生物化学-第16章-细胞信号转导

细胞信号转导知识导图 细胞信号转导是指细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子的作用，经细胞内信号转导系统转换，从而影响细胞生物学功能的过程。人卫第九版生物化学与分子生物学中细胞信号转导的内容有基本步骤、信息物质、受体、信息的转导途径、信息转导途径的交互联系、信号传导异常。

细胞信号转导

• 基本步骤
  • 特定细胞释放信息分子～信息分子到达靶细胞～与靶细胞上的特异性受体结合～信号转换～靶细胞产生生物学效应
• 信息物质
  • 细胞间信息物质
    • 概念
      • 又称第一信使
        • 在细胞与细胞间进行信号传递的物质，对细胞活动有调节作用
    • 分类
      • 按化学信号的理化性质
        • 可溶性
        • 膜结合型
      • 按到达靶细胞的距离和作用方式
        • 局部化学介质
          • 旁分泌信号、自分泌信号
          • 特点
            • 扩散，不经血液循环
            • 作用时间短、降解迅速
          • 例子
            • 神经生长因子（交感神经）、组织胺（肥大细胞）、生长抑素（胰岛&细胞）、NO、花生四烯酸、前列腺素等
        • 内分泌激素
          • 特点
            • 经血液循环
          • 分类
            • （根据内分泌激素的化学组成）
              • 含氮化合物激素
                • 除甲状腺素外，含氮类激素都是水溶性的
                • 氨基酸衍生物（肾上腺素、甲状腺素）、肽类、蛋白类（胰岛素、胰高血糖素、甲状旁腺素、垂体激素）
              • 固醇类激素
                • 肾上腺皮质激素、性激素
        • 神经递质
          • 又称突触分泌信号、神经分泌信号
          • 包括神经递质、神经肽
          • 作用时间短
        • 气体信号分子
          • NO
            • L-精氨酸的胍基～（NO合酶）～NO
          • CO
            • 血红素～（血红素加氧酶）～CO
  • 细胞内信息物质
    • 概念
      • 在细胞内，传递调控细胞信号的化学物质
    • 大部分是第二信使
      • 第二信使
        • 能将细胞表面受体接受的细胞外信号转换为细胞内信号的物质
    • 分类
      • 无机离子
        • Ca2+
      • 脂类衍生物
        • 二脂酰甘油DAG
      • 糖类衍生物
        • 三磷酸肌醇IP3
      • 核苷酸
        • cAMP、cGMP
      • 蛋白质（含激酶）
        • P21蛋白Ras
          • 是信号开关
• 受体
  • 概念
    • 是位于细胞膜或细胞内的具有对信息分子特异性识别和结合功能，而产生生物学效应的一类生物大分子
  • 分类
    • 按效应
      • 激动剂
      • 拮抗剂
    • 按亚细胞定位
      • 膜受体
        • 整合膜蛋白
          • 实现跨膜信息传递
        • 多为糖蛋白
        • 接收水溶性信息分子的信号
        • 分类
          • G蛋白偶联受体GPCR
            • 组成特点
              • 分三个区：细胞外、细胞膜上和细胞内
              • 7个α螺旋构成
              • N-端，疏水，糖基化；C-端的丝氨酸、苏氨酸残基为磷酸化部位
            • G蛋白
              • 是一类位于胞浆面，能与GTP或GDP相结合且具有信号传导功能的蛋白的总称
              • 类型
                • 激动型G蛋白Gs
                • 抑制型G蛋白Gi
                • 磷脂酶C型G蛋白Gq
              • 重要特点
                • 一个细胞内的G蛋白可以与不同的效应器相偶联
              • 形式
                • 非活化形式
                  • αβγ+GDP
                • 活化形式
                  • α+GTP、βγ
                • G蛋白循环
            • 过程
              • 激素～受体～G蛋白～酶～第二信使～蛋白激酶～酶或其他功能蛋白～生物学效应
          • 配体门控离子通道受体
            • （也称环状受体）
              • 电压门控性离子通道
                • Na+
              • 配体门控性离子通道（又称化学门控性）
                • 阳离子通道
                  • 乙酰胆碱受体
                    • a2阝r&组成的五聚体（乙酰胆碱结合点在a上）
                • 阴离子受体
                  • 甘氨酸受体
              • 机械门控性离子通道
          • 单个跨膜a螺旋受体
            • （也称酶偶联受体）
              • 催化型受体
                • 其与配体结合即具有酪氨酸蛋白激酶活性，可催化自身磷酸化或使其他底物蛋白的酪氨酸残基磷酸化
                • 例子
                  • 胰岛素受体、表皮生长因子受体
                • 构成
              • 非催化型受体
                • 严格说，其属于胞内受体
                • 位于胞浆
                • 例子
                  • 生长激素受体、干扰素受体
                • 其与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而有活性
              • 转化生长因子-β（TGF-β）受体
                • 有两个家族
                  • 1
                    • 氨基酸序列具有高度相似性
                  • 2
                    • 氨基酸序列相似度低，可自身磷酸化和磷酸化T阝R-1激酶结构域N-末端的高度保守区GS结构域的丝氨酸和苏氨酸，使T阝R-1具有信息传导活性（能自身磷酸化，能使1磷酸化）
          • 鸟苷酸环化酶活性受体
            • 分类
              • 膜受体
                • 组成
                  • 三聚体、四聚体
                  • 四个结构域
                    • N端
                      • 胞外受体结构域、跨膜区域、膜内蛋白激酶样结构域PKH
                    • C端
                      • 鸟苷酸环化酶催化结构域
                • 配体
                  • 心钠肽、鸟苷蛋白
              • 胞浆受体
                • 位于胞浆，大多为可溶性受体
                • 组成
                  • a、β组成的杂二聚体
                  • 两个结构域
                    • 鸟苷酸环化酶催化结构域、血红素结合结构域
                • 配体
                  • NO、CO
      • 胞内受体（又称转录调控型受体）
        • 都是DNA结合蛋白
          • 细胞质受体
          • 细胞核受体
        • 大多是反式作用因子
        • 组成
          • 四个区域
            • 高度可变区
              • 位于N端
                • 转录激活功能区
            • DNA结合区
              • 锌指结构
            • 铰链区
              • 有核定位信号NLS
            • 激素结合区
              • C端
                • 与配体结合、与热激蛋白结合、具有核定位信号、使受体二聚化、激活转录
  • 受体作用特点
    • 高度特异性
    • 高度亲和力
    • 可饱和性
    • 可逆性
    • 特定的作用模式
  • 受体活性的调节
    • 概念
      • 受体可以在配体和某些生理病理因素的作用下发生数目和亲和力的变化
    • 受体下调、受体上调
    • 同种调节（作用于特异性受体）、异种调节（作用于非特异性受体）
• 信息的转导途径
  • 膜受体介导的信息转导
    • cAMP-蛋白激酶途径
      • 组成
        • 第一信使
          • 激素
        • 受体、G蛋白、AC催化活性亚单位
        • 第二信使
          • cAMP
        • 蛋白激酶A（PKA）
      • cAMP的生成与分解
        • 催化cAMP生成的关键酶
          • 腺苷酸环化酶
        • 过程
      • cAMP的作用机制
        • 激活依赖cAMP的蛋白激酶系统
      • PKA的作用
        • PKA在ATP的存在下，可以催化细胞内多种底物蛋白的特定氨基酸（丝氨酸残基或苏氨酸残基）磷酸化
      • 例子
        • 胰高血糖素、肾上腺素、促肾上腺皮质激素
      • 霍乱
        • 霍乱毒素（入细胞）～催化NAD+上的ADP部分转移到激活型Ga亚基上～改变G蛋白功能～GTP酶活性丧失～Gas持续保持活性～腺苷酸环化酶持续活化～cAMP大量积聚～细胞膜蛋白构象被改变～细胞膜通透性改变～剧烈腹泻
    • Ca2+-依赖性蛋白激酶途径
      • Ca2+-磷脂依赖性蛋白激酶途径
        • 组成
          • 第一信使：激素、生长因子、神经递质
          • 受体：GPCR
          • G蛋白：a阝r三聚体（Gq）
          • 磷脂酶C（PLC）
          • 第二信使：IP3、DAG、Ca2+
        • DAG、IP3的合成
          • IP3的功能
            • 与内质网和肌浆网上的受体结合，促使Ca2+释放到胞浆
          • DAG的功能
            • 在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活蛋白激酶C
          • DAG有两个重要来源
            • PI-PLC催化PIP2
            • 磷脂酶催化其他磷脂
        • 机制
        • PKC的生理功能
          • 调节代谢
            • 活化的PKC引起一系列靶细胞的丝、苏氨酸残基磷酸化
          • 调节基因表达
            • 早期反应、晚期反应
        • 例子
          • 促甲状腺素释放激素、去甲肾上腺素、血管紧张肽、抗利尿激素
      • Ca2+-钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径
        • 组成
          • 受体（GPCR）、G蛋白、PLC、IP3、Ca2+钙调蛋白（CaM）、Ca2+/CaM依赖的蛋白激酶(CaM-PK)
        • 钙调蛋白（CaM）是结合Ca2+的一种蛋白质，胞浆中较多，不具有酶活性
    • cGMP-蛋白激酶G途径
      • 组成
        • 受体（GC受体）、鸟苷酸环化酶（GC）、cGMP、蛋白激酶G（PKG）
      • cGMP的合成和降解
      • GC
        • 膜结合型GC（膜受体）
          • ANP、BNP、C型利多肽
        • 胞浆型GC（可溶性受体）
          • 组成：异源二聚体
          • 叠氮钠、硝普钠、NO
      • NO
        • 来源
        • NO～与可溶性GC受体结合～cGMP增多～PKG增多～相关蛋白磷酸化～产生相应的生理效应
        • 生理作用：舒张血管
        • 常用药物：硝酸甘油
      • PKG的功能
        • 使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化
      • 例子
        • 心钠肽ANP、脑钠肽BNP、血管活性肽、细菌内毒素
    • 酪氨酸蛋白激酶（TPK）途径
      • 例子
        • 胰岛素、生长因子、细胞因子、生长激素
      • 受体型TPK-Ras-MAPK途径
        • 受体型TPK
          • 受体本身具有酪氨酸蛋白激酶催化活性
          • 例子
            • 胰岛素受体、表皮生长因子受体
          • 特点
            • 有蛋白激酶催化部位、底物作用部位、ATP结合部位
        • 组成
          • 催化性受体、GRB2、SOS、Ras蛋白、Raf蛋白、MAPK系统
          • GRB2，一种接头蛋白，有SH2结构域，该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合
            • GRB蛋白有SH2和SH3结构域
          • SOS，一种鸟苷酸释放因子，可与SH3结合，促使Ras的GDP换成GTP，激活Ras
          • Ras:原癌基因编码的蛋白质
          • Raf蛋白：具有丝、苏氨酸蛋白激酶活性
          • MAPK系统：包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）MAPKK激酶（MAPKKK），是一组酶兼底物的蛋白分子
      • JAKs-STAT途径
        • 一连串蛋白激酶系统激活转录因子
        • 内源性TPK
          • 一类蛋白激酶JAKs
    • 核因子kB途径
    • TGF-β途径
  • 胞内受体介导的信息传导
    • 包括的激素
      • 甾体激素（糖皮质激素、盐皮质激素、雄激素、孕激素、雌激素）、甲状腺素、1，25（OH）2-D3
    • 种类
      • 胞浆内受体
        • 糖皮质激素、醛固酮受体
      • 胞核内受体
        • 醛固酮受、雄激素受、雌激素受、甲状腺素、孕激素受体
• 信息转导途径的交互联系
  • 一条信息途径的成员可参与激活另外一条信息途径
  • 两种不同的信息传递途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用
  • 一种信息分子可作用于几条信息转导途径
• 信号传导异常
  • 心血管
  • 肿瘤
  • 感染
  • 遗传病
  • 药物成瘾