
抗原加工相关转运物
HLA—DM基因
HLA—DO基因
TAP相关蛋白基因
非经典Ⅰ类基因
HLA—E（NK细胞）
HLA—G
炎症相关基因
遗传特点
多态性
群体中单个基因座位存在两个以上不同等位基因的现象
共显性遗传
单体型
同一染色体上紧密连锁的MHC等位基因的组合
等位基因的非随机性表达：群体中各等位基因其实并不以相同的频率出现
连锁不平衡
分属两个或两个以上基因座位的等位基因同时出现在一条染色体上的概率，高于随机出现的频率
功能
作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答
决定了T细胞识别抗原的MHC限制性
参与T细胞在胸腺中的选择和分化（主要参与阳性选择）
决定疾病易感性的个体差异
参与构成种群免疫反应的异质性（强直性脊柱炎）
参与排斥反应
作为调节分子参与固有免疫应答
免疫系统的功能
免疫防御（应发过于强烈或持续时间过长→超敏反应，应答过低或缺如→免疫缺陷病）
免疫自稳（自身免疫病）
免疫监视（监视功能低下→肿瘤的发生和持续性病毒感染）
免疫应答类型及特点
固有免疫（非特异性免疫）
特点
天然免疫，遗传获得
反应快
作用范围广
无免疫记忆
参与成分：抑菌、杀菌物质，补体，炎症因子，吞噬细胞，NK细胞，NKT细胞
组织屏障及其主要作用
皮肤黏膜屏障
物理屏障
化学屏障
微生物屏障
黏膜免疫系统组成
黏膜组织屏障
黏膜相关淋巴组织
派尔集合淋巴结（PP）、独立淋巴滤泡及肠系膜淋巴结是肠粘膜免疫细胞识别抗原和活化的主要部位，被称为黏膜免疫应答的“诱导部位”
肠道共生菌群
黏膜免疫系统的细胞
肠细胞
微褶皱细胞（M细胞）
黏膜上皮内淋巴细胞
黏膜固有层淋巴细胞
黏膜效应T细胞
黏膜调节性T细胞
固有淋巴细胞3（ILC3）
黏膜B细胞
黏膜淋巴细胞的再循环
粘膜组织特有的DC（树突状细胞）
体内屏障
血脑屏障
血胎屏障
固有免疫细胞表达的模式识别受体及其识别的相关配体
模式识别受体
病原体相关模式分子
不同类型模式识别受体识别结合的病原相关分子
甘露醇受体
表达于树突状细胞和巨噬细胞表面
可直接识别表达于细菌或真菌细胞壁糖蛋白／糖脂分子末端的甘露醇和岩藻糖残基
清道夫受体
表达于巨噬细胞表面
可直接识别结合G-菌脂多糖、G+菌脂磷壁酸或体内衰老／凋亡细胞表面磷脂酰丝氨酸等相关配体
胞脂型Toll样受体
可识别肽聚糖／脂磷壁酸、G-菌脂多糖、分枝杆菌或支原体的脂蛋白／脂肽、真菌酵母多糖
固有免疫分子
补体系统
细胞因子
其他抗菌物质
抗菌肽
溶菌酶
乙型溶素
固有免疫细胞及其主要作用
经典固有免疫细胞
单核细胞
骨髓中粒细胞／巨噬细胞前体分化而成
通常在血液中停留12～24小时后，在趋化因子作用下迁移至全身组织器官，分化发育成巨噬细胞
巨噬细胞
肝脏中库普弗细胞、中枢神经系统中的小胶质细胞、骨组织中的破骨细胞、肺中的尘细胞
主要在固有免疫晚期发挥作用
表面受体／分子
模式识别受体
调理性受体
细胞因子受体
抗原加工提呈和诱导产生共刺激信号的分子
主要生物学功能
吞噬杀伤病原体
氧依赖性杀菌系统
生成一氧化氮（NO）发挥杀菌和细胞毒作用
氧非依赖性杀菌系统
乳酸积累对病原体的抑杀作用
防御素等抗菌肽对病原体的裂解破坏作用
杀细胞内寄生菌和肿瘤等靶细胞
参与炎症反应
加工提呈抗原启动适应性免疫应答
免疫调节作用
树突状细胞
粒细胞
参与炎症或过敏炎症反应的重要效应细胞
中性粒细胞
嗜酸性粒细胞
嗜碱性粒细胞
肥大细胞
固有淋巴样细胞
ILC1亚群
ILC2亚群
ILC3亚群
自然杀伤细胞（NK）
调节性受体
杀伤细胞免疫球细胞样受体（KIR）
杀伤细胞凝集素样受体（KLR）
通过脱颗粒释放穿孔素、颗粒酶、TNF－α和表达FasL等作用方式杀伤病毒感染或肿瘤靶细胞
固有淋巴细胞
自然杀伤T细胞
γ δ T 细胞
B1细胞
固有免疫应答的作用时相
即刻固有免疫应答阶段
0～4小时
吞噬、补体通过旁路途径产生
早期诱导固有免疫应答阶段
4～96小时
主要为巨噬细胞
适应性免疫应答启动阶段
96小时后
固有免疫应答的作用特点
生来就有
非特异性，早期向
无记忆性
遗传性
适应性免疫（特异性免疫）
特点
出生后产生的获得性免疫
特异性
多样性
记忆性
耐受性
参与成分：T细胞（细胞免疫－效应T细胞等），B细胞（体液免疫－抗体）
免疫学发展史
经验免疫时期
英国Jenner发明牛痘苗预防天花
中国最早使用人痘预防天花
实验免疫学时期
法国Pasteur发明无毒疫苗和减毒活疫苗
俄国Metchnikoff发现吞噬细胞可吞噬生物，提出细胞免疫的假说即吞噬细胞理论
德国Behring和日本Kitasato Shibasaburo发现抗毒素并开创免疫血清疗法（即人工被动免疫疗法），白喉抗毒素
Landsteiner发现ABO血型抗原
英国Rodney Porter和美国Edelman阐明了免疫球细胞的单体分子结构
法国Richet因发现和研究过敏反应获1913年诺奖
德国Paul Erhlich提出抗体产生的侧链学说即体液免疫理论
Ray Owen发现天然免疫耐受现象
英国Medawar实验证实免疫耐受现象
澳大利亚Burnet提出克隆选择学说
体内淋巴干细胞分化为多种多样的淋巴细胞克隆
未成熟淋巴细胞与自身抗原接触后被克隆删除，即产生自身免疫耐受
成熟淋巴细胞识别外来抗原发生活化和增值
受抗原刺激的淋巴细胞分化为效应细胞并清除抗原
Geoges Köhler和Cesar Milstein创立的杂交瘤技术及产生的单克隆抗体证实克隆选择学说
抗原（Ag）
所有能激活和诱导免疫应答的物质，能被T、B淋巴细胞表面特异性抗原受体识别及结合，激活T、B细胞增殖、分化、产生免疫应答效应产物（免疫效应细胞或抗体），并与效应产物结合，进而发挥适应性免疫应答效应的物质
基本特性
免疫原性（刺激、产生）
免疫反应性或抗原性（结合）
具免疫原性和抗原性的物质为完全抗原
仅具抗原性的物质为不完全抗原或半抗原，与载体交联或结合变为完全抗原
抗原刺激机体产生适应性免疫应答及其与应答效应发生结合均显示专一性
抗原表位
决定抗原特异性的物质基础是抗原表位
分类
结构
顺序表位（线性表位）
连续性
多位于抗原分子内部
主要是T细胞表位
构象表位
非连续性
一般位于抗原分子表面
主要为B细胞表位
识别特点
T细胞表位
受体：TCR
由MHC分子提呈
线性表位
位于抗原分子任意部位，主要为内部
B细胞表位
受体： BCR
无需MHC分子提呈
构象表位
位于抗原分子表面
半抗原—载体效应
B淋巴细胞识别半抗原，Th细胞识别载体表位，载体将T淋巴细胞和B淋巴细胞连接起来（T—B桥联），T淋巴细胞才能激活B淋巴细胞
影响抗原免疫原性的因素
抗原分子的理化与结构性质
异物性
影响免疫原性的首要条件
抗原与机体之间的亲缘关系越远，组织结构差异越大，异物性越强，其免疫原性就越强
化学属性
蛋白质>多糖>核酸>脂类分子
分子量大小
抗原的分子量越大，含有抗原表位越多，结构越复杂，则免疫原性越强
分子结构
分子构象
化学基团性质可影响抗原表位的免疫反应性
化学基团的位置影响抗原表位的免疫原性与免疫反应性
易接近性
物理性质
多聚体>单体
颗粒性物质>可溶性物质
宿主的特性
遗传因素
年龄、性别与健康状态
抗原进入机体的方式
皮内>皮下>肌肉>腹腔注射、静脉注射>口服
抗原的种类
根据诱生抗体时需否Th细胞参与分类
胸腺依赖性抗原（TD—Ag）
依赖T细胞辅助
多为蛋白质
血清球蛋白、血清白蛋白、卵清蛋白、类毒素、抗毒素、羊红细胞、组织相容性抗原
诱生Ig类型：IgM
不形成免疫记忆
免疫应答类型：体液免疫
表位组成：重复B细胞表位
胸腺非依赖性抗原（TI—Ag）
无需T细胞辅助
细菌脂多糖、肺炎球菌荚膜多糖、聚合鞭毛素
诱生的Ig类型：IgM、IgG、IgA
可形成免疫记忆
免疫应答类型：体液免疫和细胞免疫
表位组成：B、T细胞表位
根据抗原与机体的亲缘关系（异物性）分类
异嗜性抗原
不同种属
属于异种抗原
无种属特异性
与ABO天然血型抗体产生有关
异种抗原
不同物种
病原微生物都是由多种抗原组成的复合体，能诱导机体发生免疫应答
同种异体（型）抗原
同一种属不同个体
ABO系统
Rh系统
HLA（移植排斥反应的主要移植抗原）
自身抗原
甲状腺球蛋白
眼晶状体蛋白
精子
独特性抗原（抗体）
属于自身或同种异型抗原
具有免疫原性
根据抗原提呈细胞内抗原的来源分类
内源性抗原
在抗原提呈细胞内新合成的抗原
病毒感染细胞合成的病毒蛋白
肿瘤细胞内合成的肿瘤抗原
外源性抗原
并非由抗原提呈细胞（APC）合成，而是来源于APC外的抗原
吞噬的细胞或细菌等
其它分类
过敏原（变应原）
耐受原
非特异性免疫刺激剂
超抗原（SAg）
可直接结合抗原受体（极低浓度即可激活），多克隆激活T、B淋巴细胞，诱导强烈的免疫应答的物质
主要种类
T淋巴细胞超抗原，如金黄色葡萄球菌产生的毒素（TSST—1）
B淋巴细胞超抗原，如金黄色葡萄球菌蛋白A（SPA）
医学意义
超抗原可诱导多克隆淋巴细胞活化，产生大量细胞因子参与某些病理反应
佐剂
预先或与抗原同时注入体内，可增强机体对该抗原的免疫应答或改变免疫应答类型的非特异性免疫增强剂
种类
微生物及其产物：如卡介苗（BCG）、脂多糖（LPS）
无机化合物：氢氧化铝
人工合成佐剂：CpG
有机物
脂质体：如弗氏佐剂（目前动物实验中最常见的佐剂）
弗氏完全佐剂（FCA）：含灭活结核分枝杆菌（灭活卡介苗）和矿物油
弗氏不完全佐剂（FIA）：仅含矿物油
用途
增强抗原的免疫原性
增强体液免疫应答能力
改变抗体产生的类型
诱导产生或增强迟发型超敏反应 （Ⅰ型超敏反应）
丝裂原
非特异性淋巴细胞多克隆激活剂，可使细胞发生有丝分裂，进而增值
种类
T细胞丝裂原
刀豆蛋白A
B细胞丝裂原
脂多糖
葡萄糖球菌A蛋白
T、B细胞丝裂原
美洲商陆
免疫耐受
免疫系统对特定抗原的这种“免疫无反应”状态
不影响适应性免疫应答的整体功能，从而不同于免疫抑制或免疫缺陷所致的非特异性的低反应或无反应状态
免疫耐受的形成
胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受
后天接触抗原导致的免疫耐受
抗原因素
抗原剂量
低带耐受:抗原剂量太低引起
高带耐受:抗原剂量太高引起
B细胞耐受及T细胞耐受
TI抗原需高剂量才能诱导B细胞耐受
TD抗原在低剂量与高剂量均可诱导耐受（T、B细胞均可）
抗原类型及剂型
抗原免疫途径
抗原持续存在
对自身抗原的特异耐受
抗原消失→免疫耐受逐渐消退
抗原表位特点
能诱导Treg细胞活化的抗原表位，称为耐受原表位
以鸡卵溶菌酶（HEL）蛋白免疫H－2b小鼠所致的耐受
机体因素
年龄及发育阶段
诱导一般在胚胎期最易，新生期次之，而成年动物产生免疫耐受比较困难，产生的免疫耐受也不持久
生理状态
成年个体单独应用抗原诱导耐受不易成功，但与免疫抑制措施联合则可诱导耐受
遗传背景
某种遗传背景的个体对特定抗原呈先天耐受
一些个体对乙肝疫苗不产生抗体，可能与其MHC遗传背景有关
免疫耐受机制
中枢耐受
在输出到外周前，新近产生的、尚未完全成熟的淋巴细胞经历复杂的阴性选择过程，主要借助克隆清除以建立对自身抗原的耐受
T细胞中枢耐受的建立
自身免疫调节因子
自身免疫性多内分泌病－白色念珠菌病－外胚层营养不良症（APECED）
B细胞中枢耐受的建立
未成熟B细胞阶段，发育中的B细胞表面第一次表达功能性的BCR复合物
遭遇自身抗原时，若所表达的BCR能与自身抗原呈高亲和力结合，可能导致细胞凋亡和克隆清除
外周耐受
克隆清除
高水平、持续的抗原刺激致T细胞被反复活化，上调Fas及其FasL的表达
高水平的自身抗原导致B细胞受体广泛交联，B细胞被诱导发生凋亡
免疫忽视
免疫不识别
如果自身抗原表达水平很低，或与TCR或BCR亲和力较低，它将不能有效活化对应的T或B细胞
克隆失能或识活
在外周，自身反应性T、B细胞常以克隆或失活状态存在
由不成熟DC（树突状细胞）提呈自身抗原引起
免疫豁免部位的抗原在生理条件下不致免疫应答
脑及眼前房（眼晶状体）、精子
将同种异体组织移植到免疫豁免部位，通常不会诱导排斥反应，移植物能长久存活
免疫耐受与临床医学
诱导、维持免疫耐受可防治
超敏反应
自身免疫病
器官移植排斥反应
打破免疫耐受可治疗
肿瘤
慢性感染
免疫调节
免疫分子的免疫调节作用
抗体或免疫复合物对免疫应答的调节作用
抗体与抗原形成的免疫复合物（IC）通过激活补体系统进一步形成抗原－抗体－补体复合物，可与FDC表面Fc受体和补体受体相互作用，持续提供抗原供B细胞识别，诱导免疫应答
机制
抗体与抗原结合，促进吞噬细胞对抗原的吞噬，使抗原在体内迅速被清除，从而降低抗原对免疫活性细胞或免疫记忆细胞的刺激作用，削弱抗体产生
特异性IgG抗体可以与BCR竞争性结合抗原，产生阻断作用，抑制抗原对B细胞的刺激与活化
受体交联效应:IC通过其抗原成分与BCR结合，抗体的Fc段与同一B细胞表面的FeγRⅡb（CD32）结合，产生抑制信号，终止B细胞增殖分化和产生抗体
炎症因子分泌的反馈调节
模式识别受体（PRR）中Toll样受体（TLR）与病原体相关分子模式（PAMP）结合后，诱导多种促炎症因子基因的激活，引起炎症反应，清除病原体
过量的炎症介质可能导致局部或全身性疾病
补体对免疫应答的调节作用
促进吞噬细胞对表面黏附C3b、C4b和iC3b的病原微生物进行吞噬作用
促进B细胞的活化
APC，提高抗原提呈效率
共刺激分子对T细胞增殖的反馈调节
T细胞的激活需要双重信号
第一信号来自TCR和pMHC的结合
第二信号来自共刺激分子与其配体的结合
CD28是能激活T细胞的共刺激分子
免疫细胞的免疫调节作用
免疫细胞可通过分泌细胞因子或相互之间的直接接触，对免疫应答进行直接或间接地调控，从而维持免疫功能的正常进行和机体内环境的稳定
调节性T细胞的免疫调节作用
调节性T细胞（Treg）具下调免疫应答、维持自身免疫耐受以及抑制自身免疫病发生等作用
Th1、Th2和Th17的免疫调节作用
Th1（细胞免疫）和Th2（体液免疫）是效应性T细胞，决定免疫应答类型
Th1和Th2可互相调控
Th17诱导中性粒细胞局部浸润和炎症效应，消除胞外病原体及抗真菌感染，对其他细胞具抑制作用
M2型巨噬细胞的免疫调节作用
M1型巨噬细胞通过分泌促炎症细胞因子和趋化因子，并专职提呈抗原，参与正向免疫应答，发挥免疫防御和监视功能
M2型巨噬细胞仅有较弱抗原提呈能力，主要通过分泌抑制性细胞因子IL－10和（或）TGF－β等下调免疫应答，在免疫调节中发挥重要作用
其他形式的免疫调节作用
活化诱导的细胞死亡对效应细胞的调节
活化诱导的细胞死亡（AICD）指免疫细胞活化并发挥免疫效应后，诱导的一种自发性细胞凋亡
自身免疫性淋巴细胞增生综合征（ALPS）
神经－内分泌－免疫系统的相互作用和调节
基础免疫学
免疫的概念：机体识别和清除外来入侵抗原及体内突变或衰老细胞，并维持机体内环境稳定的功能。“自己”和“非己”。
免疫系统
意义
执行免疫功能到生理系统
抗原刺激产生应答、执行免疫功能的物质基础
组成
免疫器官
中枢免疫器官
免疫细胞发生、分化、发育和成熟的场所
组成
骨髓（人体最大的造血器官）
结构
红骨髓
造血组织
基质细胞
造血细胞
骨髓中的造血干细胞（HSC）会发生迁移，具高度自我更新能力和多能分化潜能
人HSC的主要表面标志为CD24、CD117
血窦
黄骨髓
造血诱导微环境
定义：红骨髓基质细胞及其所分泌的多种细胞因子（IL－3、IL－4、IL－6等）与细胞外基质共同构成了造血细胞赖以分化发育的环境
组成成分：血管系统、神经成分、基质细胞、造血细胞、血液屏障
功能
各类血细胞和免疫细胞发生的场所
B淋巴细胞和NK细胞分化成熟的场所
再次体液免疫应答后产生抗体的主要发生场所
骨髓功能缺陷可导致造血功能和免疫功能缺陷
胸腺（个体发育中最早产生的免疫器官）
人胸腺的大小和结构随年龄的增加而萎缩退化
胸腺微环境
由胸腺基质细胞、细胞外基质及局部地区活化因子组成
决定T细胞分化、增殖和选择性发育的重要条件
胸腺肽类分子具促进胸腺细胞增殖、分化和发育等功能
功能
T淋巴细胞分化、成熟的场所
免疫调节作用
自身免疫耐受的建立和维持
腔上囊／法氏囊（鸟类）
外周免疫器官
成熟T淋巴细胞和B淋巴细胞定居的场所，发生初次免疫应答的主要部位
组成
淋巴结
结构
被膜
实质
皮质
浅皮质区：B淋巴细胞定居场所
深皮质区（副皮质区）：T淋巴细胞定居场所（胸腺依赖区）
髓质
髓索：主要含B淋巴细胞
髓窦
功能
T淋巴细胞（75％）和B淋巴细胞（25％）定居的场所
发生免疫应答的主要场所之一，主要对由引流淋巴液而来的抗原产生应答
过滤作用
参与淋巴细胞再循环
脾
胚胎时期的造血器官随后变为人体最大的外周免疫器官
结构
被膜
实质
白髓（淋巴细胞）
中央动脉周围淋巴鞘：T淋巴细胞
脾小结：B淋巴细胞
红髓（充满血液）
脾索
脾窦
功能
T细胞（40％）和B细胞（60％）定居的场所
免疫应答发生的场所，对血源性抗原
合成某些生物活性物质，干扰素
过滤作用
造血、贮血（胚胎期）
胃肠道、呼吸道及泌尿生殖道的黏膜相关淋巴组织
固有免疫
功能及特点
行使黏膜局部免疫应答
B细胞产生分泌型IgA
诱导口服抗原产生免疫耐受
免疫细胞
淋巴细胞归巢
中枢→外周
分子基础
淋巴细胞→归巢受体
内皮细胞→血管地址素
淋巴再循环
外周→外周
生物学意义
体内淋巴细胞在外周免疫器官和组织的分布更趋于合理
新的淋巴细胞不断补充淋巴组织，有助于增强整个机体的免疫功能
增加了抗原特异性淋巴与相应抗原或抗原提呈细胞接触的机会
使机体所有免疫器官和组织联系成一个有机的整体，将免疫信息传递给全身各处的免疫细胞，更有效地发挥免疫效应
B淋巴细胞
B细胞的分化发育
BCR（mIgM/D）的基因结构及其重排
编码BCR的基因群在胚系阶段是以分隔的、数量众多的基因片段的形式存在
基因重排：在B细胞的分化发育过程中，BCR基因片段发生重新排列和组合，从而发生数量巨大、能识别特异性抗原的BCR
BCR的胚系基因结构
人BCR重链（H链）和轻链（L链）均由可变区基因和恒定区（C）基因片段组成
H链可变区由V、D、J基因片段组成，轻链可变区基因由Vκ和Jκ或Vκ和Jλ基因片段组成
BCR的基因重排及机制
基因重排具有明显的程序化，首先是重链可变区重排，然后是轻链重排
等位排斥：B细胞一条染色体上的重链（或轻链）基因重排成功后，会抑制另一条同源染色体上重链（或轻链）基因重排
同种型排斥：κ轻链基因重排成功后会抑制λ轻链基因的重排
抗原识别受体多样性产生的机制
组织多样性
连接多样性
受体编辑
体细胞高频突变
B细胞在中枢免疫器官中的分化发育
在骨髓中发育
骨髓造血干细胞—淋巴样干细胞—祖B淋巴细胞—前B淋巴细胞—未成熟B淋巴细胞—成熟B淋巴细胞
B细胞分化的抗原非依赖期：B细胞在骨髓的分化过程不受外来抗原影响
B细胞分化的抗原依赖期：B细胞在骨髓微环境诱导下发育为初始B细胞，离开骨髓，到达外周免疫器官的B细胞区定居，在那里接受外来抗原的刺激而活化、增殖，进一步分化成熟为浆细胞和记忆B细胞
B细胞中枢免疫耐受的形成——B细胞发育过程中的阴性选择
B细胞的表面分子及其作用
B细胞抗原受体复合物（BCR复合物）
膜表面免疫球蛋白（mIg）
Ig/Ig
B细胞共受体
CD19
CD21
CD81
共刺激分子
CD40
表达于成熟B细胞
与活化的T细胞表面CD40L（CD154）结合产生B淋巴细胞活化的第二信号
CD80和CD86
活化B细胞表达增强
与T淋巴细胞表面CD28结合产生T淋巴细胞活化的第二信号
黏附分子
丝裂原受体
其他表面分子
CD19（特异性）
CD20（特异性）
CD22（抑制）
CD32（抑制）
B细胞的分类
根据所处活化阶段分类
初始B细胞：从未接受过抗原刺激
记忆B细胞：响应相同抗原的再次刺激
效应B细胞（浆细胞）：抗体的主要来源
根据反应特异性分类
B1细胞
固有免疫细胞
细胞表面标志为CD5分子
产生CD5和mIgM
B2细胞
分泌抗体参与体液免疫应答的主要细胞
膜上有mIgM、mIgD
根据BCR类型分类
未成熟B细胞与初始B细胞都是mIgM+B细胞
以活化并已分别发生过类别转换的B细胞
mIgG+B细胞
mIgA+B细胞
mIgE+B细胞
B细胞的功能
产生抗体介导体液免疫
B细胞对TD抗原的免疫应答
B细胞对TD抗原的识别
BCR不仅能识别蛋白质抗原，还能识别多肽、核酸、多糖等小分子抗原
BCR能直接识别天然抗原，也能识别降解后的抗原表位
BCR对抗原的识别不需要APC加工和提呈，亦无MHC限制性
B细胞活化需要的信号
第一信号
BCR-CD79a/CD79b信号
BCR共受体的增强作用
第二信号（共刺激信号）
B细胞表面CD40 分子与Th2细胞表面的CD40L结合所产生
细胞因子的作用
T、B细胞的相互作用
B细胞的增殖和终末分化
B细胞的滤泡外活化
初级聚合灶的形成
生发中心的形成
体细胞高频突变、Ig亲和力成熟和阳性选择
Ig的类别转换
浆细胞的形成
记忆B细胞的产生
B细胞对TI抗原的免疫应答
B细胞对TI-1抗原的应答
B细胞对TI-2抗原的应答
体液免疫应答产生抗体的一般规律
初次应答
潜伏期
对数期
平台期
下降期
再次应答
潜伏期短，大约为初次应答潜伏期的一半
血清抗体浓度增加快，快速到达平台期，抗体滴度高（有时可比初次应答高10倍以上）
抗体维持时间长
诱发再次应答所需抗原剂量小
再次应答主要产生高亲和力的抗体IgG，而初次应答中主要产生低亲和力的IgM
提呈抗原
免疫调节
T淋巴细胞
来源于胸腺
介导细胞免疫
分为三个阶段
T细胞特异性识别抗原阶段
T细胞对抗原的识别
遵循MHC限制性，TCR在特异性识别APC所提呈抗原肽，识别pMHC复合物中的自身MHC分子
T细胞与APC的非特异性结合
T细胞利用其表面的黏附分子（LFA-1、CD2）与APC表面相应配体（ICAM-1、LFA-3）非特异性结合
T细胞与APC的特异结合
T细胞与APC的结合面形成免疫突触
增强T细胞与APC的结合
促进T细胞信号转导分子的相互作用、信号通路的激活及细胞骨架系统和细胞器结构和功能的变化，从而参与T细胞的活化和生物学效应
T细胞的活化、增殖和分化
T细胞的活化信号
T细胞的完全活化有赖于抗原信号和共刺激信号的双信号激活以及细胞因子的作用
T细胞活化的第一信号
TCR-CD3/共受体CD4或CD8与APC表面的抗原肽-MHCⅡ类分子复合物或抗原肽-MHCⅠ类分子复合物结合所产生的信号
T细胞活化的第二信号
协同刺激信号
由多对共刺激分子相互作用产生
细胞因子促进细胞的增殖和分化
T细胞活化的信号转导途径
PLC-γ活化途径
Ras-MAP激酶活化途径
抗原特异性T细胞增殖和分化
CD4+T细胞的分化
CD8+T细胞的分化
效应性T细胞的产生及效应阶段
T细胞的免疫效应和转归
Th2的效应
辅助体液免疫应答
辅助B细胞活化
产生IL-4、IL-5、IL-10（抑制Th1）
参与超敏反应性炎症
Th1的效应
Th1对巨噬细胞的作用
活化巨噬细胞
诱生并募集巨噬细胞
Th1对淋巴细胞的作用
Th1对中性粒细胞的作用
CTL杀伤靶细胞的机制
穿孔素/颗粒酶途径
死亡受体途径
T细胞介导免疫应答的生物学意义
抗感染
抗肿瘤
免疫病理作用
免疫调节作用
T细胞在适应性免疫应答中占据核心地位
T细胞的分化发育
T细胞在胸腺中的发育
核心事件是获得多样性TCR的表达、自身MHC限制性（阳性选择）以及自身免疫耐受（阴性选择）的形成
DN：双阴性（CD4-CD8-）
DP：双阳性（CD4+CD8+）
SP：单阳性（CD4+CD8-或CD4-CD8+）
CTL：细胞毒性T细胞
TCR基因群与BCR基因群的结构相似
TCR基因群包括Vβ、Dβ、Jβ和Cβ
TCR基因群包括Vα和Jα
阳性选择
胸腺皮质区的CD4+CD8+双阳性细胞，与胸腺上皮细胞表面的MHCⅠ类/Ⅱ类分子复合物以适当亲和力结合，使CD4+CD8+双阳性细胞分化为CD4+或CD8+单阳性细胞的过程
意义：使T淋巴细胞识别了自身MHC分子，获得了MHC限制性
阴性选择
在皮髓质交界处及髓质区，SP细胞若与胸腺树突状细胞、巨噬细胞表面的自身抗原肽—MHCⅠ类/Ⅱ类分子复合物发生高亲和力结合则被诱导凋亡，使T淋巴细胞对自身抗原成分产生了耐受性
意义：清除了自身应答性T细胞，使T细胞获得了自身免疫耐受性
T淋巴细胞在外周免疫器官中的增殖分化
从胸腺进入外周免疫器官的未接触抗原的成熟T淋巴细胞称为初始T细胞
定居在外周免疫器官的胸腺依赖区，与抗原接触后分化为不同功能的效应T细胞、调节性T细胞或记忆T细胞
T细胞的表面分子及其作用
TCR-CD3复合物
TCR
TCR识别抗原所产生的活化信号由CD3转导至T细胞内
CD3
含有免疫受体酪氨酸活化基序
功能
转导TCR识别抗原所产生的活化信号
是目前鉴定T淋巴细胞的主要标志
是临床治疗中单抗识别的重要靶细胞
CD4和CD8
主要功能是辅助TCR识别抗原和参与T细胞活化信号的转导，又称为TCR的共受体（不共表达）
可增强T细胞与APC或靶细胞之间的相互作用并辅助TCR识别抗原
CD4与MHCⅡ类β2结合，人类免疫缺陷病毒（HIV）的受体
CD8与MHCⅠ类α3分子结合
共刺激分子
CD28
配体为CD80和CD86
产生的共刺激信号为T细胞活化的第二信号
CTLA—4（CD152）
与CD28互拮抗
CTLA—4是重要的共抑制分子，表达于活化的CD4+和CD8+T细胞
ICOS
表达于活化T细胞，配体为ICOSL
促进T细胞增殖
PD—1
共抑制分子
表达于活化T细胞，配体为PD—L1和PD—L2
与配体结合后，可抑制T细胞的增殖以及IL—2和IFN—γ等细胞因子的产生，并抑制B细胞的增殖、分化和Ig的分泌
CD2
介导T细胞与APC或靶细胞之间的黏附，为T细胞提供活化信号
CD40配体（CD40L，CD154）
LFA—1和ICAM—1
丝裂原受体及其他表面分子
分类和功能
根据所处活化阶段分类
初始T细胞：从未接受过抗原刺激
效应T细胞：存活期短，表达高水平的高亲和力IL-2受体和整合素，是行使免疫效应的主要细胞
记忆T细胞：效应T细胞分化而来，也可由初始T细胞接受抗原刺激后直接分化而来，存活期长，再次刺激相同抗原刺激后可迅速活化，并分化为效应T细胞，介导再次免疫应答
根据TCR类型分类
α β T细胞
γ δ T细胞
根据CD分子分亚类
CD4+T细胞（外源性抗原肽）
CD8+T细胞（内源性抗原肽）
根据功能特征分亚类
辅助T细胞（Th）
表达CD4，通常所称CD4+T细胞即指Th
Th1
主要分泌Th1型细胞因子，包括IFN-γ、TNF-α、IL-2等
主要效应是通过分泌的细胞因子增强细胞介导的抗感染免疫
Th2
主要分泌Th2型细胞因子，包括IL-4、IL-5、IL-6、IL-10及IL-13等
辅助B细胞活化
Th9
Th17
分泌IL-17（包括IL-17A到IL-17F）、IL-21、IL-22、IL-26、TNF-α等多种细胞因子参与固有免疫和某种炎症的发生
Th22
Tfh
细胞毒性T细胞（CTL、Tc细胞）
表达CD8，通常所称CD8+T细胞即指CTL
主要功能是特异性识别内源性抗原肽-MHCⅠ类分子复合物，进而杀伤靶细胞
杀伤机制
分泌穿孔素、颗粒酶、颗粒溶素等物质直接杀伤靶细胞
通过表达FasL或分泌TNF-α，分别与靶细胞表面的Fas或TNF受体（TNFR）结合，通过Fas-FasL途径或TNF-TNFR途径诱导靶细胞凋亡
调节性T细胞（Treg）
直接接触抑制靶细胞活化
分泌TGF-β、IL-10等细胞因子抑制免疫应答
抗原提呈细胞（APC）
能够加工抗原并以抗原肽-MHC分子复合物的形式将抗原肽提呈给T细胞的一类细胞
树突状细胞（DC）
能够识别、摄取和加工外源性抗原并将抗原肽提呈给初始T细胞（唯一）进而诱导T细胞活化增殖
类型
经典DC（cDC）
成熟过程
未成熟DC
有效识别和摄取外源性抗原
具有很强的抗原加工能力
低水平表达MHCⅡ类分子和共刺激分子、黏附分子
迁移期DC
成熟DC
低表达模式识别受体，识别和摄取外源性抗原的能力弱
加工抗原的能力弱
高水平表达MHCⅡ类分子和共刺激分子、黏附分子
可有效提呈抗原和激活T细胞
浆细胞样DC（pCD）：产生大量Ⅰ型干扰素，参与抗病毒固有免疫应答
滤泡树突状细胞（FDC）：不具备抗原提呈能力，可通过负载抗原肽刺激生发中心B细胞发生体细胞超突变
功能
识别和摄取抗原，参与固有免疫应答
加工和提呈抗原，启动适应性免疫应答
DC将抗原以抗原肽-MHCⅡ类分子复合物的形式表达在细胞膜上，并提呈给CD4+T细胞
DC能以抗原肽-MHCⅠ类分子复合物的形式将抗原肽提呈给CD8+T细胞并激活之
免疫调节作用
诱导与维持免疫耐受
胸腺DC是胸腺内对未成熟T细胞进行阴性选择的重要细胞
单核/巨噬细胞
单核细胞来源于骨髓，从血液移行到全身组织器官，成为巨噬细胞
抗原提呈
吞噬病原体
B细胞
以BCR识别、浓集和内化抗原，亦可通过胞饮作用摄取抗原
B细胞将抗原加工成抗原肽后，以抗原肽-MHCⅡ类分子复合物的形式表达于细胞表面，提呈给Th
免疫分子
抗体（Ab）
概述
B细胞或记忆B细胞增殖分化成的浆细胞所产生的、可与相应抗原发生特异性结合的免疫球蛋白（Ig）
具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白统一命名为免疫球蛋白
分泌型（SIg）
膜型（mIg）
抗体都是免疫球蛋白，但免疫球蛋白不一定都具有抗体活性
结构
基本结构
有两条完全相同的重链和两条完全相同的轻链通过二硫键连接的呈Y形的单体。每条肽链分别由2～5个约含110个氨基酸，序列相似但功能不同的结构区（又称功能区）组成
重链（H链）
α链（IgA）
δ链（IgD）
γ链（IgG）
ε链（IgE）
μ链（IgM）
同一类抗体，铰链区氨基酸组成和重链二硫键的数目、位置也不同，据此可将其分为不同的亚类，如IgG可分为IgG1～IgG4；IgA可分为IgA1和IgA2
轻链（L链）
κ型
λ型
可变区和恒定区
可变区（V区）
VH
VL
高变区（HVR）
VH和VL各有3个，该区域形成与抗原表位互补的空间构象，又被称为互补决定区（CDR）
决定抗体的特异性，负责识别结合抗原
骨架区（FR）
V区中CDR外区域的氨基酸组成和排列顺序相对变化不大
可稳定HVR的空间构型
恒定区（C区）
CH
CL
IgG、IgA、IgD重链C区有CH1、CH2、CH3
IgM、IgE重链C区有CH1、CH2、CH3和CH4
铰链区
含丰富的脯氨酸，故易伸展弯曲
易被木瓜蛋白酶、胃蛋白酶等水解
辅助成分
J链
分泌片（SP）
黏膜上皮细胞合成和分泌
保护SIgA的铰链区免受蛋白水解酶降解
水解片段
木瓜蛋白酶水解片段
将Ab水解为2个完全相同的抗原结合片段（Fab）和1个可结晶片段（Fc）
Fab：不引起沉淀反应或凝集反应 Fc：结合某些细胞（单核/巨噬细胞、NK细胞表面Fc受体）
胃蛋白酶水解片段
将Ab水解为1个F(ab’)2片段和一些小片段pFc’
F(ab’)2可结合抗原引起沉淀或凝集反应，减少Fc段生物活性，精制抗毒素 pFc’最终降解，不发挥生物学作用
免疫球细胞超家族
多样性与免疫原性
同种型：不同种属来源抗体对异种动物有免疫原性，可刺激异种动物（或人）产生针对该抗体的免疫应答
同种异型：同一种属不同个体来源抗体具免疫原性，可刺激不同个体产生特异性免疫应答
独特型：同一种属、同一个体来源抗体，其免疫原性亦不尽相同
功能
抗体V区的功能
中和毒素
阻断病原入侵
抗原C区的功能
激活补体
抗体与相应抗原结合后，构型改变补体结合位点暴露从而激活补体
IgM、IgG1、IgG3通过经典途径激活补体
IgA、IgE、IgG4通过旁路途径激活补体
结合Fc受体
调理作用
IgG的Fc段与巨噬细胞或中性粒细胞表面的FcγR结合
抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）
NK细胞是主要细胞
介导Ⅰ型超敏反应
IgE为亲细胞抗体，可通过其Fc段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和力IgE Fc受体（FcγR Ⅰ）结合，并使其致敏
穿过胎盘和黏膜
IgG是唯一能穿过胎盘的免疫球蛋白
分泌型IgA（SIgA）可穿过黏膜
免疫调节作用
各类抗体
IgG
特性
出生后3个月开始合成，3～5岁接近成人水平
血清和胞外液中含量最高，占血清Ig总量75%～80%
4个亚类
IgG1
IgG2
IgG3
IgG4
半寿期最长，约20～23天
功能
唯一能穿过胎盘
机体抗感染的主要抗体
抗毒素
抗细菌
抗病毒
激活补体
可结合IgG Fc受体发挥调理作用、ADCC作用等
参与某些自身免疫病和Ⅱ、Ⅲ型超敏反应
IgG1、IgG2和IgG4可通过其Fc段与葡萄球菌蛋白A（SPA）结合，用于协同凝集试验
IgM
特性
五聚体，称为巨球蛋白
半衰期短
最早产生的免疫球蛋白
感染后最先产生
个体发育过程中，最早出现
B细胞发育最早出现的mIgM（BCR），mIgM是未成熟B细胞的标志
功能
高效抗菌抗体，人体缺乏，易患败血症
天然血型抗体
自身抗体：类风湿因子
参与Ⅱ、Ⅲ型超敏反应
IgA
分型
血清型IgA（单体）
分泌型IgA（SIgA，二聚体）
功能
SIgA主要存在于胃肠道和支气管分泌液、初乳、唾液和泪液中
婴儿可从母亲的初乳中获得SIgA，是重要的自然被动免疫
IgD
膜结合型IgD（mIgD）是BCR之一，B细胞分化发育成熟的标志
IgE
合成最晚，含量最低
参与Ⅰ型超敏反应，寄生虫感染或过敏反应发生时，IgE增高
人工制备抗体
多克隆抗体
单克隆抗体
基因工程抗体
补体（C）
概述
广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面的一组经活化后具有酶活性的蛋白质，生理状态下，一般以酶原形式存在，又称为补体系统
组成与命名
补体固有成分：存在与血浆及体液中、参与补体激活的蛋白质
补体调节蛋白：存在于血浆中或细胞膜表面，调节补体活化强度和范围
补体受体（CR）：存在与细胞膜表面与补体的活性片段相结合，介导多种生物学效应
命名
活化片段：C1
灭活的补体片段：iC3b
理化性质
均为糖蛋白
C3含量最高
固有成分对热不稳定，经56摄氏度30分钟即可灭活
代谢
来源：肝细胞和巨噬细胞是补体的主要产生细胞，炎症灶中巨噬细胞是补体的主要来源
生物合成的调节
补体基因表达存在组织特异性
多种因素参与补体合成的调节
代谢：补体代谢快，血浆补体每日约有一半被更新
补体激活途径
经典途径
激活物质：IgM、IgG1～3与抗原的复合物
起始分子：C1q
参与成分：C1～C9（C1是获得的第一个成分）
C3转化酶：C4b2a
C5转化酶：C4b2a3b
意义：参与特异性免疫的效应阶段，感染后期发挥作用
旁路途径
激活物质：细菌脂多糖、酵母多糖、葡聚糖等
起始分子：C3
参与成分：C3、C5～C9、B、D、P因子
C3转化酶：C3bBb
C5转化酶；C3Bb3b
意义：参与非特异性免疫的效应阶段，感染早期发挥作用
MBL途径（凝集素途径）
激活物质：病原微生物表面特殊糖结构
起始分子：C4、C2或C3
参与成分：C2～C9、MBL—MASP、FCN—MASP
C3转化酶：C4b2a/C3bBb3b
C5转化酶：C42a3b/C3bBb3b
意义：参与非特异性免疫的效应阶段，感染早期发挥作用
补体激活的调节
调控经典途径C3转化酶和C5转化酶
C1抑制物（C1INH）
补体受体1（CR1）
C4结合蛋白（C4bp）
衰变加速因子（DAF）
膜辅蛋白（MCP）
I因子
调控旁路途径C3转化酶和C5转化酶
针对Mac的调节机制
CD59（膜反应性溶破抑制物）
C8结合蛋白（同源限制因子）
生物学意义
生物意义
细胞毒作用（抗细菌、抗病毒、抗寄生虫、抗肿瘤）
调理作用
炎症介质作用
过敏毒素作用：C3a、C4a、C5a
趋化作用：C3a、C5a
清除免疫复合物
病理生理学
机体抗感染防御的主要机制
参与适应性免疫应答
调理作用可促进抗原提呈细胞摄取和提呈抗原
过敏毒素作用
补体系统与血液中其他级联反应系统的相互作用
与疾病的关系
C1INH缺陷可引起遗传性血管神经性水肿（HAE）
DAF缺陷可引起夜间阵发性血红蛋白尿症（PNH）
细胞因子（CK）
由免疫细胞及组织细胞分泌的在细胞间发挥相互调控作用的一类小分子可溶性蛋白质
共同特点
基本特征
小分子可溶性蛋白质，多为糖蛋白
高效性，一般在较低浓度下（pmol/L）即有生物学活性
通过结合细胞表面相应受体发挥生物学效应
可诱导产生，且合成具有自限性
半寿期短，易被降解
效应范围小，绝大多数为近距离发挥作用
一种CK可由多种细胞产生，一种细胞可产生多种CK
作用方式
自分泌方式
旁分泌方式
内分泌方式（少数）
功能特点
多效性
重叠性
协同性
拮抗性
网络性
分类
白细胞介素（IL）
白细胞产生
IL—10具有抑制作用
集落刺激因子（CSF）
能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血组细胞分化、增值的细胞因子
干扰素（IFN）
具有干扰病毒复制的功能
最早发现的细胞因子
Ⅰ型IFN主要包括IFN—α、IFN—β，主要由树突状（DC）细胞等产生
Ⅱ型IFN即IFN—γ，主要由活化T细胞和NK细胞产生
肿瘤坏死因子（TNF）
造成肿瘤组织坏死，引起发热、恶液质
TNF—α（恶液质素）
TNF—β（淋巴毒素）
调节免疫应答、杀伤靶细胞、诱导细胞凋亡、抗病毒
生长因子（GF）
一类可促进相应细胞生长和分化的细胞因子
转化生长因子—β（TGF—β）：具有抑制作用
血管内皮细胞生长因子（VEGF）
表皮生长因子（EGF）
成纤维细胞生长因子（FGF）
趋化因子
根据靠近氨基酸的C的个数以及排列顺序将趋化因子分为四个亚家族
C亚家族
CC亚家族
CXC亚家族
CX3C亚家族
受体
受体的分类
Ⅰ型细胞因子受体家族
Ⅱ型细胞因子受体家族
肿瘤坏死因子受体家族（Ⅲ型细胞因子受体家族）
免疫球蛋白超家族受体
IL—17受体家族
趋化因子受体家族
细胞因子受体共有链：在细胞因子受体中，信号转导亚单位常可共用
可溶性细胞因子受体
细胞因子诱饵受体
细胞因子受体拮抗剂
生物学活性
抗感染、病毒、细菌作用
抗肿瘤作用
免疫调节作用
刺激造血
参与炎症反应
促进创伤修复
细胞因子与临床
与疾病的发生
细胞因子风暴
移植物抗宿主病
急性呼吸窘迫综合征（ARDS）
脓毒血症
流感
致热与炎症病理损害
IL—1、TNF—α和IL—6均为内源性致热原
内毒素性休克、DIC
肿瘤的发生及免疫逃逸
免疫系统相关疾病
超敏反应
自身免疫病
免疫缺陷病
器官排斥反应
代谢性疾病
与疾病的治疗
细胞因子直接治疗
细胞因子拮抗治疗
应用抗TNF抗体类风湿关节炎
白细胞分化抗原（HLDA）
造血干细胞在分化为不同谱系、各个细胞谱系分化不同阶段以及成熟细胞活化过程中，细胞表面表达的标记分子
分化群（CD）：以单克隆抗体鉴定为主要方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一种分化抗原归为同一个分化群
功能
作为细胞表面的受体
T细胞受体（TCR）复合物及其辅助受体
B细胞受体（BCR）复合物及其辅助受体
NK细胞受体
补体受体（CR）
Ig Fc受体（FcR）
细胞因子受体
模式识别受体（PRR）
死亡受体
作为黏附分子
共刺激分子
共抑制分子
归巢受体和地址素等
黏附分子（CAM）
介导细胞间或细胞与细胞外基质间相互结合和作用的一类分子
以受体-配体结合的形式发挥作用
分类
免疫球蛋白超家族
整合素家族
选择素家族
L-选择素
P-选择素
E-选择素
钙黏蛋白家族
功能
参与免疫细胞之间的相互作用
参与炎症过程中白细胞与血管内皮细胞粘附（IL-8）
参与淋巴细胞归巢
参与细胞的发育、分化、附着和移动
参与多种疾病的发生
主要组织相容性复合体（MHC）
人的MHC称为人类白细胞抗原（HLA）基因复合体，其编码产物称为HLA分子或HLA抗原
内Ⅰ8，外Ⅱ4
HLA Ⅰ类分子（A、B、C）
分子结构
α链
组织分布：所有有核细胞表面
功能
识别和提呈内源性抗原肽，与共受体CD8结合，对CTL识别抗原肽起MHC限制作用
HLA Ⅱ类分子（DR、DQ、DP）
分子结构
α链
β链
组织分布：专职性抗原提呈细胞
B细胞
巨噬细胞
树突状细胞
功能
识别和提呈外源性抗原肽，与共受体CD4结合，对Th识别抗原肽起MHC限制作用
经典的HLA Ⅰ类及Ⅱ类基因
经典的HLA Ⅰ类基因包括B、C、A三个座位
经典的HLA Ⅱ类基因由DP、DQ、DR三个亚区组成
免疫功能相关基因
血清补体成分的编码基因
抗原加工相关基因
蛋白酶β亚单位
抗原加工相关转运物
HLA—DM基因
HLA—DO基因
TAP相关蛋白基因
非经典Ⅰ类基因
HLA—E（NK细胞）
HLA—G
炎症相关基因
遗传特点
多态性
群体中单个基因座位存在两个以上不同等位基因的现象
共显性遗传
单体型
同一染色体上紧密连锁的MHC等位基因的组合
等位基因的非随机性表达：群体中各等位基因其实并不以相同的频率出现
连锁不平衡
分属两个或两个以上基因座位的等位基因同时出现在一条染色体上的概率，高于随机出现的频率
功能
作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答
决定了T细胞识别抗原的MHC限制性
参与T细胞在胸腺中的选择和分化（主要参与阳性选择）
决定疾病易感性的个体差异
参与构成种群免疫反应的异质性（强直性脊柱炎）
参与排斥反应
作为调节分子参与固有免疫应答
免疫系统的功能
免疫防御（应发过于强烈或持续时间过长→超敏反应，应答过低或缺如→免疫缺陷病）
免疫自稳（自身免疫病）
免疫监视（监视功能低下→肿瘤的发生和持续性病毒感染）
免疫应答类型及特点
固有免疫（非特异性免疫）
特点
天然免疫，遗传获得
反应快
作用范围广
无免疫记忆
参与成分：抑菌、杀菌物质，补体，炎症因子，吞噬细胞，NK细胞，NKT细胞
组织屏障及其主要作用
皮肤黏膜屏障
物理屏障
化学屏障
微生物屏障
黏膜免疫系统组成
黏膜组织屏障
黏膜相关淋巴组织
派尔集合淋巴结（PP）、独立淋巴滤泡及肠系膜淋巴结是肠粘膜免疫细胞识别抗原和活化的主要部位，被称为黏膜免疫应答的“诱导部位”
肠道共生菌群
黏膜免疫系统的细胞
肠细胞
微褶皱细胞（M细胞）
黏膜上皮内淋巴细胞
黏膜固有层淋巴细胞
黏膜效应T细胞
黏膜调节性T细胞
固有淋巴细胞3（ILC3）
黏膜B细胞
黏膜淋巴细胞的再循环
粘膜组织特有的DC（树突状细胞）
体内屏障
血脑屏障
血胎屏障
固有免疫细胞表达的模式识别受体及其识别的相关配体
模式识别受体
病原体相关模式分子
不同类型模式识别受体识别结合的病原相关分子
甘露醇受体
表达于树突状细胞和巨噬细胞表面
可直接识别表达于细菌或真菌细胞壁糖蛋白／糖脂分子末端的甘露醇和岩藻糖残基
清道夫受体
表达于巨噬细胞表面
可直接识别结合G-菌脂多糖、G+菌脂磷壁酸或体内衰老／凋亡细胞表面磷脂酰丝氨酸等相关配体
胞脂型Toll样受体
可识别肽聚糖／脂磷壁酸、G-菌脂多糖、分枝杆菌或支原体的脂蛋白／脂肽、真菌酵母多糖
固有免疫分子
补体系统
细胞因子
其他抗菌物质
抗菌肽
溶菌酶
乙型溶素
固有免疫细胞及其主要作用
经典固有免疫细胞
单核细胞
骨髓中粒细胞／巨噬细胞前体分化而成
通常在血液中停留12～24小时后，在趋化因子作用下迁移至全身组织器官，分化发育成巨噬细胞
巨噬细胞
肝脏中库普弗细胞、中枢神经系统中的小胶质细胞、骨组织中的破骨细胞、肺中的尘细胞
主要在固有免疫晚期发挥作用
表面受体／分子
模式识别受体
调理性受体
细胞因子受体
抗原加工提呈和诱导产生共刺激信号的分子
主要生物学功能
吞噬杀伤病原体
氧依赖性杀菌系统
生成一氧化氮（NO）发挥杀菌和细胞毒作用
氧非依赖性杀菌系统
乳酸积累对病原体的抑杀作用
防御素等抗菌肽对病原体的裂解破坏作用
杀细胞内寄生菌和肿瘤等靶细胞
参与炎症反应
加工提呈抗原启动适应性免疫应答
免疫调节作用
树突状细胞
粒细胞
参与炎症或过敏炎症反应的重要效应细胞
中性粒细胞
嗜酸性粒细胞
嗜碱性粒细胞
肥大细胞
固有淋巴样细胞
ILC1亚群
ILC2亚群
ILC3亚群
自然杀伤细胞（NK）
调节性受体
杀伤细胞免疫球细胞样受体（KIR）
杀伤细胞凝集素样受体（KLR）
通过脱颗粒释放穿孔素、颗粒酶、TNF－α和表达FasL等作用方式杀伤病毒感染或肿瘤靶细胞
固有淋巴细胞
自然杀伤T细胞
γ δ T 细胞
B1细胞
固有免疫应答的作用时相
即刻固有免疫应答阶段
0～4小时
吞噬、补体通过旁路途径产生
早期诱导固有免疫应答阶段
4～96小时
主要为巨噬细胞
适应性免疫应答启动阶段
96小时后
固有免疫应答的作用特点
生来就有
非特异性，早期向
无记忆性
遗传性
适应性免疫（特异性免疫）
特点
出生后产生的获得性免疫
特异性
多样性
记忆性
耐受性
参与成分：T细胞（细胞免疫－效应T细胞等），B细胞（体液免疫－抗体）
免疫学发展史
经验免疫时期
英国Jenner发明牛痘苗预防天花
中国最早使用人痘预防天花
实验免疫学时期
法国Pasteur发明无毒疫苗和减毒活疫苗
俄国Metchnikoff发现吞噬细胞可吞噬生物，提出细胞免疫的假说即吞噬细胞理论
德国Behring和日本Kitasato Shibasaburo发现抗毒素并开创免疫血清疗法（即人工被动免疫疗法），白喉抗毒素
Landsteiner发现ABO血型抗原
英国Rodney Porter和美国Edelman阐明了免疫球细胞的单体分子结构
法国Richet因发现和研究过敏反应获1913年诺奖
德国Paul Erhlich提出抗体产生的侧链学说即体液免疫理论
Ray Owen发现天然免疫耐受现象
英国Medawar实验证实免疫耐受现象
澳大利亚Burnet提出克隆选择学说
体内淋巴干细胞分化为多种多样的淋巴细胞克隆
未成熟淋巴细胞与自身抗原接触后被克隆删除，即产生自身免疫耐受
成熟淋巴细胞识别外来抗原发生活化和增值
受抗原刺激的淋巴细胞分化为效应细胞并清除抗原
Geoges Köhler和Cesar Milstein创立的杂交瘤技术及产生的单克隆抗体证实克隆选择学说
抗原（Ag）
所有能激活和诱导免疫应答的物质，能被T、B淋巴细胞表面特异性抗原受体识别及结合，激活T、B细胞增殖、分化、产生免疫应答效应产物（免疫效应细胞或抗体），并与效应产物结合，进而发挥适应性免疫应答效应的物质
基本特性
免疫原性（刺激、产生）
免疫反应性或抗原性（结合）
具免疫原性和抗原性的物质为完全抗原
仅具抗原性的物质为不完全抗原或半抗原，与载体交联或结合变为完全抗原
抗原刺激机体产生适应性免疫应答及其与应答效应发生结合均显示专一性
抗原表位
决定抗原特异性的物质基础是抗原表位
分类
结构
顺序表位（线性表位）
连续性
多位于抗原分子内部
主要是T细胞表位
构象表位
非连续性
一般位于抗原分子表面
主要为B细胞表位
识别特点
T细胞表位
受体：TCR
由MHC分子提呈
线性表位
位于抗原分子任意部位，主要为内部
B细胞表位
受体： BCR
无需MHC分子提呈
构象表位
位于抗原分子表面
半抗原—载体效应
B淋巴细胞识别半抗原，Th细胞识别载体表位，载体将T淋巴细胞和B淋巴细胞连接起来（T—B桥联），T淋巴细胞才能激活B淋巴细胞
影响抗原免疫原性的因素
抗原分子的理化与结构性质
异物性
影响免疫原性的首要条件
抗原与机体之间的亲缘关系越远，组织结构差异越大，异物性越强，其免疫原性就越强
化学属性
蛋白质>多糖>核酸>脂类分子
分子量大小
抗原的分子量越大，含有抗原表位越多，结构越复杂，则免疫原性越强
分子结构
分子构象
化学基团性质可影响抗原表位的免疫反应性
化学基团的位置影响抗原表位的免疫原性与免疫反应性
易接近性
物理性质
多聚体>单体
颗粒性物质>可溶性物质
宿主的特性
遗传因素
年龄、性别与健康状态
抗原进入机体的方式
皮内>皮下>肌肉>腹腔注射、静脉注射>口服
抗原的种类
根据诱生抗体时需否Th细胞参与分类
胸腺依赖性抗原（TD—Ag）
依赖T细胞辅助
多为蛋白质
血清球蛋白、血清白蛋白、卵清蛋白、类毒素、抗毒素、羊红细胞、组织相容性抗原
诱生Ig类型：IgM
不形成免疫记忆
免疫应答类型：体液免疫
表位组成：重复B细胞表位
胸腺非依赖性抗原（TI—Ag）
无需T细胞辅助
细菌脂多糖、肺炎球菌荚膜多糖、聚合鞭毛素
诱生的Ig类型：IgM、IgG、IgA
可形成免疫记忆
免疫应答类型：体液免疫和细胞免疫
表位组成：B、T细胞表位
根据抗原与机体的亲缘关系（异物性）分类
异嗜性抗原
不同种属
属于异种抗原
无种属特异性
与ABO天然血型抗体产生有关
异种抗原
不同物种
病原微生物都是由多种抗原组成的复合体，能诱导机体发生免疫应答
同种异体（型）抗原
同一种属不同个体
ABO系统
Rh系统
HLA（移植排斥反应的主要移植抗原）
自身抗原
甲状腺球蛋白
眼晶状体蛋白
精子
独特性抗原（抗体）
属于自身或同种异型抗原
具有免疫原性
根据抗原提呈细胞内抗原的来源分类
内源性抗原
在抗原提呈细胞内新合成的抗原
病毒感染细胞合成的病毒蛋白
肿瘤细胞内合成的肿瘤抗原
外源性抗原
并非由抗原提呈细胞（APC）合成，而是来源于APC外的抗原
吞噬的细胞或细菌等
其它分类
过敏原（变应原）
耐受原
非特异性免疫刺激剂
超抗原（SAg）
可直接结合抗原受体（极低浓度即可激活），多克隆激活T、B淋巴细胞，诱导强烈的免疫应答的物质
主要种类
T淋巴细胞超抗原，如金黄色葡萄球菌产生的毒素（TSST—1）
B淋巴细胞超抗原，如金黄色葡萄球菌蛋白A（SPA）
医学意义
超抗原可诱导多克隆淋巴细胞活化，产生大量细胞因子参与某些病理反应
佐剂
预先或与抗原同时注入体内，可增强机体对该抗原的免疫应答或改变免疫应答类型的非特异性免疫增强剂
种类
微生物及其产物：如卡介苗（BCG）、脂多糖（LPS）
无机化合物：氢氧化铝
人工合成佐剂：CpG
有机物
脂质体：如弗氏佐剂（目前动物实验中最常见的佐剂）
弗氏完全佐剂（FCA）：含灭活结核分枝杆菌（灭活卡介苗）和矿物油
弗氏不完全佐剂（FIA）：仅含矿物油
用途
增强抗原的免疫原性
增强体液免疫应答能力
改变抗体产生的类型
诱导产生或增强迟发型超敏反应 （Ⅰ型超敏反应）
丝裂原
非特异性淋巴细胞多克隆激活剂，可使细胞发生有丝分裂，进而增值
种类
T细胞丝裂原
刀豆蛋白A
B细胞丝裂原
脂多糖
葡萄糖球菌A蛋白
T、B细胞丝裂原
美洲商陆
免疫耐受
免疫系统对特定抗原的这种“免疫无反应”状态
不影响适应性免疫应答的整体功能，从而不同于免疫抑制或免疫缺陷所致的非特异性的低反应或无反应状态
免疫耐受的形成
胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受
后天接触抗原导致的免疫耐受
抗原因素
抗原剂量
低带耐受:抗原剂量太低引起
高带耐受:抗原剂量太高引起
B细胞耐受及T细胞耐受
TI抗原需高剂量才能诱导B细胞耐受
TD抗原在低剂量与高剂量均可诱导耐受（T、B细胞均可）
抗原类型及剂型
抗原免疫途径
抗原持续存在
对自身抗原的特异耐受
抗原消失→免疫耐受逐渐消退
抗原表位特点
能诱导Treg细胞活化的抗原表位，称为耐受原表位
以鸡卵溶菌酶（HEL）蛋白免疫H－2b小鼠所致的耐受
机体因素
年龄及发育阶段
诱导一般在胚胎期最易，新生期次之，而成年动物产生免疫耐受比较困难，产生的免疫耐受也不持久
生理状态
成年个体单独应用抗原诱导耐受不易成功，但与免疫抑制措施联合则可诱导耐受
遗传背景
某种遗传背景的个体对特定抗原呈先天耐受
一些个体对乙肝疫苗不产生抗体，可能与其MHC遗传背景有关
免疫耐受机制
中枢耐受
在输出到外周前，新近产生的、尚未完全成熟的淋巴细胞经历复杂的阴性选择过程，主要借助克隆清除以建立对自身抗原的耐受
T细胞中枢耐受的建立
自身免疫调节因子
自身免疫性多内分泌病－白色念珠菌病－外胚层营养不良症（APECED）
B细胞中枢耐受的建立
未成熟B细胞阶段，发育中的B细胞表面第一次表达功能性的BCR复合物
遭遇自身抗原时，若所表达的BCR能与自身抗原呈高亲和力结合，可能导致细胞凋亡和克隆清除
外周耐受
克隆清除
高水平、持续的抗原刺激致T细胞被反复活化，上调Fas及其FasL的表达
高水平的自身抗原导致B细胞受体广泛交联，B细胞被诱导发生凋亡
免疫忽视
免疫不识别
如果自身抗原表达水平很低，或与TCR或BCR亲和力较低，它将不能有效活化对应的T或B细胞
克隆失能或识活
在外周，自身反应性T、B细胞常以克隆或失活状态存在
由不成熟DC（树突状细胞）提呈自身抗原引起
免疫豁免部位的抗原在生理条件下不致免疫应答
脑及眼前房（眼晶状体）、精子
将同种异体组织移植到免疫豁免部位，通常不会诱导排斥反应，移植物能长久存活
免疫耐受与临床医学
诱导、维持免疫耐受可防治
超敏反应
自身免疫病
器官移植排斥反应
打破免疫耐受可治疗
肿瘤
慢性感染
免疫调节
免疫分子的免疫调节作用
抗体或免疫复合物对免疫应答的调节作用
抗体与抗原形成的免疫复合物（IC）通过激活补体系统进一步形成抗原－抗体－补体复合物，可与FDC表面Fc受体和补体受体相互作用，持续提供抗原供B细胞识别，诱导免疫应答
机制
抗体与抗原结合，促进吞噬细胞对抗原的吞噬，使抗原在体内迅速被清除，从而降低抗原对免疫活性细胞或免疫记忆细胞的刺激作用，削弱抗体产生
特异性IgG抗体可以与BCR竞争性结合抗原，产生阻断作用，抑制抗原对B细胞的刺激与活化
受体交联效应:IC通过其抗原成分与BCR结合，抗体的Fc段与同一B细胞表面的FeγRⅡb（CD32）结合，产生抑制信号，终止B细胞增殖分化和产生抗体
炎症因子分泌的反馈调节
模式识别受体（PRR）中Toll样受体（TLR）与病原体相关分子模式（PAMP）结合后，诱导多种促炎症因子基因的激活，引起炎症反应，清除病原体
过量的炎症介质可能导致局部或全身性疾病
补体对免疫应答的调节作用
促进吞噬细胞对表面黏附C3b、C4b和iC3b的病原微生物进行吞噬作用
促进B细胞的活化
APC，提高抗原提呈效率
共刺激分子对T细胞增殖的反馈调节
T细胞的激活需要双重信号
第一信号来自TCR和pMHC的结合
第二信号来自共刺激分子与其配体的结合
CD28是能激活T细胞的共刺激分子
免疫细胞的免疫调节作用
免疫细胞可通过分泌细胞因子或相互之间的直接接触，对免疫应答进行直接或间接地调控，从而维持免疫功能的正常进行和机体内环境的稳定
调节性T细胞的免疫调节作用
调节性T细胞（Treg）具下调免疫应答、维持自身免疫耐受以及抑制自身免疫病发生等作用
Th1、Th2和Th17的免疫调节作用
Th1（细胞免疫）和Th2（体液免疫）是效应性T细胞，决定免疫应答类型
Th1和Th2可互相调控
Th17诱导中性粒细胞局部浸润和炎症效应，消除胞外病原体及抗真菌感染，对其他细胞具抑制作用
M2型巨噬细胞的免疫调节作用
M1型巨噬细胞通过分泌促炎症细胞因子和趋化因子，并专职提呈抗原，参与正向免疫应答，发挥免疫防御和监视功能
M2型巨噬细胞仅有较弱抗原提呈能力，主要通过分泌抑制性细胞因子IL－10和（或）TGF－β等下调免疫应答，在免疫调节中发挥重要作用
其他形式的免疫调节作用
活化诱导的细胞死亡对效应细胞的调节
活化诱导的细胞死亡（AICD）指免疫细胞活化并发挥免疫效应后，诱导的一种自发性细胞凋亡
自身免疫性淋巴细胞增生综合征（ALPS）
神经－内分泌－免疫系统的相互作用和调节