导图社区 药理学·大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素
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药理学·大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素
大环内酯类抗生素
概念
性质
一类含有14、15、16元大环内酯环的抗生素
特点
疗效肯定
无严重不良反应
应用
需氧G+菌、G-球菌、厌氧球菌等感染的首选药
对β-内酰胺类过敏者的替代品
类型
14元大环内酯类
红霉素、竹桃霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素、泰利霉素（替利霉素）、喹红霉素
15元大环内酯类
阿奇霉素
16元大环内酯类
麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、罗他霉素
经典
第一代——红霉素
抗菌谱窄、不良反应大、耐药性
第二代（半合成）——阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素
主要用于治疗呼吸道感染
第三代——泰利霉素、喹红霉素
作用机制
第一代药物
强大抗菌活性
大多数G+菌、厌氧球菌、部分G-菌
部分G-菌——奈瑟菌、嗜血杆菌、白喉棒状杆菌等
良好抗菌作用
嗜肺军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分枝杆菌等
一定抗菌活性
产β-内酰胺酶的葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌
第二代药物
抗菌范围扩大，增加和提高了对G-菌的抗菌活性
作用
抑菌为主，高浓度杀菌
机制
抑制细菌蛋白质合成（不可逆结合细菌核糖体50S亚基）
阻断肽酰基t-RNA移位
抑制肽酰基的转移反应
耐药机制
产生灭活酶
酯酶、磷酸化酶、甲基化酶、葡萄糖酶、乙酰转移酶、核苷转移酶等
改变靶位结构
产生耐药基因→甲基化酶→甲基化原结合部位
摄入减少
膜成分改变或出现新的成分
外排增多
外排泵
药动学
吸收
红霉素
不耐酸，口服吸收少，生物利用度30~65%
临床常用肠衣片或酯化物
红霉素制剂
口服吸收良好，但肠溶型类生物利用度差
新大环内酯类（克拉霉素、阿奇霉素等）
耐胃酸，易吸收，生物利用度好
食物干扰红霉素、阿奇霉素吸收，但增加克拉霉素的吸收
分布
广泛分布（除脑脊液以外的各种体液和组织）
前列腺、巨噬细胞、肝脏等
表观分布容0.9L/kg, 蛋白结合率70~90%
血浆浓度较低
集中分布于中性粒细胞、巨噬细胞、肺、痰、皮下组织、胆汁、前列腺等
罗红霉素
血药浓度、细胞内浓度较高
代谢
肝脏代谢，半衰1.4~2h
胆汁（大部分）、肾脏（小部分）排泄，血浆半衰期35~48h
排泄
红霉素、阿奇霉素
集聚于胆汁，肠肝循环
克拉霉素
肾脏排泄
来源
链霉菌培养液
中性稳定，酸性易分解
适应症
G+菌（强抗菌作用）
金黄色葡萄球菌（包括耐药菌）、表皮葡萄球菌、链球菌等
部分G-菌（高度敏感）
脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、流感杆菌、百日咳鲍特菌、布鲁斯菌、军团菌等
其他细菌类（效果良好）
某些螺旋体、肺炎支原体、立克次体、螺杆菌
临床应用
敏感菌所致感染
耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染、对青霉素过敏者
厌氧菌感染（口腔感染）
非典型病原体所致的呼吸系统、泌尿生殖系统感染
非典型病原体——肺炎支原体、肺炎衣原体、溶脲脲原体等
不良反应
胃肠道反应
肝损害（转氨酶升高、肝大、黄疸等）
其他表现（过敏性药疹、药热、耳鸣、暂时性耳聋等）
红霉素（肠溶衣片、肠溶薄膜衣片）
依托红霉素/无味红霉素
红霉素丙酸酯的十二烷基硫酸盐
耐酸、口服吸收好
胃肠道反应<红霉素，肝损害>红霉素
硬脂酸红霉素（糖衣片、薄膜衣片）
耐酸，口服吸收良好
分解于十二指肠，吸收于小肠
不良反应同红霉素
琥乙红霉素
无味、耐胃酸
过胎盘、乳汁，孕妇和哺乳期妇女慎用
肝损害<依托红霉素
乳糖酸红霉素
水溶性的红霉素乳糖醛酸酯
静脉滴注药（溶于5%Gs）
静脉炎（高浓度）
禁用盐溶液稀释（易结晶）
红霉素的眼膏制剂
红霉素的外用制剂
半合成的14元大环内酯类抗生素
抗菌活性>红霉素
耐酸，口服吸收迅速，不受进食影响
分布广泛，组织浓度>血浆浓度
首过消除明显，F55%
不良反应发生率低、对CytP450影响低
半合成的15元大环内酯类抗生素
抗菌谱>红霉素，对G-菌抗菌作用增强
口服吸收快、组织分布广、血浆蛋白结合率低
半衰期长（大环内酯类中最长）
不良反应轻
酮内酯类抗生素
泰利霉素、喹红霉素
泰利霉素
同红霉素
吸收度不受进食影响
达峰1h，F57%，血浆蛋白结合率66~89%
半衰期7.2~10.6h，肝脏代谢
肺炎球菌、流感、黏膜炎莫拉菌等
副流感、酿脓链球菌、衣原体、支原体、军团菌等
治疗呼吸道感染（社区获得性肺炎CAP、慢性支气管炎急性加剧AECB、急性上颌窦炎AMS、扁桃体炎、咽炎等）
腹泻、恶心、头晕、呕吐
药物相互作用
不影响华法林的药效学、药动学参数
不影响口服避孕药的效果
喹红霉素
同泰利霉素
抗菌活性>泰利霉素
分布广泛，肺内浓度最高，组织浓度>血浆浓度
肝、肺代谢，消除迅速，半衰期3.6~6.7h
林可霉素类抗生素
林可霉素/洁霉素/林肯霉素
克林霉素/氯林可霉素/氯洁霉素
抗菌谱、抗菌机制相同
链丝菌
体内过程
林可霉素
口服吸收差，F20~35%，易受食物影响
达峰2~4h，半衰期4~4.5h
克林霉素
F87%，受食物影响小
达峰1h，半衰期2.5h
血浆蛋白结合率≥90%
广泛分布全身组织
过胎盘屏障，不过血脑屏障
代谢和排泄
肝脏代谢
胆汁、肾脏排泄
药理作用
抗菌谱与红霉素类似
各类厌氧菌（强抗菌作用）
需氧G+菌（活性显著）
部分需氧G-球菌、人型支原体、沙眼衣原体（抑制作用）
肠球菌、G-杆菌、MRSA、肺炎支原体（不敏感）
与大环内酯类相同（不可逆结合50S亚基）
耐药性
对林可霉素、克林霉素存在完全交叉耐药性
与大环内酯类存在交叉耐药性
耐药机制相同
厌氧菌引起的口腔、腹腔、妇科感染
厌氧菌——脆弱拟杆菌、产气荚膜梭菌、放线杆菌等
需氧G+球菌所致的呼吸道、骨及软组织、胆道感染、败血症、心内膜炎等
金黄色葡萄球菌所致的骨髓炎
首选药
恶心、呕吐、腹泻、二重感染、假膜性肠炎
过敏反应
轻度皮疹、瘙痒、药热、一过性中性粒细胞减少、血小板减少等
其他表现
黄疸、肝损伤、过敏性休克、呼吸与心搏骤停等
多肽类抗生素
万古霉素类
糖肽类抗生素
万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁
口服难以吸收，肌注不良反应严重，仅静脉给药
可过胎盘，难过血脑、血眼屏障
结合细胞壁前体肽聚糖→阻断细胞壁合成→细胞壁缺陷
G+菌（MRSA、MRSE尤甚）
对繁殖期细菌效果显著（快速杀菌作用）
修饰细胞壁前体肽聚糖的酶→肽聚糖合成障碍
严重G+菌感染（败血症、心内膜炎、骨髓炎、呼吸道感染等）
G+菌——MRSA、MRSE、肠球菌属等
β-内酰胺类过敏者亦可应用
假膜性结肠炎、消化道感染
口服
耳毒性
耳鸣、听力减退、耳聋
血药浓度>800mg/L
肾毒性
肾小管损伤（蛋白尿、管型尿、少尿、血尿、氮质血症）、肾衰竭
斑块皮疹、过敏性休克
红人综合征（极度皮肤潮红、红斑、荨麻疹、心动过速、低血压等）
红人综合征——快速静注万古霉素
（口服）恶心、呕吐、金属异味感、眩晕
（静注）疼痛、血栓性静脉炎
多黏菌素类
一组多肽类抗生素
多粘杆菌培养液
组成
多黏菌素A、B、C、D、E、M等
多黏菌素B、多黏菌素E（抗敌素）、多黏菌素M
硫酸盐制剂为主
口服不吸收
盐酸多黏菌素M，口服吸收好
多黏菌素E甲磺酸盐，im
多黏菌素M盐酸盐，iv
代谢慢，肾脏排泄，连续用药易蓄积，半衰期6h
窄谱慢效杀菌药
繁殖期、静止期细菌
某些G-杆菌（大肠埃希菌、肠杆菌属、克雷伯菌属、铜绿假单胞菌），高度敏感
志贺菌属、沙门菌属、真杆菌属、流感杆菌、百日咳鲍特菌、拟杆菌属（除脆弱拟杆菌），较敏感
抗菌活性，多黏菌素B>E
与利福平、磺胺类、TMP合用，协同抗菌作用
与两性霉素B、四环素类合用，增加其抗菌作用
破坏细菌胞浆膜，增加细菌细胞膜通透性，增加胞浆内容物外漏
影响核质、核糖体功能
不易耐药，出现即交叉耐药
铜绿假单胞菌所致的败血症、泌尿道、烧伤创面感染
G-杆菌引起的全身感染（脑膜炎、败血症等）
G-杆菌——大肠埃希菌、肺炎杆菌
多重耐药G-杆菌所致的院内感染
与利福平、磺胺类、TMP合用
肠道术前准备、消化道感染
创面、五官、呼吸道、泌尿道、鞘内G-杆菌感染
局部应用
多黏菌素B>E
肾小管上皮细胞损伤（蛋白尿、血尿、管型尿、氮质血症）、急性肾小管坏死、肾衰竭
神经毒性
轻度症状——头晕、面部麻木、周围神经炎
重度症状——意识混乱、昏迷、共济失调、可逆性神经肌肉麻痹等
手术后；合用麻醉药、镇静药、神经肌肉阻滞药；低血钙、缺氧、肾病者
新斯的明抢救无效；人工呼吸、钙剂有效
瘙痒、皮疹、药热、哮喘等
其他
局部疼痛（im）、静脉炎（iv）、粒细胞减少、肝毒性
杆菌肽类
枯草杆菌培养液
含噻唑环的多肽类混合物抗生素
杆菌肽A等
耐药性少见，产生慢，与其他抗生素无交叉耐药性
刺激性小，过敏反应少
口服不吸收，注射给药
锌盐制剂，增加抗菌作用
G-球菌、螺旋体、放线杆菌等（一定作用）
G-杆菌（无效）
选择性抑制细菌细胞壁合成（抑制脱磷酸化）
损伤胞浆膜→胞浆内容物外漏
慢性杀菌药（局部抗感染）
严重肾损害
