思维导图 生物药剂学与药物动力学

研究药物分布是为了保证高度的有效性（药物尽量多向靶器官分布）、保证高度的安全性（药物尽量少向非靶器官分布）。

第四章 药物分布

• 概述
  • 定义
    • 药物的分布是指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器组织的过程
  • 研究药物分布的意义
    • 保证高度的有效性（药物尽量多向靶器官分布）、保证高度的安全性（药物尽量少向非靶器官分布）
  • 药物分布的特点
    • 分布是快速完成的过程，常常比消除快；药物的分布是不均匀的；不同的药物具有不同的分布特征
  • 组织分布与药效
    • 分布到达作用部位的速度越快，起效越迅速；和作用部位的亲和力越强，药效越强越持久
  • 组织分布与化学结构：化学结构不同，组织分布有显著的差异
    • 化学结构的差异决定药物的理化性质（脂溶性、解离度、ro溶解性、油水分配系数）；决定药物在血液循环系统中的命运，决定其离开血液循环的速度和程度，决定药物与生物膜及组织成分的亲和性；决定药物的分布特征
  • 药物蓄积与药效
    • 定义：蓄积是指药物连续应用时，某组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势
    • 蓄积产生的原因：药物对某些组织有特殊亲和性；药物从组织解脱入血的速度比组织速度慢
    • 蓄积的意义：药物贮库和药物中毒
  • 药物的体内分布与生物膜
    • 被动扩散的药物：分布主要于药物本身的理化性质紧密相关
    • 主动转运的药物：同时受到药物的化学结构及药物转运蛋白的功能、种类和数量的影响
  • 表观分布容积
    • 概念：在假设药物充分分布的前提下，体内药物按血中浓度分布时所需体液总容积，公式为V = X/C （单位：L或 L/kg），X表示体内总药量，C表示分布平衡时的血药浓度，可用来表示全血或血浆中药物浓度与体内药量的比例关系
    • 表观分布容积的求算：原理是通常以血液作为一参考隔室计算出的表观容积，给药后，达到平衡时，测定血药浓度，假设条件为药物分布均匀，不考虑消除、结合、贮留
    • 意义：无生理意义，可用于评价药物的分布特征，若药物不与血浆或组织蛋白结合，接近真实分布容积，如安替比林的表观分布容积约等于体液总容积，伊文思蓝的表观分布容积约等于血浆容积，溴离子的表观分布容积约等于细胞外液容积
    • 药物在血浆或组织分布的情况：药物均匀分布， C血= C组，则V=真实分布容积≈36L；药物主要分布在血浆， C血＞C组，则V<真实分布容积；药物较多的分布在组织中，C血<C组，则V>真实分布容积
    • 药物分布规律：V偏小，药物在体内分布范围有限，组织摄取少；V偏大，药物在体内分布广泛，或药物与组织生物大分子大量结合；V极大，药物在某组织特定蓄积
• 影响分布的因素
  • 血液循环与血管通透性的影响
    • 血液循环：通常血流量大，血液循环好的器官组织，药物转运速度和转运量相应较大
    • 血管通透性：通透性受组织生理、病理状态的影响，如肝的管壁有缺口，透过性高；脑、脊髓的内壁结构致密
  • 药物与血浆蛋白结合率的影响
    • 常见的结合蛋白：白蛋白占60%，可与弱酸性药物结合，α1-酸性糖蛋白（AGP）和脂蛋白可与碱性或中性药物结合
    • 蛋白结合与体内分布
      • 理论：假设与药物结合的蛋白质，分子中的几个结合部位都具有同样亲和性，一个药物分子只与一个蛋白质作用部位结合，且相互间无作用；K的范围为0-107，K=0无结合;，K=107 L/mmol完全结合，K值越大，药物与蛋白结合能力越强
        • Df为游离药物；Db为与蛋白质结合的药物；k1为结合速度常数；k2为解离速度常数；K是平衡时的结合常数；P为蛋白质总摩尔浓度；n为每一分子蛋白质表面的结合部位数
      • 药物与血浆蛋白结合的程度：高度结合率（80%以上）、中度结合率（50%左右）及低度结合率（20%以下）
      • 当应用蛋白结合率高的药物时，给药剂量增大,蛋白出现饱和，或者同时服用另一种蛋白结合能力更强的药物后，由于竞争作用将其中一个蛋白结合能力较弱的药物置换下来，导致药物体内分布急剧变动，从而引起药理作用显著增强
    • 蛋白结合与药效
    • 影响药物与蛋白结合的因素：种属（族）差异、性别差异（白蛋白浓度女性较高）、生理和病理状态（新生儿白蛋白浓度较低，肾功能不全降低白蛋白含量）
    • 蛋白结合率的测定方法：平衡透析法、超滤法（选用截留不同分子量的离心管）、超速离心法（根据不同蛋白质其密度及形态不同而分开）、凝胶过滤法（分子筛原理，取血浆或血清与药物混合，恒温振荡至平衡后，通过多聚糖凝胶柱，进行游离药物与蛋白结合药物的浓度测定，计算血浆蛋白结合率的方法）
  • 药物理化性质的影响：透膜机制
    • 被动转运——受药物理化性质影响；特殊转运——主动转运、胞饮、吞噬
  • 药物与组织亲和力的影响：不同组织对药物亲和力不同也是影响其体内分布的一个重要原因
    • 靶部位——特异性结合，增强和延长药物作用；非靶部位——非特异性结合，药物贮库或毒副作用
    • 药物与组织结合一般是可逆的
    • 组织结合高的药物，有时会造成药物消除缓慢
  • 药物相互作用的影响
• 药物的淋巴形态转运
  • 淋巴转运的意义
    • 脂肪、蛋白质类大分子物质依赖淋巴系统转运；淋巴系统疾病，必须使药物向淋巴系统分布；药物经由淋巴转运可避开肝脏首过作用
  • 淋巴循环与淋巴管的构造
    • 一端封闭的盲管，通透性更大，内有瓣膜防止淋巴倒流；成分同血浆类似，蛋白质含量较低；淋巴结控制淋巴流动，内有吞噬细胞；流速1.0-1.6ml/（kg•h），流入血管量1-2L/天
  • 药物从血液向淋巴液的转运
    • 两个屏障——血管壁、淋巴管壁；限速因素——毛细血管壁的通透性；转运——单纯扩散和滤过作用；药物浓度——淋巴液<血浆浓度
  • 药物从组织液向淋巴液的转运
    • 分子量>5000 Da——淋巴转运；分子量<5000 Da——血液转运；靶向淋巴分布——脂质体、微球、复合乳剂等
  • 药物从消化管向淋巴液的转运
    • 口服或直肠给药，大部分进入血液，2%进入淋巴液；大分子物质通过肠管，以淋巴转运为主
• 药物的脑分布
  • 大脑中枢神经系统由血液、脑脊液以及脑组织三部分组成
  • 脑脊液
  • 脑屏障：脑组织对外来物质有选择地摄取的能力就称为血脑屏障
    • 功能：保护中枢神经系统使具有更加稳定的化学环境
    • 脑和脊髓毛细血管的内皮细胞被一层神经胶质细胞包围，细胞间联接致密，细胞间隙极少，形成了连续性无膜孔的毛细血管壁；神经胶质细胞富有髓磷脂（脑磷脂），其主要成分是脂质
    • 血-脑屏障包括：从血液中直接转运至脑内时的血液-脑屏障；从血液转运至脑脊液时的血液-脑脊液屏障；通过脑脊液转运至脑内时的脑脊液-脑屏障
  • 药物由血液向中枢神经系统转运
    • 在pH7.4的血浆中，弱酸性药物主要以解离型存在，而弱碱性药物主要以非解离型存在，弱碱性药物容易向脑脊液转运
  • 提高药物脑内分布的方法
    • 对药物结构进行改造（增加化合物的脂溶性）、药物直接给药（脑内给药）、暂时破坏血脑屏障（提高通透性）、利用血脑屏障跨细胞途径（受体、转运器与吸附）、通过鼻腔途径给药（绕过血脑屏障）
• 药物在红细胞内的分布
  • 红细胞的组成与特性
    • 组成：血红蛋白为主，还含有糖类、蛋白质、类脂、多糖、核酸、酶及电解质等
    • 特性：红细胞膜是一种具有微孔的类脂膜；红细胞性质以及红细胞膜对物质的透过性能随动物种属不同而存在差异
  • 药物的红细胞转运
    • 转运方式：被动转运（大部分药物）、促进扩散（葡萄糖等糖类）、主动转运（钠离子、钾离子等）
    • 体外药物的红细胞转运
      • 方法：将红细胞悬浮于加有药物的介质中，然后测定介质中药物浓度的变化和转移至红细胞内的药物量
      • 用途：研究药物的透过生物膜的机制
      • 缺陷：未考虑血浆蛋白结合的因素
    • 体内药物的红细胞转运
      • 药物的红细胞内转运动力学与其血浆动力学平行；药物红细胞结合对药物的分布容积影响并不明显；对于与红细胞结合能力很强的药物，应测全血中的药物浓度
• 药物的胎儿内分布
  • 胎盘中药物转运主要受胎盘屏障的影响
  • 胎儿的血液循环与胎盘构造
    • 人胎盘是由多核细胞的单层构成，即合胞滋养层
  • 胎盘的药物转运
    • 影响转运因素：药物理化性质，如脂溶性、解离度、分子量等；药物蛋白结合率；胎盘生理状况，如血流量、代谢；药物在孕妇体内的分布特征
  • 胎儿体内的药物分布
    • 血脑屏障不完善; 血浆蛋白含量低
• 药物的脂肪组织分布
  • 血流慢，分布面积大
  • 成人的脂肪组织占体重的10％-30％，女性较男性高
  • 药物的脂溶性高，在脂肪中蓄积得多，药物贮库
  • 毒物通过脂肪组织中的分布和蓄积，降低在血中的毒性，对机体起保护作用
• 药物的体内分布与制剂设计
  • 微粒给药系统在血液循环中的处置
    • 定义：大小在微米级别或纳米级别的制剂称为微粒制剂，包括脂质体、微囊、微球制剂等
    • 微粒给药系统从给药部位到作用部位要穿越包括以下几个过程的多个屏障
      • 首先在血液中分布，并随血液进行全身循环；穿过血管壁，在组织间隙积聚；通过细胞的内化作用向细胞内转运；微粒的细胞核内转运
  • 影响微粒给药系统体内分布的因素
    • 细胞核微粒相互作用对体内分布的影响：内吞、吸附、融合、膜间作用（膜间转运和接触释放）
    • 微粒的理化性质对体内分布的影响
      • 粒径对体内分布的影响：大于0.7μm的微粒，肺靶向分布；0.5~0.7μm的微粒，肝和脾靶向分布；小于0.2μm的微粒，避免吞噬作用，增加作用部位的分布；小于0.1μm的纳米粒，增加脑内转运
      • 微粒表面性质对分布的影响：带正电的微粒容易被白细胞（带负电）吸附和吞噬；阳离子脂质体，促进药物细胞内转运；带正电的壳聚糖，构建基因疫苗，促进基因表达
    • 微粒的生物降解对体内分布的影响：微粒给药系统的材料大都为高分子聚合物（如明胶、壳聚糖、合成聚酯类）、受各种酶催化作用可发生降解反应（如胰蛋白酶，淀粉酶等）
    • 病理生理情况对体内分布的影响
  • 微粒给药系统的制剂设计
    • 根据微粒分布特性进行给药系统设计：锑剂和砷剂——脂质体包裹→治疗利什曼病，降低毒性，增加疗效；阿霉素——脂质体包裹→化疗，降低毒性，增加疗效；甾体和非甾体抗炎药——微球→低剂量，疗效好
    • 根据微粒粒径进行给药系统设计：大于0.7μm的微粒，肺靶向分布；0.5~0.7μm的微粒，肝和脾靶向分布；小于0.2μm的微粒，避免吞噬作用，增加作用部位的分布；小于0.1μm的纳米粒，增加脑内转运
    • 对微粒进行结构修饰的给药系统设计：聚乙二醇（PEG）的修饰——提高微粒的亲水性和柔韧性，明显增加微粒的空间位阻，不易被单核巨噬细胞识别吞噬
    • 多肽蛋白类药物的微粒给药系统设计
    • 根据物理化学原理的微粒给药系统设计
      • 磁性微粒的设计：磁粉与药物同时包裹
      • 热敏微粒的设计：是一种能在温热条件下释放药物的脂质体
    • 微环境敏感性微粒的设计：利用肿瘤间质液pH值低的特点
  • 微粒给药系统体内分布评价
    • 微粒给药系统的体内药物动力学评价
    • 微粒给药系统的体内靶向效率评价
    • 分子影像技术用于微粒给药系统的体内定向示踪