思维导图 药物分析

第五章 原料药的重点分析项目，原料药不能直接用于临床治疗，是生产药物制剂的活性物料（API），喜欢的可以点个赞收藏一下哟~

原料药的重点分析项目

• 概述
  • 原料药不能直接用于临床治疗，是生产药物制剂的活性物料（API）
  • 原料药不能被混淆为合成过程中的原材料，包括起始物料、中间体、副产物或试剂等
• 原料药质量控制的重点项目
  • 原料药的全面质量控制的内容包括关键工艺路线和过程的控制、关键物料的质量控制（起始物料、试剂、中间体）以及成品关键质量属性指标的控制
  • 晶型、粒度和有关物质，是原料药质量控制的重点项目
• 原料药的结构确证
  • 有机药物结构鉴定的流程
    • 归类与方案：一般结构、特殊结构——手性结构、多晶结构、盐结构、半合成结构、结晶水结构、多组分结构
    • 样品准备：样品的精制、纯度检测、理化性质
    • 样品检测：元素分析、IR/UV/NMR/MS、PXRD/SCXRD、TG/DSC/旋光/电镜
    • 数据解析
    • 报告总结
  • 药物结构确证常用方法
    • 质谱或元素分析法：分子式/分子量和结构单元
    • 红外吸收光谱（IR）：官能团和指纹鉴定
    • 紫外可见吸收光谱（UV）：结构中共轭体系识别
    • 核磁共振谱（NMR）：分子骨架结构鉴定
    • 单晶X-射线衍射（PXRD）：粉末晶型特征分析
    • 圆二色谱（CD）和比旋度（[a]）：手性化合物旋光特征鉴定
    • 热分析法（DSC、TG）：药物受热随温度变化特性测定
• 原料药的晶型和粒度
  • 药物晶型
    • 结晶体是由一定晶格组成的具有固定几何外形的固体
    • 固体药物可分为结晶型和非结晶型（无定型）
    • 结晶型又进一步分为单一晶型和多晶型
  • 药物晶型的分析方法
    • 外观观察：目视法、显微镜法、电子显微镜法、偏光显微法
    • 晶型表征
      • X射线衍射法：结晶型和无定型
      • 振动光谱法：有机药物，红外光吸收谱和拉曼光谱
      • 热分析检测：结构相同但晶型不同的药物，分子间的相互作用力和熔点不同
  • 药物粒度控制的意义
    • 在药物研发/生产过程中，除原料药的晶型控制外，充分研究并控制原料药的粒度和分布，保障制剂工艺的科学性和稳定性，是实现临床治疗安全和有效的基本保证
  • 药物粒度和粒度分布测定法
    • 显微镜法：常用仪器——光学显微镜、透射电子显微镜
    • 筛分法：一般分为手动筛分法、机械筛分法与空气喷射筛分法
    • 光散射法：主要仪器为使用红色激光（He-Ne）作为光源的激光散射粒度分布仪
    • 方法差异
      • 筛分法对微细颗粒的区分能力较差，但对于大颗粒的筛分较为准确，且筛分结果的物理和工艺生产特性明确，一些颗粒在吸水后或摩擦荷电情况下极易聚合成团，对筛分法测量结果的准确性易产生影响
      • 激光粒度方法和筛分法对颗粒粒径分布的测量原理不同，在供试品颗粒的球形度较差时，两种测量结果常有较大差异
      • 激光粒度测量方法相对于筛分法，g供试品消耗少，操作简便，且重复性好
• 原料药关键中间体质量控制
  • 目的
    • 原料药关键中间体可为目标药物的构效关系分析、杂质谱研究和理化性质考察提供化学依据
    • 质量控制的目的，既是为下游产品提供优质的起始原料，又是目标产品质量控制的科学基础
  • 要点：结果鉴定、质量控制（性状和理化性质、杂质控制检查）
  • 意义
    • 中间体的质量控制正是过程质量控制环节的具体表现，是原料药质量控制的前哨、补充和保证，也是QbD理念的要求
    • 中间体的质量控制，从目标角度是确保了下游产品的质量，从内涵角度是多环节过程控制，或系统控制的标志性节点，具有承上启下的桥梁作用，既是起始原料的结果，更是最终产品质量控制的基础，是新药研究和药品生产质量的不可或缺的重要环节/关键质控点
  • 过程控制的整体策略
    • 实施过程控制的关键措施，包括如下五个方面
      • 全面进行质量意识的教育培训
      • 严格执行工艺规程
      • 设置合理的质量控制点
      • 建立畅通的质量信息传递渠道
      • 进行不良品的有效控制
• 原料药质量标准要点
  • 原料药质量控制要点应该表现为：生产工艺稳定、化学结构明确、成品质量可控
  • 原料药质量标准的制定包括：性状、鉴别、检查和含量测定四个主要方面
  • 为确保原料质量控制，原料药的质量标准应具备以下特点
    • 科学性、项目齐全、方法精准、便捷易行