β-内酰胺类抗生素

对抗细菌中的β-内酰胺类抗生素进行总结，主要对青霉素类 头孢菌素类（先锋霉素类）这两类进行详细的梳理总结。分别从体内过程 抗菌作用 临床应用 不良反应 区别总结这两类药物，并且对一代二代的药物特点进行了简要说明。

β-内酰胺类抗生素

• 概述
  • 结构
    • 均有β-内酰胺环，为其抗菌所必须，也是耐药菌产生的-内酰胺酶的作用靶点。
  • 分类
    • 青霉素类；头孢菌素类；其它β-内酰胺类；β-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂
  • 抗菌作用机理
    • 与PBPs结合→抑制菌壁肽聚糖合成及细菌的分裂繁殖，并影响其形态结构
  • 抗菌特点
    • 1、为繁殖期杀菌剂：繁殖期>静止期。
    • 2、对人、畜毒性低：无细胞壁。
  • 耐药性
    • 耐药机制
      • 1、产生β-内酰胺酶→水解β-内酰胺类抗生素
        • 牵制机制： β-内酰胺酶可与某些耐酶的β-内酰胺类抗生素结合，使其停留于胞膜外间隙中，不能结合靶位(PBPs)发生抗菌作用。                   β-内酰胺酶种类很多，不同的β-内酰胺酶对不同的β-内酰胺类抗生素破坏能力不同；不同的细菌可产生不同的β-内酰胺酶。故不同细菌对不同β-内酰胺类抗生素的耐药性不同。
      • 2、改变PBPs结构或增加合成量或合成新的PBPs
      • 3、降低胞内药物浓度
        • 降低菌膜的通透性
        • 增强药物外排
      • 4、减少自溶酶的产生：金葡菌
  • 药物相互作用
    • 1.丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松等可竞争性抑制β-内酰胺类抗生素从肾小管分泌，使之排泄减慢，作用增强，作用时间延长。
    • 2.与氨基苷类有协同作用，但不可混合（氨基苷类可降低β-内酰胺类抗生素的活性)
    • 3.快效抑菌药（大环内酯类、四环素类、氯霉素类、林可霉素类）可拮抗-内酰胺类抗生素的抗菌活性，不宜合用。
    • 4. β-内酰胺类抗生与重金属（铜、锌、汞等）有配伍禁忌。
    • 5.氨基酸营养液可增强β-内酰胺类抗生的抗原性，不可配伍。
• 青霉素类
  • 分类
    • 天然品：苄青霉素（青霉素G）
      • 理化性质
        • 为一种不稳定的有机酸，常用其钠盐或钾盐。其晶粉较稳定，易溶于水。其水溶液极不稳定，遇酸、碱、重金属、热、酶均易破坏，在室温下24小时，其活性大部分丧失。
      • 体内过程
        • 吸收：口服无效；肌注吸收快而完全
        • 分布：主要分布于细胞外液（关节腔、浆膜腔、间质液等），房水、脑脊液含量低，有炎症时可达有效浓度。
        • 消除：主以原形经肾排泄
      • 抗菌作用
        • 1、抗菌谱：窄
          • （1）大多数球菌（G+、G- ），肠球菌不敏感
          • （2）G+杆菌：还包括极少数G-杆菌（流感嗜血杆菌、百日咳鲍特菌）
          • （3）放线菌：牛放线菌
          • （4）螺旋体：梅毒、钩端、回归热等
        • 2、耐药性
          • 除多数G-杆菌；金葡菌；肺炎、淋病和脑膜炎萘瑟菌易耐药外，一般不易耐药。
      • 临床应用：各种高敏菌引起的各种感染（一般首选）。
        • 1、敏感（不产酶）金葡菌首选青霉素G；产酶金葡菌宜首选耐酶青霉素类。
        • 2、治疗流脑青霉素与磺胺嘧啶（SD）均可作首选药，但预防只宜用SD。
        • 3、细菌性心内膜炎宜用青霉素+庆大霉素(或链霉素)
        • 4、G+杆菌感染宜用青霉素+相应抗毒素。
        • 5、作预防宜用长效制剂：普鲁卡因青霉素（40万~80万u qd. i.m.）或苄星青霉素（60万~120万u 1~2次/月 i.m.）。
      • 不良反应
        • 1、过敏反应：最常见
          • 表现：各型的变态反应，最严重的是过敏性休克。
          • 致敏原：青霉素高分子聚合物、青霉素的降解产物（青霉烯酸，青霉噻唑）等。
          • 防治措施
            • ①询问过敏史
            • ②皮试：初用；间隔三天以上；更换批号
            • ③临用现配：水溶液不稳定
            • ④避免局部使用：过敏反应发生率更高
            • ⑤避免饥饿时注射：易过敏
            • ⑥备好抢救物品：0.1%肾上腺素、糖皮质激素、氧气瓶、气管切开包等
            • ⑦留察0.5 h：休克90%以上发生于半小时内
            • ⑧一旦出现过敏性休克，立即就地抢救（首先皮下或肌注肾上腺素0.5~1 mg）。
        • 2、局部刺激
          • 钾盐>钠盐。疼痛、红肿、硬结；神经损害（周围神经炎、青霉素脑病）。
        • 3、赫氏反应
          • 治疗梅毒、钩端螺旋体病、雅司、鼠咬热、炭疽时出现的症状加剧现象
        • 4、高钠或高钾血症
          • 与大量用药、肾功不良有关。
    • 半合成品　
      • 基本特点
        • 1）与青霉素G交叉过敏，用前宜用青霉素G做皮试。
        • 2）对革兰氏阳性菌的疗效一般不及青霉素。
        • 3）分别具有耐酸、耐酶、广谱等特点。
      • 分类
        • 耐酸青霉素类
          • 特点：抗菌谱与青霉素相同，而抗菌力较弱。耐酸，口服有效，但血药浓度一般较低；故不宜用于严重感染。
          • 常用药物：青霉素V
        • 耐酶青霉素类
          • 特点
            • 1）除甲氧西林外均耐酸，但食物可影响其吸收，故宜空腹服。
            • 口服吸收：双氯西林﹥氯唑西林﹥氟氯西林﹥苯唑西林
            • 2）抗菌谱同青霉素而抗菌力较弱。
            • 3）均耐酶（对金葡菌产生的青霉素酶稳定），主用于青霉素耐药金葡菌感染（首选）。MRSA
          • 常用药物：双氯西林、甲氧西林、
        • 广谱青霉素类
          • 特点
            • 1）耐酸，可口服；但不耐酶。
            • 2）广谱，虽对G+杆菌及多数球菌（除肠球菌外）不及青霉素；但对肠球菌强于青霉素；对绿脓杆菌无效。
            • 3）对多数G-杆菌（尤其是伤寒、副伤寒杆菌，大肠杆菌、变形杆菌）作用较强，对其它G-杆菌作用弱于氨基甙类及多粘菌素类，对多数厌氧菌也有效。
        • 抗绿脓杆菌类
          • 特点
            • 1）不耐酸、不耐酶。
            • 2）抗菌谱广（与前一类相仿），但对绿脓杆菌作用强大，抗菌力比广谱青霉素类强。主用于绿脓杆菌引起的各种感染。
        • 主抗G-菌青霉素类
          • 特点
            • 对G-杆菌产生的β-内酰胺酶较稳定，对G-杆菌及球菌作用强；对G+菌作用弱，尿中药物浓度高，尤适于G-杆菌引起的泌尿系统的感染。但本类药只产生抑菌作用。
• 头孢菌素类（先锋霉素类）
  • 主要特点
    • 1、均为半合成品：母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA）。
    • 2、抗菌机理、特点同青霉素类：抑制菌壁肽聚糖合成，繁殖期杀菌，人畜毒性低。
    • 3、对β-内酰胺酶的稳定性>青霉素类：与青霉素类有部分交叉耐药。
    • 4、过敏反应较少：与青霉素类有5%~10%的交叉。
  • 药物与分代
    • 第一代：头孢唑啉、头孢噻吩、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢拉定
      • 抗菌谱较窄，抗G+作用优于G-
      • 主要用于产青霉素酶的G+感染。
      • 有肾毒性。
    • 第二代：头孢呋辛、头孢呋辛酯、头孢孟多、头孢替安、头孢尼西、头孢雷特、头孢克洛
      • 对G-菌抗菌范围扩大，抗菌力增强，对厌氧菌有效，对G+菌较第一代弱。对β-内酰胺酶稳定性比第一代好。对绿脓杆菌无抗菌活性。主要用于对第一代耐药的细菌(G+及G-)感染。
      • 肾毒性较第一代弱。
    • 第三代：头孢曲松、头孢哌酮、头孢克肟、头孢特仑酯、头孢他美酯、头孢布烯、头孢地尼、头孢泊肟酯
      • 对G+和G-均有抗菌活性，广谱抗菌药，抗菌活性更强，对G+菌活性较第一、二代弱。对绿脓杆菌和厌氧菌有抗菌作用。对多种β-内酰胺酶高度稳定。主要用于厌氧菌及G-菌(包括绿脓杆菌) 严重感染(败血症、脑膜炎、骨髓炎、肺炎等)
      • 对肾基本无毒性。
    • 第四代：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定
      • 对G+和G-抗菌活性增强。对绿脓杆菌、肠杆菌抗菌效果好。对β-内酰胺酶的稳定性更好。主要用于对第三代耐药的细菌(G+、G-、厌氧菌)感染。
      • 对肾毒基本无毒性。
  • 不良反应
    • 1、过敏：发生率<青霉素类；罕见过敏性休克；与青霉素类有5%~10%交叉过敏。
    • 2、局部刺激：口服-消化道反应；静注-静脉炎
    • 3、肾毒性：可损害近曲小管（1强2弱3、4无）。
    • 4、二重感染：偶见于第三代、第四代。
    • 5、出血：头孢孟多和头孢哌酮可引起低凝血酶原血症或血小板减少，而致出血。
    • 6、神经精神症状：大量时出现，可致头痛、头晕、中毒性精神病等。
• 其它β-内酰胺类
  • 一、碳青霉烯类
    • 特点：抗菌谱广（易透过各种细菌胞壁和外膜），对G-菌依然有效，抗菌力强（对PBPs亲和力强），对β-内酰胺酶稳定。
    • 临床应用：主用于G+、G-需氧菌，厌氧菌及 MRSA引起的严重感染或它药无效的感染。
    • 不良反应：消化道反应、过敏、神经系反应、肾损害。