人卫第8版《流行病学》——第八章《病因及其发现和推断》

本章节主要是来学习流行病学研究的主要内容——病因，本章的知识点串联了我们前面学习过的多种研究方法，要用心体会哦~

第八章 病因及其发现和推断

• 病因的基本概念
  • 病因：引起疾病发生的原因，即能够影响未来疾病发生的因素或事件
  • 因果关系
    • 概念：是两个事物之间关系的一种，是一种由事物变化关联和时间因素构成的复杂抽象关系。是一个事件在时间上总是随着另一个事件发生而发生的规律性关系。
    • 基本条件
      • 缺一不可
      • 1、时间顺序：因事件必须发生在果事件之前
      • 2、关联关系：果事件随着因事件的变化而变化
      • 可以直接观察到
      • 3、因变性：果事件的变化是由于因事件的变化而引起的
        • 需要通过排除其他因素的可能性来间接证明
  • 医学实践中重要的因果关系
    • 病因和疾病的关系
    • 治疗和效果的关系
    • 治疗和副作用即不良反应的关系
• 因果关系
  • 多样性
    • • 混杂因素可能会存在任何研究中影响研究因素与结局之间的关系，可能会影响到关联强度的大小，对因果关系的影响较小，且对因果关系的形式不会有影响
  • 复杂性
    • 直接病因和间接病因的现象预示病因链的存在，也提示了切断病因链的任何环节都可以达到预防疾病的目的，预示了更多的预防疾病方略的可能性
• 病因学说与病因模型
  • 概念
    • 病因学说：现代医学以前对病因本质的假说
    • 病因模型：现代医学里用来区分不同病因以及阐述他们与疾病的关系，他们彼此之间的关系以及他们作用机制的理论框架
  • 主要用途
    • 1、用于阐述病因之间的关系以及病因与疾病之间关系
    • 2、指示病因的方向以揭示新的病因
    • 3、用于说明病因的作用和解释流行病学概念和原理
    • 是流行病学研究设计的理论基础（×）
      • 其理论基础应该是各种研究方法的基本原理的总和
    • 他们都以发现新的病因或抓住主要病因，从而制定更全面、更有效的疾病预防策略为最终目的
  • 类型
    • 瘴气说
    • 微生物说
    • 单病因学说
    • 传染性疾病病因的三角模型
      • John Gordon
      • 传染病流行的三个方面
        • 1、宿主
        • 2、病原体
        • 3、环境
        • 等边三角形的平衡关系
      • 流行病学的主要任务就是寻找可以用来切断该三角中任何一条或多条链锁的措施，阻断任何两个因素之间的联系，以此就可以控制疾病的流行。
      • 优缺点
        • 优点：优于朴素的单病因学说，揭示了在病原体之外存在可以用来预防和控制传染性疾病的因素，揭示了在病原体不明的情况下预防传染病的可能性，是人类用来控制传染病的重要理论基础
        • 缺点：病因的三角模型承认一个疾病的病因是多重的，但是把病原体宿主和环境分隔开来，把每个因素放在一个独立的位置，把他们等量齐观，可能不适合慢性病因的研究
    • 病因的轮状模型
      • 背景：慢性病不像传染病那样存在明确的病原体，而且慢性病的致病因素是多样的，且任何单一因素的作用相对较小
      • Mausner和Kramer
      • 特点
        • 把可患病的人或动物放到了中心的位置，周围是他们生活的物理、化学、生物和社会环境，而传染病的致病因子只是生物环境的一部分
        • 该模型用新的方式描述了宿主、致病因子和环境的关系，认为环境宿主和病原体不是对等和分离的关系，它们的重要性也有主次分别，并提示了直接病因和间接病因的存在，以及远端病因和近端病因的区别。
        • 强调宿主与环境的关系，扩充了环境的概念。提示更多的环境因素可以治病，指出了更多的干预靶点，为预防疾病提供了更多的选择
      • 优点
        • 较三角模型更接近于病因之间以及病因与疾病的实际关系，为研究复杂的慢性疾病的病因打开了新的窗口
      • 缺点
        • 早期的轮状模型是围绕传染病的三个因素展开的，对于慢性非传染性疾病，他们揭示的病因的范围存在局限性，限制着人们认识和控制慢性非传染病疾病的能力和作为，因此是一个过渡性的模型。
    • 健康决定因素模型/生态病因模型
      • Dahlgren 和Whitehead
      • 特点
        • 1、该模型的中心人是人体，包括一个人的性别，年龄，遗传等特征，然后将其他病因归类，并分成不同的层次，每层又有包含很多相关但不同的因素，并强调各种因素的相互作用对健康的影响。
        • 2、病因的生态模型认为个体特征是疾病发生的根本
        • 3、生态病因模型也表明了直接和间接病因的存在
      • 优点
        • 该模型具有早期疾病轮状模型的基本特征，但是“健康决定因素”生态模型还意味着那些可影响健康但不影响发病的因素也可以被利用。进一步拓宽了“病因”的范围和领域，揭示了更多可以用来提高健康预防疾病的因素。
        • 生态病因模型最大限度的拓展了人类对各种可能病因的认识，从而也揭示了更多新的促进健康、预防疾病的方法，尤其强调人们共同暴露的社会生态因素，提出了改善社会生态环境对预防疾病的作用。
      • 缺点
        • 在呈示病因之间的关系上，生态模型还是笼统的、不完善的
    • 病因链
      • 时间上先后发生的互为因果的病因之间，以及这些病因与最终疾病之间的关系，可以用病因链来描述
      • 在一个病因链上除去任何一个病因，就可以切断整个病因链，从而预防疾病通过此病因链发生。而且这也是最有效的方法，因为不需要针对一个病因链上的所有因素进行干预，就能够达到预防的效果
      • 一个疾病可能有多个独立作用或相互影响的病因链
    • 病因网
      • 很少疾病。疾病只有一个单一的病因列，事实上一个疾病往往存在多个独立的或相互关联的病因链，同一疾病不同病因链相互连结，相互交错，形成一个更为复杂的完整的病因关系网
      • 如果说轮状模型指出了更广泛的病因的存在，病因网则试图更详尽的描述他们之间的关系
      • 从理论上更清楚的解释疾病预防中的很多现象
        • 1、去除一条病因链中的任何一个因素，就可以完全切断整个病因链，从而预防疾病通过此病因链发生。这使得阻断病因链有了多种选择，增加了预防的方法和可能性
        • 2、不同的病因链对疾病发生的作用的大小可能不同，有效的预防应切断主要的病因链
        • 3、不同的病因链可能独立的影响疾病的发生，同时阶段多个病因链必然可以预防更多的病例
    • 病因模型的比较
      • 早期的病因假说主要是针对传染性疾病的，瘴气说和微生物说是早期朴素的病因理论，可以看成是最简单的病因模型。
      • 病因的三角模型对早期模糊的病因假说进行了明确的界定，也是对单一病因假说的否定和对多病因假说的肯定，使病因的探索有了更多的方向
      • 病因的轮状模型和健康决定因素的生态模型是病因概念扩展的典型产物，它们揭示了病因的多元性，大大扩展了病因的范畴，尤其是健康决定因素的生态模型，形象的展示了病因与疾病远近的现象，提示直接病因和间接病因的存在
      • 病因网则试图更好地展示病因之间以及病因与疾病之间的复杂关系，如链式连接，协同作用，主次关系，远近关系等，揭示了抓一点（即一个病因）可以影响全局的可能性，增加了预防慢性病的选择，也便于分清主次和发现主要矛盾，更有效地预防和控制疾病
• 充分病因-组分病因
  • 定义
  • 注意
    • 为了预防疾病，我们不需要知道所有的组分病因，除去或阻断其中任意一个组分就可以打散该充分病因，从而预防通过该充分病因发生的所有病例
    • 组分病因对充分病因缺一不可，但这不等于说所有组分病因必须同时存在，更可能的情况是他们需要按照一定的时间顺序逐次发生，当最后一个组分病因发生或出现时，充分病因完成，疾病发生
    • 然而能够引起一个疾病发生的充分病因往往不止一个，或者说疾病的发生可以通过多个不同的充分病因实现，同一疾病的充分病因也彼此互为互补病因
  • 病因的分类和举例
  • 充分病因-组分病因模型回答了病因学说的两个重要的悖论
    • 1、为什么没有某个病因，疾病却发生了？
      • 因为绝大多数慢性非传染性疾病没有明显的必要病因，疾病可以通过不同于所关注病因的其他充分病因实现
    • 2、某个病因存在，疾病却没有发生
      • 因为关注的病因不是充分病因，只有当其互补病因都存在时，疾病才会发生，绝大部分慢性非传染性疾病的病因都属于这类病因
  • 该病因模型还可以用来解释很多流行病学的核心概念，如发病率、暴露或治疗作用的大小效应，效应修饰作用，归因危险度，疾病潜隐期等
• 发现和检验病因
  • 发现病因的法则与方法
    • 因果关系的三个必要特征
      • 1、时间顺序
      • 2、关联关系
      • 3、因变性
    • 方法：穆勒法则（Mill's canons）
    • 所谓发现因果关系就是依据穆勒法则设计研究方案，并依此收集有关因果关系第三个条件存在的证据，最后对证据进行评估，推论因果关系存在的可能性
    • 穆勒法则与流行病学研究设计
      • 求同法病例系列的原理——产生假设
      • 共求法是病例对照研究，队列研究和随机对照试验的理论基础——验证假设
      • 局限1：只适合于必要且充分病因的研究，不适合现代慢性非传染病的研究
        • 修订：很多同一疾病的病人都具有某一因素，多数为患某疾病的人都没有该因素，而且该因素的发生频率在患病者和非患病者之间存在差异，该因素很可能是该病的病因。这个修正的核心是将“所有”→“很多”或“多数”，“决定论”→“概率论”
      • 局限2：是逻辑上的推理，没有明确界定事件之间的时间关系
        • 完善：队列研究设计正是切中并解决了穆勒法则里时间和方向不明的问题，队列研究从因开始，在果没发生的情况下，观察果随后的发生情况，然后看果是否随因的不同而不同，因此队列研究观察的关联关系具备了因先果后的时间顺序关系，提供了因果关系中时间顺序证据，发现的病因可更可能是真实的
      • 局限3：还不能排除观察到的果随着因发生的变化不是由于因引起，而是由混杂造成
        • 完善：随机对照试验，利用随机分组的方法保证了比较组之间的可比性，彻底排除了混杂，发现的因果关系的可靠性高于队列研究，因此，随机对照试验是在人群中验证因果关系最可靠的方法
      • 需要考虑的伦理：我们只能人为的向人群施加有益的因素，而不能施加有害的因素（如致病因素），因此随机对照试验只能用来评估治疗和干预的效果，不能用来直接研究疾病的病因。队列研究是在人群中验证病因的最可靠的方法。也常被用于研究治疗的不良反应
      • 综上：队列研究和随机对照试验有机融合了穆勒的四个法则，并同时考证了因和果的时间顺序和应变性是在人群检验因果关系最可靠的方法
    • 研究病因的理论，法则与方法
      • 1、研究病因的基础：因果关系的三个基本条件
      • 2、发现病因的法则：穆勒的因果推理法则
      • 3、发现病因的研究方法
        • 发现传染病病原体的科赫氏法则
        • 发现慢性非传染性疾病多重病因的流行病学研究
      • 4、病因推断
        • 希尔的9条病因推论标准
        • 系统综述
        • GRADE的推论原则
• 因果关系推论
  • 科学推论的一般原则
    • 病因推断
      • 三个层次
        • 1、单个研究内（真实性）的推论（把握度）
          • 推论的正确性首先取决于研究的相关性和设计类型
          • 其次取决于研究的方法学质量和样本量，且研究质量的重要性大于样本量
        • 2、基于现有所有同类研究的推论（假设检验）
        • 3、基于所有有关证据的推论（循证医学）
      • 两个方面
        • 对定性结论的推论
          • 判断某个因素是否为某种疾病的病因
        • 对定量结果的推论
          • 可以判断因果关系的强弱
  • 评价单个研究的真实性
    • 原始研究的真实性是推论正确性的基础决定因素
    • 真实性和研究质量
      • 真实性：在研究条件下，观察的结果与真实的接近程度
      • 偏差/系统误差：观察与真实之间的差别
      • 研究质量：决定研究结果内部真实性，是对研究偏倚控制程度的总体衡量
    • 决定研究质量的因素
      • 1、研究质量由研究的偏倚控制措施决定
        • 研究设计是一项研究控制偏倚最基本的方法，一项研究的质量首先取决于研究设计的种类
      • 2、研究的质量进一步取决于流行病学研究的一般偏倚控制措施
        • 如收集资料的准确性，组间测量的一致性，样本的代表性，减少失访，足够的观察时间等
      • 3、研究的质量还取决于一类研究设计特有的偏倚控制措施
        • 比如临床试验可使用随机分组、分组隐匿、盲法、维持原随机分组分析等偏移控制措施
      • 4、样本量决定抽样误差的大小，决定结果估计的精确性，本质上也是研究结果与真实激进程度的决定因素之一
    • 评价研究质量的方法
      • 证据分级是快速评估真实性常用的参考工具
      • 一般认为将研究质量分为3~5级就可以满足病因推论的需要
  • 综合所有证据的推论
    • 希尔准则
      • 希尔的病因推断准则
      • 明显的缺陷
        • 1、没有考虑收集的原始研究是否全面和完整
        • 2、对原始研究正确的真实性没有考评
        • 3、将一个研究内提供的信息以及可在研究间观察到的信息和流行病学研究以外的信息混为一谈，认为它们是同等重要的
        • 4、非特异的标准中，一致性是最关键的条件，但是希尔对什么是一致性没有量化的界定，因此很难判断
    • 系统综述
      • 循证医学出现把医学领域因果关系的研究和推论推向了新的阶段，循证医学首先关注的不是病因，而是治疗的效果和副作用，治疗与其产生的效果和副作用的关系也是因果关系
      • 系统综述加强了对原始研究收集的系统性以及对结果定量的推断，并在原始研究结果真实性，精确性和一致性方面系统地提出了一套统一的定量评估方法
      • 系统综述可以说是对希尔准则的科学的系统的定量的应用和发展，并明确提出对原始研究质量进行严格的评估
  • 总结
    • 原始临床研究
      • 观察法
        • 描述性研究
          • 病例报告、病例系列、常规资料分析
          • 横断面研究、生态学研究、筛检
        • 分析性研究
          • 队列研究
          • 病例对照研究
      • 实验法、实验性研究
        • 随机对照实验
        • 非随机对照实验
    • 二次临床研究
      • Meta分析
        • 一类统计方法，用来比较和综合针对同一科学问题所取得的研究结果,比较和综合的结论是否有意义，取决于这些研究是否满足特定的条件
      • 系统综述
        • 针对某个主题进行的二次研究，在复习，分析，整理和综合针对该普及的全部原始文献的基础上进行综述过程要依照一定的标准化方法，是行政决策的良好依据
      • 异同：Meta分析是运用定量方法去概括（总结）多个研究结果的系统评价。系统综述并不一定意味着一定要对相关研究的结果进行定量合成，它可以是定性的系统综述，也可以是定量的系统综述，它包含meta分析
      • 临床指南、决策分析