镇痛药

临床医学本科 药理学，内容有阿片类生物碱、阿片受体部分激动药和激动-拮抗药、人工合成镇痛药、癌症病人三级止痛阶梯治疗、疼痛的概述。

镇痛药

• 阿片类生物碱
  • 吗啡
    • 药动学
      • 吸收：口服易吸收，但首过效应显著，常注射给药
      • 分布：1/3与血浆蛋白结合，游离型迅速分布于全身，极少量通过血-脑脊液屏障进入中枢发挥作用
      • 代谢：经肝与葡萄糖醛酸结合，代谢产物活性比吗啡强，10%脱甲基生成去甲吗啡
      • 排泄：代谢物主要经肾排泄，少量结胆汁和乳汁排泄（临产前可抑制新生儿呼吸）
    • 药理作用
      • 中枢作用
        • 镇痛镇静（作用强大）
          • 机制
            • 选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体
          • 特点
            • 作用强、选择性高、意识清楚
            • 慢性钝痛>急性锐痛（临床用于急性锐痛）
        • 镇静欣快
          • 机制
            • 激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体
          • 特点
            • 改善疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧，伴有欣快感提高对疼痛的耐受力
        • 呼吸抑制
          • 机制
            • 降低呼吸中枢对CO₂的敏感性，并抑制脑桥呼吸调节中枢
          • 特点
            • 治疗量：呼吸频率减慢（突出）、潮气量降低
            • 急性中毒：呼吸频率3-4次/分（呼吸抑制是吗啡致死主要原因）
        • 镇咳
          • 机制
            • 直接抑制延髓中枢，使咳嗽反射减轻或消失
          • 特点
            • 镇咳作用强，但易成瘾（临床用可待因代替）
        • 缩瞳
          • 机制
            • 兴奋支配瞳孔的副交感神经
          • 特点
            • 吗啡中毒表现为针尖样瞳孔
            • 降低眼压
        • 催吐
          • 机制
            • 兴奋延髓催吐化学感受区，引起恶心和呕吐
          • 特点
            • 连续用药可消失
          • 临床应用——阿扑吗啡用于急性口服中毒不能洗胃时
        • 调节体温
          • 注射μ受体体温升高，κ受体体温降低
        • 抑制下丘脑
          • 抑制下丘脑释放GnRH＆CRH，从而降低ACTH、LH、FSH
      • 外周作用
        • 平滑肌：兴奋
          • 消化系统
            • 胃肠道
              • 减慢胃蠕动→胃排空延迟
              • 提高胃窦部及十二指肠上部的张力→食物反流，减少其他药物的吸收
              • 提高小肠及大肠平滑肌张力→减弱推进性蠕动，延缓肠内容物通过，促使水分吸收增加，并抑制消化腺分泌
              • 提高回盲瓣及肛门括约肌张力
              • 加上中枢的抑制作用，易引起便秘
            • 胆道
              • 胆道奥迪括约肌痉挛性收缩，胆总管压力上升→上腹部不适甚至胆绞痛（阿托品可部分缓解）
          • 其他平滑肌
            • 增加子宫平滑肌张力、收缩频率和收缩幅度→延长产妇的分娩过程
            • 增加膀胱括约肌张力和膀胱容量→尿潴留
            • 支气管平滑肌痉挛，诱发支气管哮喘
        • 心血管：血管扩张
          • 阻力血管及容量血管扩张→直立性低血压
          • 间接脑血管扩张→颅内压增高
        • 免疫系统
          • 机制
            • 激动μ受体
          • 表现
            • 抑制作用
              • 抑制淋巴细胞增殖，减少细胞因子的分泌，减弱自然杀伤细胞的细胞毒作用
              • 抑制HIV蛋白诱导的免疫反应
                • 可能是吗啡吸食者易感HIV的主要原因
    • 临床应用
      • 镇痛
        • 严重创伤、烧伤、晚期癌痛
        • 胆绞痛、肾绞痛，需合用M受体阻断药（654-2）
        • 首选用于心肌梗塞时心前区剧痛：镇痛、镇静、扩血管
      • 心源性哮喘（左心衰）
        • 扩张外周血管，降低外周阻力、减轻心脏负担
        • 镇静作用，缓解患者紧张、恐惧不安的情绪
        • 降低呼吸中枢对CO2的敏感性，减弱过度的反射呼吸兴奋
        • 伴有休克、昏迷、严重肺部疾患或痰液过多时禁用
      • 止泻
        • 阿片酊、复方樟脑酊
        • 如伴有细菌感染，因同时服用抗生素
    • 不良反应
      • 治疗量时
        • 恶心、呕吐、呼吸抑制（14次/分）、嗜睡、眩晕、排尿困难、胆绞痛、直立性低血压、免疫抑制
      • 急性中毒
        • 昏迷、针尖样瞳孔、呼吸抑制（3-4次/分）伴有血压下降、紫绀、少尿
        • 呼吸麻痹是致死的主要原因
        • 抢救：人工呼吸、适量给氧，特效解救药：纳洛酮
      • 耐受性
        • 长期用药后中枢系统对其敏感性降低
        • 原因
          • 血脑屏障中P-糖蛋白表达增加，使吗啡难以通过，以及孤啡肽↑（拮抗）
      • 成瘾性
        • 躯体依赖性——停药出现戒断症状
        • 精神依赖性——强迫性觅药行为
        • 成瘾性治疗
          • 一般处理：逐渐停药，用量递减
          • 解毒药物：美沙酮或二氢埃托啡（小毒替代大毒）
    • 禁忌症
      • 分娩止痛和哺乳妇女止痛
      • 支气管哮喘、肺心病患者
      • 颅脑损伤致颅内压增高
      • 肝功能严重减退及新生儿和婴儿
      • 分娩哺乳哮喘肺，颅脑损伤新生儿
• 阿片受体部分激动药和激动-拮抗药
• 人工合成镇痛药
• 癌症病人三级止痛阶梯治疗
• 阿片受体＆内源性阿片肽
  • 受体分类
    • μ受体（MOR）
      • 介导吗啡镇痛效应的主要受体，也有镇静、呼吸抑制、缩瞳、欣快及依赖性等效应
    • δ受体（DOR）
      • 主要介导脊髓镇痛效应，也能引起镇静作用
    • κ受体（KOR）
      • 介导的镇痛效应不明显，但能引起抗焦虑和抗抑郁作用，成瘾性较小
  • 作用机制
    • 通过直接抑制源自脊髓背角的痛觉上行传入通路和激活源自中脑的痛觉下行控制环路
    • 镇痛作用
      • C末端至半胱氨酸残基区域高度保守，通过与百日咳毒素敏感型G蛋白耦联而抑制腺苷酸环化酶活性， 激活配体门控K+通道和抑制电压门控Ca2+通道，从而减少神经递质的释放和阻断痛觉传递
    • 缓解不良情绪，致欣快
      • 激活中脑-边缘系统和蓝斑核的阿片受体而影响多巴胺能神经功能有关
• 疼痛的概述
  • 分类
    • 躯体痛
      • 锐痛
      • 钝痛
    • 内脏痛
    • 神经痛
  • 疼痛的调控
    • “闸门学说”
    • 快递质
      • 谷氨酸
        • 释放后局限于该突触间隙内，作用于突触后膜的NMDA受体和AMPA受体，将痛觉信号传递给下一神经元
    • 慢递质
      • 神经肽类
        • 释放后扩散到一定范围且同时影响多个神经元的兴奋性而使疼痛信号扩散