医学病理-免疫性疾病

1.四种超敏反应的特点，机制 2.自身免疫病的定义，分类与特点。常见自身免疫病(系统性红斑狼疮，类风湿关节炎，扣眼干燥综合征)的定义，特点，病理变化 3.免疫缺陷病的定义，分类与AIDs的病因，发病机制与病理变化 4.移植免疫的概念，与同种移植诱导的免疫应答的发病机制，特点与病理变化

免疫性疾病

• 免疫
  • 指机体免疫系统识别‘自己’和‘非己’,对自身成分产生天然免疫耐受，对非己异物产生免疫应答并消除,以维持机体生理平衡和稳定
• ②
  • • 自身免疫病
  • • 概述
  • • 定义
      • 在遗传因素和环境因素等内外因诱发下自身免疫耐受被打破或自身免疫性细胞调节异常，导致免疫系统破坏自身组织和细胞，造成组织和器官功能障碍的原发性免疫性疾病
    • 正常生理
      • 自身免疫
        • 定义
          • 在免疫耐受下，外周免疫系统存在的一定量的自身反应性T细胞和自身抗体，协助清除衰老变性的自身成分，来维持免疫自稳
        • 机制
          • 免疫耐受
            • 正常免疫系统具有识别"自己''和''非己"能力，对非己抗原能够发生免疫应答，对自身抗原则处于无应答或应答状态
            • 中枢耐受
              • 淋巴细胞在胸腺发育过程中,若产生能识别自身抗原的TCR,该细胞被识别结合,导致细胞凋亡
            • 外周耐受
              • 淋巴细胞通过T细胞无能,活化诱导的细胞死亡,外周抑制等调节后,遇到自身抗原,而不产生免疫应答
    • 特点
      • 可检测出高效价的自身抗体和(或)自身反应性T细胞
      • 自身免疫病会造成组织细胞损害或功能障碍,病情转归与免疫强度有关,应用免疫抑制剂治疗有效
      • 反复发作,会慢性迁延，可复制出相似的实验动物模型
      • 具有遗传倾向，老人与女性多见
    • 分类
      • 单器官/细胞受累
        • 病理损害和功能障碍仅限于抗体或致敏淋巴细胞针对某一器官或某一类细胞
      • 多器官/系统性受累
        • 抗体识别的抗原为多组织共有成分(细胞核.线粒体),造成多器官组织损伤
        • 主要出现在多种器官的结缔组织或血管内,又称胶原病/结缔组织病
    • 病因
      • 自身抗原的改变
        • 免疫隔离部位/隐蔽/隔离抗原的释放
          • 神经髓鞘磷脂碱性蛋白,精子, 眼晶状体（自身免疫性交感性眼炎）
        • 自身抗原的改变
          • 肺炎支原体感染可改变红细胞的抗原性
            • 溶血性贫血
          • 小分子药物，如青霉素，头孢霉素可吸附至红细胞上，使其获得免疫原性
            • 药物相关的溶血性贫血
          • 抗原性变化的自身IgG刺激产生针对此IgG的IgM类自身抗体，称类风湿因子（RF）
            • 类风湿性关节炎
          • 辐射下，胸腺嘧啶二聚体增加，使自身DNA成为自身免疫应答的靶细胞
            • 系统性红斑狼疮SLE
        • 分子模拟
          • 含有与人体细胞相同相似的抗原表位的微生物，感染人体后除了激发对微生物抗体的免疫应答，同时激发对含类似表位的细胞或成分的免疫应答
            • EB病毒蛋白与髓鞘磷脂碱性蛋白MBP
              • 多发性硬化症MS
            • A型溶血性链球菌M蛋白与人肾小球基底膜，心肌间质，心瓣膜有相似表位
              • 急性肾小球肾炎，风湿性心脏病
            • 柯萨奇病毒与胰岛细胞
              • 糖尿病
        • 表位扩展
          • 相关概念
            • 优势/原发表位
              • 一个抗原众多表位中最先激活免疫的表位
            • 隐蔽/继发表位
              • 隐藏在抗原内部，或浓度低，在众多表位中后续刺激免疫
          • 指免疫系统先针对优势表位发生免疫，如果未能及时清除抗原，可继续对隐蔽表位发生免疫应答，疾病发生迁延且不断加深
            • 如SLE，MS，胰岛素依赖性糖尿病IDDM，类风湿关节炎
      • 免疫系统的异常
        • 自身反应性淋巴细胞清除异常
          • 阴性选择发生障碍,引起自身反应性TB细胞的克隆清除异常,则可能产生对自身抗原的免疫应答
            • SLE，自身免疫性多腺体综合征ⅠAPS-1/APECED
        • 淋巴细胞的多克隆激活
          • 超抗原引起自身免疫病
        • 活化诱导的细胞死亡障碍
          • 系统性自身免疫综合征
        • 调节性T细胞功能障碍
        • MHCⅡ类分子表达异常
          • 糖尿病
      • 遗传因素
        • HLA基因与自身免疫病的相关性
          • HLA-DR2:肺出血肾炎综合征,MS
          • HLA-DR3:重症肌无力，SLE,IDDM,突眼性甲状腺肿
          • HLA-DR4：类风湿关节炎，寻常型天胞疮，IDDM
          • HLA-DR5：桥本氏甲状腺炎
          • HLA-B27:强直性脊柱炎
        • 非HLA基因与自身免疫病的相关性
          • 自身抗原基因
            • 胰岛素基因缺失--IDDMAIRE基因突变/缺失--APS-1
          • 固有免疫相关基因
            • NOD2基因异常--Crohn病
          • 信号与转录因子基因
            • 酪氨酸磷酸酶PTPN22突变--类风湿关节炎,IDDM,自身免疫甲状腺炎
          • 细胞因子及受体基因
            • IL-23R基因异常--炎症性结肠病与银屑病
          • 淋巴细胞调控基因
            • CTLA-4异常--类风湿性关节炎,IDDM
          • 补体基因
            • C1q或C4基因缺失--SLE
    • 病机
      • 自身抗体介导的自身免疫病
        • 直接介导细胞破坏(Ⅱ型超敏)
          • 补体系统溶解细胞，中性粒细胞引发炎症，巨噬细胞吞噬作用，NK细胞的ADCC作用
            • 自身免疫性血细胞减少症(贫血)
        • 介导细胞功能异常
          • 抗细胞表面受体的自身抗体可通过模拟配体的作用或竞争性阻断配体的效应导致细胞组织功能紊乱
            • 毒性弥散性甲状腺肿
              • 自身抗体IgG高亲和结合TSH受体, 不断产生甲状腺素
            • 重症肌无力
              • 抗乙酰胆碱受体AchR的自身抗体与之结合, 干扰乙酰胆碱作用,肌肉反应性下降
        • 自身抗体与自身抗原形成 IC介导组织损伤(Ⅲ型超敏)
          • SLE
            • 多种抗DNA与抗组蛋白自身抗体与抗原结合形成大量IC沉积在皮肤,肾小球,关节,脑的小血管壁,激活补体对组织细胞的损伤
      • 自身反应性T细胞介导的自身免疫病(Ⅳ型超敏)
        • Th1细胞介导的炎症反应及组织损伤
          • MS患者体内存在髓鞘碱性蛋白特异性Th1,可浸润脑组织,引起中枢神经系统炎症损伤
        • CTL介导的细胞毒作用
          • IDDM患者体内自身反应性CTL持续杀伤胰岛β细胞，使胰岛素分泌不足
  • • 系统性红斑狼疮SLE
  • • 特点
      • 由抗核抗体为主的多种自身抗体引起
      • 多见于年轻女性,男女之比约为1∶10
      • 临床表现复杂多样
        • 发热及皮肤、肾、关节、心、肝及浆膜等损害为主要表现
      • 病程迁延反复,预后不良
    • 病因
      • 免疫耐受的破坏， 导致大量自身抗体产生
        • 抗核抗体
          • ①抗DNA抗体②抗组蛋白抗体; ③抗RNA-非组蛋白抗体(抗Sm抗体);④抗核仁抗原抗体
            • 抗双链DNA和抗核糖核蛋白(Smith抗原)抗体 具有相对特异性
        • 抗血细胞抗体
          • 抗红细胞，白细胞，血小板
    • 病机
      • 抗核抗体(主要)
        • 识别并结合DNA,形成DNA-抗DNA复合物,介导Ⅲ型超敏反应→血管和肾小球病变
      • 抗血细胞抗体
        • 识别并结合相应血细胞，经Ⅱ型超敏反应→相应血细胞的损伤和溶解→全血细胞减少
    • 病理变化
      • 基本病变
        • 狼疮小体的形成
          • 为诊断SLE的特征性依据
          • 抗核抗体攻击变性或胞膜受损的细胞,与细胞核接触后,导致细胞核肿胀,呈均质一片,并被挤出胞体,形成无结构的狼疮/苏木素小体
        • 狼疮细胞的形成
          • 狼疮小体对中性粒细胞和巨噬细胞有趋化作用,在补体存在时可促进细胞的吞噬作用。吞噬了狼疮小体的细胞称狼疮细胞
        • 肾脏、皮肤、血管及结缔组织中免疫复合物沉积
        • 急性坏死性小动脉炎、细动脉炎
          • 活动期血管壁纤维素样坏死
          • 慢性期血管壁增厚伴管腔狭窄
      • 80%SLE皮肤
        • 50%可表现为面部蝶形红斑,类似表现亦可见于躯干和四肢
        • 镜下
          • 表皮常见萎缩、角化过度、毛囊角质栓形成、基底细胞液化等病变
          • 表皮和真皮交界处水肿
          • 基底膜、小动脉壁和真皮的胶原纤维可发生纤维素样坏死
            • 血管周围常有淋巴细胞浸润
        • 免疫荧光显示
          • 真皮与表皮交界处有IgG、IgM及补体C3的沉积,形成颗粒或团块状的荧光带，即“狼疮带”
      • 50%SLE肾
        • 出现以狼疮性肾炎为主要表现的肾损害
          • 系膜增生性(10%~15%)、局灶性(10%~15%)、 膜性(10%~20%)和弥漫增生性(40%~50%)
            • 弥漫增生性肾炎中内皮下大量免疫复合物的沉积, 是SLE急性期的特征性病变
          • 晚期可发展为硬化性肾小球肾炎
        • 苏木素小体的出现有明确的诊断意义
        • 肾衰竭是SLE患者的主要死亡原因
      • 50%SLE心
        • 心瓣膜非细菌性疣赘性心内膜炎
          • 赘生物体积较小,沉积在心瓣膜表面,形成(白色)血栓
            • 镜下为血小板与少量纤维蛋白
          • 常累及二尖瓣或三尖瓣
      • 95%SLE关节
        • 滑膜充血水肿,单核细胞、淋巴细胞浸润,滑膜细胞下结缔组织内可见灶性纤维素样坏死
      • 脾
        • 体积增大,滤泡增生
        • 中央动脉增厚及血管周围纤维化,出现所谓洋葱皮样改变
      • 其他
        • 肺纤维化和肝汇管区非特异性炎症
  • • 类风湿关节炎RA
  • • 定义
      • 是以多发性和对称性增生性滑膜炎为主要表现的慢性全身性自身免疫病
    • 特点
      • 炎症的加剧和缓解反复交替进行→关节软骨和关节囊的破坏→关节强直畸形
      • 发病年龄多在25~55岁，也可见于儿童
      • 女多于男
      • 血浆中有类风湿因子RF及其免疫复合物存在
    • 病机
      • CD4⁺Th细胞→分泌多种细胞因子和生长因子
        • 激活免疫细胞和巨噬细胞
      • 免疫细胞与巨噬细胞
        • 分泌炎症介质、组织降解因子
          • IL-1和TGF-β可引起滑膜细胞和成纤维细胞增殖
      • 滑膜细胞和成纤维细胞
        • 刺激滑膜细胞和软骨细胞分泌蛋白水解酶和基质降解酶
          • 导致滑膜和关节软骨破坏
    • 病理变化
      • 类风湿因子
        • IgG分子Fc片段的抗自身滑膜细胞的自身抗体
          • 是诊断及判断预后指标
      • 关节病变
        • 手足小关节最常见,肘、腕、膝、踝、髋及脊椎等也可被累及，多为多发性及对称性增生性炎症
        • 主要表现为慢性滑膜炎
          • 滑膜细胞肥大增生,呈多层,可形成绒毛状突起
          • 滑膜下结缔组织大量淋巴细胞(CD4⁺TH细胞为主)、 巨噬细胞和浆细胞浸润,可见淋巴滤泡形成
          • 大量新生血管形成
          • 高度血管化.炎细胞浸润、增生状态的 滑膜覆盖于关节软骨表面形成血管翳
            • 随着血管翳逐渐向心性伸展和覆盖整个关节软骨,关节软骨严重破坏,最终血管翳充满关节腔,发生纤维化和钙化,引起永久性关节强直
        • 关节外病变
          • 可累及全身多种器官组织
            • 类风湿小结
              • 1/4患者可出现于皮下,也可见于肺、脾、心包、大动脉和心瓣膜镜下
              • 为肉芽肿性炎
                • 小结中央为大片纤维素样坏死,周围有呈栅栏状或放射状排列的上皮样细胞,外围为肉芽组织
            • 可见急性坏死性动脉炎
              • 病变累及浆膜可致纤维素性胸膜炎或心包炎
  • • 口眼干燥综合征
  • • 定义
      • 是指由于唾液腺、泪腺受免疫损伤，而引起临床以眼干、口干表现为特征的自身免疫病
        • 呼吸道、胃肠道和阴道的腺体也可受累
        • 是以腺管上皮为靶器官的自身免疫病
    • 病理变化
      • 受累腺体
        • 大量淋巴细胞和浆细胞浸润，并形成淋巴滤泡，同时伴腺泡结构破坏。导管细胞增生，形成实性细胞团块即上皮肌上皮岛
          • 泪腺破坏
            • 角膜上皮干燥、炎症及溃疡形成（干燥性角膜结膜炎）
          • 唾液腺破坏
            • 引起口腔黏膜干裂及溃疡形成
          • 呼吸道腺体破坏
            • 引起鼻炎、喉炎、支气管炎和肺炎
      • 累及肾脏
        • 间质性肾炎伴肾小管运输障碍
• ③
  • • 免疫缺陷病
  • • 概述
  • • 定义
      • 因遗传因素或其他原因造成免疫系统先天发育障碍或后天损伤所致的综合征
    • 分类
      • 原发性(先天性)免疫缺陷病 PIDD/CIDD
        • 定义
          • 由遗传缺陷或先天发育不全导致的免疫缺陷病
        • 见于
          • T,B细胞联合免疫缺陷病
            • T缺陷,B细胞正常的重症联合免疫缺陷病T-B+SCID
            • T,B细胞均缺陷的重症联合免疫缺陷病T-B-SCID
          • 以抗体缺陷为主的原发性免疫缺陷病
            • X连锁无丙种球蛋白血症XLA(Bruton病)
            • 普通变异性免疫缺陷病CVID
          • 吞噬细胞数量和(或)功能先天性免疫缺陷病
            • X连锁慢性肉芽肿病CGD
            • 孟德尔式易感分枝杆菌病MSMD
          • 补体缺陷病
            • 遗传性血管神经性水肿
            • 阵发性夜间血红蛋白尿
          • WAS综合征
            • 湿疹及血小板减少
          • 免疫失调性免疫缺陷病
            • 免疫缺陷伴色素减退
            • 家族性嗜血淋巴组织细胞增张综合征FHL
            • X连锁淋巴组织增生综合征XLP
            • 自身免疫综合征
          • 固有免疫缺陷病
            • 无汗型外胚层发育不良伴免疫缺陷EDA-ID
            • IL-1受体相关激酶4IRAK4
          • 自身炎性反应性疾病引起的免疫缺陷病
      • 获得性免疫缺陷病AIDD
        • 定义
          • 因感染,肿瘤,理化等因素导致暂时或永久性免疫功能受损
        • 见于
          • 获得性免疫缺陷综合征AIDS
    • 病理变化
      • 体液免疫缺陷
        • 产生抗体的能力低下，故临床表现为反复发生的细菌感染
        • 淋巴组织内无生发中心,也无浆细胞
          • 血清免疫球蛋白定量测定有助于这类疾病的诊断
      • 细胞免疫缺陷
        • 容易发生病毒、真菌、胞内寄生菌(如结核杆菌等)及某些原虫的感染
        • 患者淋巴结、脾及扁桃体等淋巴样组织发育不良或萎缩,胸腺依赖区和周围血中淋巴细胞减少,功能下降,迟发性超敏反应微弱或缺如
  • • 获得性免疫缺陷综合征AIDS
  • • 定义
      • 人类免疫缺陷病毒HIV感染,破坏CD4⁺T细胞和巨噬细胞，引起细胞免疫严重缺陷,导致的以机会性感染,恶性肿瘤,神经系统病变为特征的临床综合征
    • 病因
      • HIV病毒
        • 反转录病毒科，为单链RNA病毒
          • HIV-1最常见
        • 为圆形或椭圆形
          • 病毒核心由两条RNA链（病毒基因组）、反转录酶和核心蛋白p17及p24构成
          • 由来自宿主细胞的脂质膜包被
            • 膜上嵌有由病毒编码的糖蛋白 即外膜蛋白gpl20和跨膜蛋白gp41
    • 致病机制
      • HIV传播
        • ①性接触传播 ②血道传播:包括使用被病毒污染的针头作静脉注射、含有病毒血液和血制品的应用 ③母-婴传播:母体病毒经胎盘感染胎儿或通过哺乳、黏膜接触等方式感染婴儿 ④医务人员职业性传播
      • HIV感染
        • CD4⁺T
          • 入胞
            • HIV通过其外膜糖蛋白gp120与靶细胞膜表面CD4分子结合
            • 病毒膜蛋白变构,暴露新的位点,与靶细胞膜表面的趋化因子受体CXCR4(T细胞)或CCR5(巨噬细胞,DC细胞)结合
            • 导致gp120构象改变,暴露出被掩盖的gp41
            • gp41的N末端疏水序列直接插入靶细胞膜,介导病毒包膜与细胞膜融合,使病毒核衣壳进入靶细胞
          • 增殖
            • 病毒RNA经逆转录酶，生成单链DNA,入核后，经多聚酶作用，合成双链DNA
          • 损伤
        • 巨噬细胞
          • 入胞
            • 一方面通过gpl20与CD4结合的方式感染巨噬细胞,一方面通过Fc受体进入细胞
            • 单核巨噬细胞能抵抗 HIV的致细胞病变作用，因而不会迅速死亡，反成为 HIV的储存场所
            • 顺感染细胞透过血脑屏障侵入神经系统
            • HIV感染后,损伤其黏附与杀菌作用,同时减少其MHC-Ⅱ分子表达,使其抗原提呈能力下降，且感染后,巨噬细胞不易死亡，而是成为HIV的庇护所并且HIV可随巨噬细胞到达全身
        • 滤泡树突状DC细胞
          • 同巨噬细胞
        • B细胞
          • 损伤
            • gp41的羧基末端肽能诱导多克隆B细胞激活,导致高丙种球蛋白血症,并产生多种自身抗体,导致B细胞功能紊乱
        • NK细胞
          • 损伤
            • 感染后,NK不减少,但其分泌细胞因子能力下降，其细胞毒活性下降
      • HIV逃避免疫攻击
        • 表位变异
          • HIV表位可频繁变异,CTL难以识别
        • DC
          • DC内吞HIV使其免于失活,并间接或直接将HIV输送给CD4⁺T
        • 潜伏感染
          • HIV感染后,进入潜伏状态,潜伏感染细胞表面不表达HIV分子,难以被识别
      • HIV诱导的免疫应答
        • 细胞免疫
          • CD8⁺T
            • CTL能明显抑制HIV在CD4⁺T体内复制
            • 可针对HIV编码的一切蛋白质
          • CD4⁺T
            • 无症状时分泌IL-2,IFN-γ
            • 有症状时分泌IL-4,IL-10
            • Th1型细胞免疫对宿主有保护作用
        • 体液免疫
          • 中和抗体
            • 针对病毒包膜蛋白,阻断病毒向淋巴器官扩散
            • HIV表位变异则失去中和作用
          • 抗p24壳蛋白抗体
          • 抗gp120与抗gp41抗体
            • 主要为IgG,通过ADCC作用损伤感染细胞
    • 病理变化
      • 淋巴组织
        • 早期淋巴滤泡增生
          • HIV颗粒位于生发中心，主要集中在滤泡树突状细胞
        • 随后滤泡外层淋巴细胞减少或消失
          • 副皮质区CD4⁺T减少，血管及纤维增生
        • 后期
          • 淋巴结呈现一片荒芜，副皮质区及淋巴滤泡消失，淋巴细胞大量减少， 几乎消失殆尽，仅残留少许巨噬细胞和浆细胞，血管及纤维组织增生
      • 继发性感染
        • 肺
          • 70%~80%的患者可经历一次或多次肺孢子虫感染(继发性感染)
        • 中枢神经系统
          • 继发性感染
            • 弓形虫或新型隐球菌感染所致的脑炎或脑膜炎
            • 巨细胞病毒CMV和乳头状瘤空泡病毒感染所致的进行性多灶性白质脑病
          • 直接损伤
            • 脑膜炎、亚急性脑病及痴呆等
      • 三种恶性肿瘤
        • 卡波西/KAPosi肉瘤
          • 发生率为20%-30%
          • 来源于
            • 血管或淋巴内皮细胞
          • 好发部位
            • 皮肤和上消化道的粘膜淋巴结周围，以后侵犯肝、脾、肠、脑、肺、胰和睾丸
          • 特点
            • 首先出现于下腿皮肤，呈硬结状，稍微隆起，逐渐向四周扩大，呈紫红色
            • 由梭形细胞和血管构成
            • 肉瘤细胞呈弥漫分布，实质与间质分界不清
        • Ｂ细胞淋巴瘤
          • 发生率为5%-10%
        • 皮肤粘膜鳞癌
          • 发生率为1%-2%
          • 人类乳头瘤病毒感染有关，发生在艾滋病患者的口腔和肛门附近
    • 临床表现
      • 分期
        • 早期/急性期
          • 感染 HIV 3~6周后,可表现 出咽痛肉酸痛等非特异性症状
            • 血浆病毒水平高,可检测出gp41， gp120和抗p24的抗体及p24特异CTL
          • 2~3周后这些症状可自行缓解，免疫细胞逐步减少
        • 中期/慢性期
          • 免疫功能与病毒繁殖达平衡
            • 此期可长达数年或不再进入末期
          • 病毒复制持续处于低水平,临床可无明显症状或出现明显的全身淋巴结肿大,常伴发热,乏力,皮疹等
        • 后期/危险期
          • HIV本身与肿瘤无关，其只加强了致癌病原体的侵入
          • 机体免疫功能全面崩溃
            • 血液检测淋巴细胞明显减少,尤以CD4⁺T细胞减少为著,细胞免疫反应丧失殆尽
          • 临床表现为持续发热、乏力,消瘦、腹泻,并出现神经系统症状,明显的机会性感染及恶性肿瘤
• ④
  • • 移植免疫
  • • 定义
  • • 定义
      • 移植
        • 定义
          • 应用异体(自身)正常细胞,组织,器官去置换病变或功能衰退的细胞组织器官来维持与重建机体生理功能的方法
        • 分类
          • 自体移植
            • 移植物来自受者自身,不发生排斥反应
          • 同系移植
            • 已传阅完全一样或相似的个体间移植,一般不发生排斥
              • 同卵双生,近交系动物间的移植
          • 同种(异体)移植
            • 同种内遗传基因不同的个体间移植,一般均发生排斥
              • 临床移植多此类
          • 异种移植
            • 不同种属个体的移植,.遗传基因相差大,引起严重排斥反应
      • 供者
        • 提供移植物的个体
      • 受者
        • 接受移植物的个体
  • • 同种移植诱导的免疫应答
  • • 移植抗原 组织相容性抗原/分子
      • 引起排斥反应的抗原
      • 主要组织相容性抗原MHC(人为HLA)
        • 特点
          • 提呈抗原肽给T细胞,引起强烈排斥
          • 是发生急性移植排斥反应的主要原因
      • 次要组织相容性抗原mH抗原
        • 特点
          • HLA完全相同的移植所发生的排斥
          • 引起弱而缓慢排斥反应的主要原因
        • 分类
          • 性别相关的mH抗原
            • Y染色体编码的产物主要表达于精子, 表皮细胞与脑细胞表面
          • 常染色体编码的mH抗原
            • 有些表达在所有组织细胞, 部分只表达在造血细胞与白血病细胞
      • 其他抗原
        • ABO血型抗原
          • 分布于红细胞表面,也表达于肝,肾等组织细胞和血管内皮细胞表面
          • 受者血清中血型抗体与供者移植物血管内皮细胞表面血型抗原结合.通过激活补体而引起血管内皮细胞损伤与血管内凝血,导致超急性排斥反应
        • 组织特异性抗原
          • 特异性表达于某一器官或组织细胞表面的抗原 （血管内皮细胞抗原和皮肤抗原）
    • 免疫机制
      • 细胞免疫
        • 急性排斥反应
        • T细胞对同种抗原的识别
          • 直接识别
            • 受者T细胞直接识别移植物上的完整MHC分子,无需APC加工
              • 正常情况下能识别外源肽-自身MHC的同种异型反应性T细胞在同种异基因移植中也能识别与外源肽-自身MHC相似的自身肽同种异型-MHC分子
            • 特点
              • 无需加工,速度快
              • 同种抗原反应性的T细胞克隆多,反应强度大
              • 具有交叉识别
          • 间接识别
            • 受者T细胞识别自身APC加工 提呈的来自供者MHC的抗原肽
              • 被吞噬的同种异型MHC分子可通过MHC 一类分子途径，通过交叉抗原提呈活化CD8⁺T
            • 特点
              • T细胞少，反应强度不大，但仍可以破坏移植物
        • 同种反应性T细胞的活化
          • 双信号刺激下,同种反应性T细胞增殖,分化成效应性CD4⁺CD8⁺T细胞来发挥免疫
        • 效应
          • CTL
            • 识别受体MHCⅠ类分子而活化,分化为效应性CTL通过释放穿孔素,颗粒酶,死亡受体途径来引起细胞凋亡和死亡
          • Th
            • Th1
              • 分泌IL-2,IFN-γ募集巨噬细胞和TNF-α引起炎症
            • Th17
              • 分泌IL-17,募集中性粒细胞,促进组织产生炎症因子与趋化因子,介导炎性细胞浸润与组织破坏
      • 体液免疫
        • 超急性排斥反应
        • 产生抗同种异型抗原的抗体,IgM为主
        • 抗体与MHC抗原结合形成抗原抗体结合物,激活补体,直接溶解靶细胞
        • 肾移植最常见
    • 类型
      • 宿主抗移植物反应 HVGR
        • 定义
          • 受者免疫系统对供者移植物产生的排斥反应
            • 见于一般器官移植
        • 分类
          • 超急性排斥反应
            • 特点
              • 移植器官与受者血管接通后数分钟至24小时内发生
            • 见于
              • 反复输血，多次妊娠，长期血液透析，再次移植
            • 机制
              • 受者血液循环中已有供体特异性HLA抗体存在，或受者、供者ABO血型不符有关
            • 表现
              • Ⅲ性超敏反应
                • 抗原抗体复合物可引发移植物血管胶原纤维肿胀崩解，使血管壁发生纤维素样坏死
              • 肉眼
                • 色泽由粉红色迅速转变为暗红色，伴出血或梗死，出现花斑状外观
              • 镜下
                • 广泛的急性小动脉炎伴血栓形成及缺血性坏死
            • 治疗
              • 预存抗体
                • 抗供者ABO血型抗原，血小板抗原，HLA抗原 及血管内皮细胞抗原的抗体
              • 免疫抑制药物效果差
          • 急性排斥反应
            • 特点
              • 未经治疗
                • 移植后数天至两周出现，大部分发生于术后一个月内，3个月后反应减弱
              • 免疫治疗后
                • 数月-数年突然发生
            • 表现
              • 细胞型~
                • Ⅳ型超敏反应
                • 肾间质明显水肿，CD4⁺和 CD8⁺T细胞为主的单个核细胞浸润，肾小球及肾小管周围毛细血管中有大量单个核细胞，并侵袭肾小管壁，即肾小管炎，可引起局部肾小管坏死
              • 血管型~
                • Ⅱ型超敏反应
                • 抗体及补体的沉积引起血管损伤，随后出现血栓形成及相应部位的梗死
                • 更常出现的是亚急性血管炎，表现为成纤维细胞、平滑肌细胞和泡沫状巨噬细胞增生引起血管内膜增厚，常导致管腔狭窄或闭塞
            • 治疗
              • 免疫抑制药物可缓解大部分排斥
          • 慢性排斥反应
            • 特点
              • 发生在移植后数月，甚至数年后的排斥，是影响移植器官长期存活的主要障碍
            • 机制
            • 表现
              • 血管内膜纤维化
                • 纤维增生和血管平滑肌细胞增生,导致膜纤维化,引起管腔严重狭窄,引起器官缺血,移植器官功能进行性丧失
      • 移植物抗宿主反应 GVHR
        • 定义
          • 移植物中免疫细胞对受者组织器官产生的排斥反应，见于免疫组织器官的移植
        • 见于
          • 同种异型骨髓移植，造血干细胞移植(HSCT)与胸腺移植
        • 移植物抗宿主疾病 GVHD
          • 急性GVHD (aGVHD)
            • 特点
              • 移植数天或两个月发生
            • 表现
              • 细胞凋亡，死亡和炎细胞的浸润，引起皮肤，肝脏，肠道等器官坏死
            • 临床症状
              • 皮疹，黄疸，腹泻，严重出现皮肤和肠粘膜剥落甚至死亡
          • 慢性GVHD (cGVHD)）
            • 最为严重的，长期影响移植后患者生存质量的并发症
    • 治疗
      • 供者的选择
        • 红细胞血型抗原的检查
        • 受者血清中预存抗体的检测
        • HLA基因配型
          • HLA-DR B A匹配程度
            • 骨髓，干细胞转移及肾移植要求高，肝脏移植无要求
        • HLA交叉配型
      • 移植物与受者的预处理
        • 移植物
          • 清除过路白蛋白与移植物中的T细胞
        • 受者
          • 注射特异性血小板，去除抗A或B的抗体，脾切除，免疫抑制疗法
      • 移植后排斥反应的监测
        • 体液监测
          • 有无血型抗体，HLA抗体，供者组织细胞抗体，血管内皮细胞抗体
        • 细胞监测
          • 相关细胞数量，功能与细胞因子水平的检测
        • 补体水平检测
          • 急性排斥，补体含量下降
      • 免疫抑制剂的应用
        • 环孢素，他克莫司，西罗莫司，霉酚酸酯
        • 雷公藤，冬虫夏草
      • 免疫耐受的诱导
        • 诱导中枢耐受
          • 针对胸腺诱导免疫耐受
          • 建立同种异基因嵌合状态诱导免疫耐受
        • 诱导外周耐受
          • 阻断共刺激通路诱导同种反应性T细胞失能
          • 转输耐受性DC
          • 转输Treg
          • 转输髓源性抑制细胞和骨髓来源的间充质干细胞
• ①
  • • 超敏反应/变态反应
  • • 概述
  • • 定义
      • 机体受到某些抗原刺激后,出现生理功能紊乱或组织细胞损伤的异常适应性免疫应答
    • 分类
  • • Ⅰ型超敏反应
      • 速发型
  • • 特点
      • 由IgE介导,肥大细胞,嗜碱性粒细胞嗜酸性粒细胞等释放生物活性介质引起的局部或全身反应
      • 发生快,消退快
      • 常引起生理功能紊乱,少部分发生组织细胞损伤
      • 有明显个体差异及遗传倾向
      • 无补体参与
    • 主要成分
      • 变应原
        • 定义
          • 能诱导机体产生IgE，引起Ⅰ型超敏反应的抗原物质,可为蛋白质及与蛋白质结合的半抗原物质
            • 选择性激活CD4⁺Th2及B细胞,诱导产生IgE的抗原性物质
        • 常见类型
          • 药物及化学物质
            • 进入机体后与蛋白结合后获得免疫原性,成为变应原
          • 吸入性变应原
            • 花粉,尘螨,真菌菌丝孢子,昆虫毒液及动物皮毛
          • 食物变应原
            • 食物蛋白及肽类物质
          • 某些酶
            • 半胱氨酸蛋白引起呼吸道过敏反应
            • 枯草菌溶素引起支气管哮喘
      • IgE及其受体(变应素)
        • IgE
          • 由鼻咽,扁桃体气管和肠胃道黏膜下固有层淋巴组织中的浆细胞产生
          • 变应原诱导IgE产生是I型超敏的先决条件
        • IgE受体
          • FcεRⅠ
            • 高亲和力受体,在肥大细胞与嗜碱性粒细胞高水平表达
          • FcεRⅡ
            • 低亲和力受体.分布广泛,易感个体高度表达淋巴细胞与巨噬细胞，血清中含有高水平分泌型FcεRⅡ
        • 主要效应细胞
          • 肥大细胞
            • 来源于骨髓髓样前体细胞,分布于呼吸道胃肠道泌尿生殖道的黏膜上皮及皮肤下结缔组织靠近血管处
            • 表达组胺H4受体,分泌IL-5细胞因子
          • 嗜碱性粒细胞
            • 来源于骨髓髓样前体细胞，分布于外周血,较少，可被募集
            • 表达组胺H2R受体.C3aR.C5aR,分泌IL-4细胞因子
          • 嗜酸性粒细胞
            • 来源于骨髓髓样前体细胞
            • 呼吸道胃肠道泌尿生殖道的黏膜上皮及皮肤下结缔组织，外周血分布少
    • 机制
      • 机体致敏(初次接触)
        • 1.变应原进入机体,诱导B细胞及Th2产生IgE类抗体
        • 2.IgE的Fc段与肥大细胞或嗜碱性粒细胞FcεRⅠ结合,使其致敏
          • 可维持数月,长时间不接触,致敏消失,无记忆性
      • IgE受体交联并活化细胞(再次接触)
        • 致敏细胞再次接触相同抗原,变应原与致敏细胞表面多个IgE结合(单个结合无效)，使FcεRⅠ交联形成复合体,启动活化信号(FcεRⅠβ链与γ链的ITAM引发),细胞活化脱颗粒,释放多种生物活性介质
      • 生物活性介质介导的效应
        • 组胺
          • 小分子血管活性胺
          • H1:介导肠道及支气管平滑肌收缩,小静脉通透性增加和杯状细胞黏液分泌增加
          • H2:介导血管扩张与通透性增加,刺激外分泌腺的分泌，肥大细胞及嗜碱性粒细胞的H2则抑制脱颗粒
          • H4:肥大细胞的H4起趋化作用
        • 细胞因子
          • IL-4.13.33后期产生,诱导并放大Th2的效应,4.13还促进B细胞产生IgE
          • IL-3.5，GM-CSF促进嗜酸性粒细胞分化与活化
          • TNF-α参与全身过敏反应性炎症,增加血管内皮细胞黏附分子表达
          • 嗜酸性嗜碱性,Th2表达CCR3与嗜酸性粒细胞趋化因子ECF结合,趋化与活化相关细胞
        • 脂类介质
          • 白三烯
            • 使支气管平滑肌强烈持久地收缩,也可使毛细血管扩张,通透性增加与黏膜腺体分泌增加
          • 血小板活化因子PAF
            • 参与迟发相反应,使支气管平滑肌收缩,趋化与活化相关细胞
    • 分类
      • 迟发相
        • 接触变应原4-6小时发作持续数天,表现为局部出现以嗜酸性粒细胞,中性粒细胞,巨噬细胞,Th2与嗜碱性粒细胞浸润为特征的炎症反应
      • 速发相
        • 接触变应原数秒发作持续几小时,表现为毛细血管扩张,血管通透性增加,平滑肌收缩,腺体分泌增加
    • 常见疾病
      • 全身过敏性反应
        • 药物过敏性休克
          • 青霉素降解产物青霉噻唑醛酸或青霉烯酸与蛋白结合
        • 血清过敏性休克
          • 注射相同动物免疫血清,引起强烈过敏性休克
      • 局部过敏反应
        • 呼吸道过敏
          • 过敏性鼻炎,过敏性哮喘
        • 消化道过敏反应
          • 过敏性胃肠炎
        • 皮肤过敏反应
          • 荨麻疹,湿疹,血管神经性水肿
    • 防治
      • 查明变应原,避免接触
      • 脱敏治疗
        • 异种免疫血清脱敏疗法
          • 抗毒素皮试阳性必须使用者,小剂量短间隔多注射
        • 特异性变应原脱敏疗法
          • 已查明变应原但无法不接触,小剂量长间隔多皮下注射
  • • Ⅱ型超敏反应
      • 细胞溶解/细胞毒型
  • • 定义
      • 由抗细胞表面及细胞外基质抗原的IgG或IgM抗体与抗原结合后,在补体,吞噬细胞,NK细胞参与下,引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应
    • 成分
      • 靶抗原
        • 血细胞表面的同种异型抗原
          • ABO,Rh血型抗原,HLA抗原
        • 外源性抗原与正常组织细胞的共同抗原
          • 链球菌与心脏瓣膜关节组织的相同成分
        • 某些因素导致的自身组织细胞和细胞外极致抗原的改变--自身抗原
        • 结合在自身组织细胞表面的药物抗原或抗原-抗体复合物
      • 抗体
        • IgM,G
      • 效应细胞及分子
        • 补体,巨噬细胞，NK细胞
    • 机制
      • 调理与吞噬作用杀伤靶细胞
        • 抗原抗体结合后,通过经典途径激活补体溶解靶细胞或通过补体活化产生的C3b,IgG的Fc段与巨噬细胞相应受体,调理吞噬细胞，介导杀伤靶细胞
      • 炎症损伤
        • 激活补体产生C3a与C5a,募集中性粒细胞与巨噬细胞,使其与C3a.C5a.IgG结合,活化后,释放溶酶体酶及生物活性物质,引起组织损伤
      • ADCC作用
        • IgG抗体与靶细胞结合后,Fc段与NK巨噬细胞和中性粒细胞的FcγR结合,介导靶细胞死亡
    • 临床症状
      • 溶血
        • 输血反应
          • ABO血型不符（溶血反应），或反复输血产生的抗血小板与抗白细胞抗体
        • 新生儿溶血症
          • 母子Rh血型不符
        • 自身免疫性溶血症贫血
          • 甲基多巴类药物及流感病毒EB病毒感染后，红细胞膜表面成分RBC变异，产生相应抗体
        • 药物过敏性红细胞减少症
          • 青霉素,磺胺,安替比林,奎尼丁等
      • 肺出血-肾炎综合征
        • 病原体损上肺泡基底膜，诱导产生自身抗体
      • 甲状腺功能亢进症Graves病
        • 抗甲状腺激素TSH受体的自身抗体与TSH受体结合，刺激甲状腺大量分泌甲状腺素
      • 重症肌无力
        • 抗乙酰胆碱受体与自身受体结合
      • 急性风湿性心肌炎或血管炎
        • 抗链球菌细胞壁抗体与心肌发生交叉反应,损伤心肌及关节组织
  • • Ⅲ型超敏反应
      • 免疫复合物/血管炎型
  • • 定义
      • 由抗体与抗原结合形成中等大小的可溶性免疫复合物沉积于局部或全身多处毛细血管基底膜后激活补体,并在中性粒细胞，血小板嗜碱性粒细胞等效应细胞参与下引起的以充血水肿,局部坏死,中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应及组织损伤
    • 发生机制
      • 可溶性免疫复合物的形成与沉积
        • 形成
          • 血液可溶性抗原与抗体结合成可溶性免疫复合物IC
        • 沉积
          • 正常
            • 机体通过巨噬细胞清除
          • 异常
            • 免疫复合物的特殊理化性质导致不被清理
            • 机体清除免疫复合物能力下降
            • 血管通透性增加,血管内高压及形成涡旋
      • 损伤
        • 补体
          • 促进巨噬细胞及嗜碱性粒细胞分泌组胺等活性介质导致局部毛细血管通透性增加,渗出增加出现水肿，并趋化巨噬细胞到沉积部位
        • 中性粒细胞
          • 释放多种溶酶体酶水解血管及局部组织
        • 血小板及嗜碱性粒细胞
          • 释放PAF损伤组织,使局部血小板凝集,激活促进血栓形成,引起局部出血坏死,血小板活化可释放血管活性胺进一步加重水肿
    • 常见疾病
      • 局部免疫复合物病
        • 局部Ⅲ型超敏反应Arthus反应
          • 反复马血清免疫要到机体产生抗体,再次注射,抗体与局部抗原在血管壁相遇,结合形成IC,引起局部血管炎
        • 类Arthus反应
          • 胰岛素依赖性糖尿病患者局部反复注射胰岛素,或长期吸入抗原性粉尘及真菌孢子,再次摄入时可出现类似炎症
      • 全身性免疫复合物病
        • 系统性红斑狼疮,类风湿性关节炎
        • 血清病
          • 初次大量注射抗毒素
        • 链球菌感染导致的免疫复合物型肾小球肾炎
          • 抗链球菌抗体与链球菌可溶性抗原结合形成循环免疫复合物,沉积于肾小球基底膜上
  • • Ⅳ型超敏反应
      • 迟发型
  • • 定义
      • 受抗原刺激产生的效应T细胞介导的以单个核细胞浸润为主要特征的炎症性免疫应答,发生较慢,再次相遇24-72小时发生
    • 成分
      • 靶抗原
        • 胞内寄生菌，病毒，寄生虫，化学物质
      • 细胞
        • Th1,CTL,Th17,巨噬细胞
    • 机制
      • Th细胞介导的炎症反应及组织损伤
      • CTL介导的细胞毒作用
    • 常见疾病
      • 结核病
        • 巨噬细胞清除结核杆菌,未完全清除则发展为慢性感染，形成肉芽肿/干酪样坏死
          • 结核菌素为癫痫试验性迟发型超敏反应
      • 接触性皮炎
      • Th1，17介导的类风湿性关节炎,多发性硬化,严重性肠病,银屑病及CTL介导的I型糖尿病