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【全书重点总结】人卫第7版《毒理学基础》
复旦大学等部分院校除了三大卫生和流统之外还会考察毒理学的知识，本思维导图主要是对毒理学课本的一些重点知识点进行总结，但是估计不会出按章节总结了（如果真的需要可以在评论区留言，需要的人多的话我会出章节总结
编辑于2023-04-20 11:03:27- 毒理学
- 公卫
【全书重点总结】人卫第7版《毒理学基础》
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毒理学知识点串联
专题一：重点名词讲解
第一章 绪论
毒理学（Toxicology）：研究所有外源有害因素（化学、物理和生物因素）对生物系统的损害作用和生物学机制，进行安全性评价和风险评估的科学。
（1）描述毒理学（Descriptive toxicology）：主要进行外源有害因素的毒性描述，毒性鉴定和毒性表型锚定，通常采用体内，体外和人群研究方法获取外源性有害因素在特定暴露条件下的毒性资料。这些毒性资料即可为机制毒理学研究提供线索，也可为毒理学学安全性评价和管理法规与干预措施的制定提供实验依据
（2）机制毒理学（Mechanistic toxicology）：重点研究外源有害因素对生物系统产生损害作用的机制
（3）管理毒理学（Regulatory Toxicology）：在描述毒理学和机制毒理学研究的基础上进行科学决策与管理
三者之间的关系：现代毒理学的三个领域既相互区别又相互联系，构成现代毒理学的有机整体。其核心是毒理学安全性评价和健康风险评估。
表观遗传毒理学（Epigenetic toxicology）：是建立在表观遗传学基础上，点研究外源性有害因素引起的不涉及DNA序列变化的转录后调控改变、调控机制及其与毒性的关系。研究具体包括：
DNA甲基化（DNA methylation）
组蛋白修饰（Histone Modification）
非编码RNA（non-coding RNA）
染色体重塑（Chromatin remodeling）
系统毒理学（System toxicology）：是以毒理基因组学为基础，通过分析有害物质不同暴露（方式、剂量、时间等）条件下的基因表达谱、蛋白质表达谱和毒物代谢谱的改变，结合传统毒理学的研究资料，利用生物信息学和计算毒理学技术，系统研究外源有害因素/环境应激因素与生物系统（在分子，细胞，组织，器官和生物体整体水平上）的交互作用，定量描述生物功能和毒性表型，阐明毒作用通路与生物学机制，揭示联合（复合）暴露效应，发现新的生物标志，并深入进行安全性评价和健康风险评估，实现毒物毒性的快速检测和预测预警的一门新兴和前沿学科
毒理学替代法（alternative toxicological methods）：以“3R”原则——优化（refinement）、减少（reduction）和替代（replacement）为导向设计的实验方法为毒理学替代法。
计算/预测毒理学（Computational / Predictive toxicology）：以计算化学、计算生物学或生物信息学及系统生物学为基础，运用先进的高通量、高内涵和高灵敏测试方法，结合多种技术，通过毒理学研究和数据挖掘建模，高效快速筛检和预测外源化学物的毒性和有害健康效应，确定并定量表征外源有害因素暴露风险的一门学科
转化毒理学（Translational toxicology）：是研究如何教毒理学的基础研究成果，发展转化为能应用于环境与人群监测、环境相关疾病的早期诊断治疗和预防、安全性评价、危险度评价和危险性管理的理论、方法、技术、产品和防控措施的一门新兴的毒理学研究学科
第二章 毒理学基本概念
外源性化学物（Xenobiotics）：是指存在于人类环境中、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学效应的化学物质
内源化学物：机体内原已存在的以及代谢过程中所形成的产物或中间产物，如含氧自由基、含氮自由基、同型半胱氨酸等
毒物（Toxic substance ；poison ； Toxicant）：是指在一定条件下，较低剂量时即可导致机体损伤的物质
毒性（Toxicity）：是指在特定条件下化学物导致机体有害作用的一种内在的、固有的能力
毒作用（Toxic effect）：也称为毒性作用或毒效应，是指在一定条件下，化学物导致机体发生的有害生物学改变
选择性毒性：是在接触条件相同的情况下，化学物对不同物种，同一物种不同个体或在同一个体中不同器官产生的毒效应不一致的现象
中毒（Poisoning）：是生物体受到毒物作用而引起的功能性或器质性改变后出现的疾病状态。根据毒物接触持续时间和病变发生的快慢可分为急性中毒和慢性中毒
靶器官（Target organ）：外源化学物直接或主要损害的器官称为该物质的靶器官
储存库（Depot）：外源化学物或其代谢产物在体内的蓄积部位称为储存库，常见储存库有血浆蛋白，脂肪组织，肝脏，肾脏和骨骼等
蓄积作用（Accumulation）：外源化学物连续、反复进入机体，且吸收速度（或总量）超过代谢转化排出速度（或总量）时，化学毒物或其代谢产物在体内逐渐增加和蓄积，称化学毒物的蓄积作用，蓄积作用是外源化学物发生亚慢性慢性毒性的基础，故又称蓄积毒性
物质蓄积（Material accumulation）：可以反复多次接触化学物后，用化学分析方法能测得机体内或某些器官组织内存在该化学物原型或其代谢产物，称为物质蓄积
功能蓄积（Functional accumulation）：实验动物反复多次接触某外源化学物后，机体内不能检出化学毒物或其代谢产物，但可出现慢性中毒效应，称为功能蓄积或损害蓄积
蓄积系数：机体出现相同生物学效应时，多次接触所需的累积剂量与一次接触所需剂量的比值。K=ED（n）/ED（1）。K=[1,3)为明显蓄积；[3,5)为中等蓄积；5以上为轻度蓄积
暴露指数（暴露范围，Margin of exposure，MOD）：MOD =NOAEL/人群暴露量，MOD越大，危险度越小
安全指数（安全范围，Margin of safety，MOS）：MOS=人群暴露量/安全限值，MOS越大，危险性越大。
毒作用谱（Spectrum of toxic effects）：也称毒效应谱，由外源化学物作用于生物体后随剂量的增加所表现出来的一系列不同的生物学效应构成，表现为
毒作用谱还可以包括致癌，致突变和致畸胎作用
1、外源化学物的机体负荷增加
2、意义不明的生理和生化改变
3、亚临床改变
4、临床中毒
5、死亡
毒效应相关概念
适应（Adaptation）：且对一种通常能够引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低
抗性（Resistance）：一个群体对于暴露的化学物的应激反应的遗传性结构改变。以致与未暴露的群体相比，更多的个体对该化学物不易感。（抗性的产生必须有化学物的暴露及随后的繁殖遗传）
耐受（Tolerance）：个体获得对某种化学物毒作用的抗性（通常是早先暴露的结果），导致该化学物毒作用反应性降低的状态
毒作用分类
损害作用与非损害作用
（1）损害作用（adverse effect）：是指影响机体行为的生物化学改变、功能紊乱或病理损害，或者对外加环境应激反应能力的降低或机体代偿能力下降，或者导致机体对其他环境有害因素的易感性异常等
（2）非损害作用（non-adverse effect）：是指外源化学物对机体产生的生物学变化是可逆的，应在机体适应代偿能力范围之内，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高
不良反应与副作用
不良反应（Adverse reactions）：是指正常剂量的药物用于预防、诊断治疗疾病或调节机体生理功能时出现的有害的和与用药目的无关的反应，故特称药物不良反应（adverse drug reactions，ADR）
药物副作用（Drug toxic effect）：是最常见的药物不良反应。指药物在治疗剂量下出现的与治疗目的无关，而与药物的药理作用有关的作用
联合毒作用
联合毒作用（Joint toxic effec）：凡两种或两种以上的外源化学物同时或短期内先后作用于机体所产生的综合毒性作用
剂量（dose）：主要指外源化学物与机体接触或被机体吸收或直接导致机体损害的量
暴露剂量（Exposure dose）：接触剂量、外剂量（External dose），是指与机体实际接触的量或环境中机体接触毒物的总量
吸收剂量（Absorbed dose）：内剂量（Internal dose），指已被机体吸收进入血液到达体内的量
生物有效剂量（Biological effective dose）：靶剂量（Target dose），指被吸收且到达毒作用器官组织产生毒作用的剂量
反应（Response）：又称质反应（Quantal response），暴露某一化学物的群体中，出现某种效应的个体在群体中所占的比率。一般以百分率或比值表示，如死亡率等，观察结果以“有”或“无”、“异常”或“正常”等计数资料来表示
效应（Effect）：又称量反应（Gradual response），表示暴露一定剂量外源化学物所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变，这种变化的程度用计量单位来表示
区别
效应仅涉及个体，即一个人或动物；可以用一定计量单位来表示其强度，如心率变化，红细胞计数
反应则涉及群体，如一组动物或一群人；其强度用百分率或比值表示，如反应率、死亡率
剂量-反应/效应关系（Dose-response/Effect relationship）：指外源化学物用于生物体的剂量与引起的生物学改变的发生率或作用强度之间的相互关系
前提
1、反应/效应是有所接触的化学物引起
2、反应/效应强度与剂量有关
3、有定量测定毒性的方法和准确表示毒性大小的手段
剂量-反应/效应关系曲线（Dose-response/Effect relationship curve）：以剂量为横坐标，也引起的生物学作用发生率或作用强度为纵坐标，则可获得相应的剂量-反应关系或剂量-效应关系曲线。
类型
直线型
双曲线型
抛物线型
对称或不对称的S型曲线
特点
1、动物实验中以非对称S型曲线最常见
2、曲线两端反应群体中的易感组和不易感组
3、不同化学物的剂量-反应关系曲线斜率不同
4、曲线的中间部分，即反应率50%左右，斜率最大，剂量略有变动，反应即有较大增减
5、常用50%反应率的剂量来表示化学物的毒性大小，LD50
应用
1、毒作用的强度、效能分析
2、易感性分析
3、确定LOAEL和NOAEL
4、便于进行内插和外推
毒物兴奋效应（Hormesis）：在低剂量条件下表现为适当的刺激（兴奋）反应，而在较高或高剂量条件下表现为抑制作用
生物标志（Bio-marker）：是指能反映已被机体吸收的外源化学物或其生物学后果的各类测定指标，可分为暴露标志、效应标志和易感性标志
暴露标志（Bio-marker of exposure）：测定的组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物及其代谢物或与内源性物质的反应产物的含量，可定量确定个体的暴露水平。例如：内剂量生物标志，生物有效剂量标志
效应生物标志（Bio-marker of effect）：机体中可以测出的生理、生化行为或其他改变，且能提示与不同把剂量的外源化学物或其代谢物有关联的健康有害效应的信息指标。例如：早期生物效应标志、结构和/或功能改变效应标志、疾病效应标志
易感生物标志（Bio-marker of susceptibility）：能反映个体先天具有或后获得的对暴露外源性物质产生反应的能力的指标。主要与遗传有关，也可由环境诱发，可鉴定易感个体和人群
特点
1、生物关联性强
2、敏感性与特异性高
3、稳定性与重复性好
4、创伤小、方便易得，符合医学伦理要求
毒性参数集合
1、绝对致死剂量/浓度（Absolute lethal dose/concentration，LD100/LC100）:只引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。波动范围大
2、最小致死剂量/浓度（Minimal lethal dose/Concentration，LD01/LC01）:指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。易受受是动物中个别动物敏感性大小的影响
3、最大非致死剂量/浓度（Maximal non-lethal dose/concentration，LD0/LC0）：指一组受试动物中不引起动物死亡的最大剂量或浓度，又叫最大耐受剂量（TMD）
4、半数致死剂量/浓度（Median lethal dose /concentration，LD50/LC50）：指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度
意义：是评价化学物急性毒性大小最重要的参数；是对不同化学物进行急性毒性分级的基础标准；LD50数值越小，表示外源化学物的毒性越强
影响因素：动物种属、性别、接触途径、实验室条件、染毒过程
化学品急性毒性分级标准
5、阈剂量（Tthreshold dose）：外源化学物引起及个别的实验动物出现最轻微的损害作用所需要的最小剂量或浓度，又称为最小有作用剂量（Minimal effect level，MEL）
6、最大无作用剂量（Maximal no-effect level）：指不引起实验动物出现任何有害作用的最大剂量
7、观察到有害作用的最低水平（Lowest observed adverse effect level，LOAEL）：在规定暴露条件下，化学物引起机体某种有害作用的、可观测到的最低剂量或浓度
8、未观测到有害作用的水平（No observed adverse effect level，NOAEL）：规定的暴露条件下，外源化学物不引起机体可检测到的有害作用的最高剂量或浓度
NOAEL和LOAEL制定化学物卫生标准（安全限值）的主要依据
9、急性毒作用带（Acute toxic effect zone，Zac）：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值
Zac=LD50/Limac
意义：Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大
10、慢性毒作用带（Chronic toxic effect zone，Zch）：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值
Zch=Limac/Limch
意义：Zch值大，说明Limac与Limch之间的计量法范围大，由极轻微的毒效应到较明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽略，故发生慢性中毒的危险性大
11、安全（Safe）：一种化学物在规定的使用方法和用量条件下，对人畜不产生任何损害，即不引起急性、慢性中毒，也不对接触者及其后代产生潜在危害
12、安全性（Safety）：在规定条件下，化学物暴露对人体和人群不引起健康有害作用的实际确定性
13、风险度（Risk）：也叫危险性或危险度，在具体的暴露条件下，某一因素对机体、系统或（亚）人群产生有害作用的概率
14、每日最大容许摄入量（Acceptable daily intake，ADI）：指为了保护人群健康，针对食品中某种化学物每日的总摄入量所制定的限制性量值。即成正常成人、终身摄入时不出现任何健康损害的每日允许摄入的总量的限量值
15、最高容许浓度（Maximal allowable Concentration，MAC）：某一外源化学物可以在环境中存在，而不对人体造成任何损害作用的最高浓度
16、基准剂量（Benchmark dose，BMD）：外源化学物导致少量个体（如5%）出现特定损害作用的剂量的95%可信区间下限值
17、参考剂量（reference dose）：为环境介质（空气、水、土壤、食物等）中化学物质的日平均基数量的估计值，即人群（包括敏感亚群）终身接触该剂量水平化学物质条件下，预期在一生中发生有害效应的危险度可低至不能检出的程度
18、安全限值（safety limit value）：是指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质（空气、水、食物、土壤等）中与人群身体健康有关的各种因素（物理、化学和生物）所规定的浓度和暴露时间的限制性量值
19、不确定系数（uncertainty Factor，UF）或安全系数（safety Factor）：是根据所得的有害作用阈剂量或最大无有作用剂量提出安全限值时，为解决由动物实验资料外推至人的不确定因素及人群毒性资料本身所包含的不确定因素而设置的转换系数
安全限值=NOAEL/UF
安全限值得出的过程：毒理学安全性评价得到受试物的LOAEL和NOAEL→NOAEL 作为阈值的近似值→安全限值=NOAEL/UF
安全系数（又称不确定系数）通常采用100，一般认为是考虑物种间差异（×10）和个体间差异（×10）两个安全系数的乘积而设定的
20、化学致癌物的实际安全剂量（Virtual safety dose，VSD）：是指低于此剂量能以99%可信的水平使高额癌症发生率低于百万分之一（10的-6次方）
毒理学研究方法：六层次
第三章 化学毒物在体内的生物转运与生物转化
1、生物转运（Bio-transportation）：化学毒物穿越生物膜的过程，其本身的结构和性质不发生变化，称为生物转运
2、生物转化（Bio-Transformation）：又称代谢转化，指化学毒物在细胞内发生一系列化学结构和理化性质改变而转化为新衍生物的过程
3、吸收（Absorption）：化学毒物从机体的接触部位透过生物膜进入血液的过程
4、分布（distribution）：是指化学毒物吸收后随血液或淋巴液分布到全身各组织细胞的过程
5、生物转化（Bio-Transformation）：又称代谢转化，是指化学毒物在体内经过酶促反应或非酶促反应而形成代谢产物的过程
6、排泄（Excretion）：指化学毒物经由不同途径排出体外的过程
7、ADME过程：吸收absorption、分布Distribution、代谢Metabolism、排泄Excretion四个过程
8、脂/水分配系数（Lipid/Water partition coefficient）：当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值
9、膜动转运：大颗粒和大分子的外源性化学物的转运常伴有膜的运动，成为膜动转运
10、血/气分配系数（Blood/Gas partition coefficient)：是指气体在血液中的分压和在肺泡中的分压达到平衡时，气体在血液中的浓度与在肺泡中的浓度之比值。血气分配系数越大，其血液溶解度越高，表示该气体越易被吸收
11、肝脏的首过消除（First- pass elimination）：是指经胃肠道吸收的化学毒物，可在胃肠道细胞内代谢，或通过门静脉系统到达肝脏进行生物转化，或不经生物转化直接排入胆汁。这种化学毒物进入体循环之前即被消除的现象称为体循环前消除或首过消除，使经体循环到达靶器官组织的化学物的数量减少，进而影响对机体的毒效应的现象
12、贮存库（storage depot）：凡是化学毒物蓄积的部位均可认为是贮存库。体内的主要储存库：血浆蛋白储存库、脂肪组织贮存库、肝、肾贮存库、骨骼组织贮存库
13、肠肝循环（Enterohepatic circulation）：葡萄糖醛酸结合物和硫酸结合物可为肠道菌群水解，脂溶性增强后被重新吸收入肝，形成肝肠循环，致使化学物的生物半减期延长，对机体不利
14、代谢解毒（Metabolic detoxication）：化学毒物经过生物转化后成为低毒或无毒的产物，这一过程称为代谢解毒，也叫作生物灭活作用
15、代谢活化（Metabolic activation）：一些化学物质经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变，致畸和致癌作用的过程
16、酶的诱导（Enzyme induction）：许多化学毒物可以引起某些代谢酶的含量增加，并伴有活力增强的现象。凡具有酶的诱导效应的化学物称为诱导剂
17、酶的阻遏（Enzyme repression）：某些代谢酶诱导的同时可阻遏另一些代谢酶的合成
18、微粒体（Microsome）：是组织细胞均匀将和差速离心后，由内质网形成的囊泡和碎片，而非独立的细胞器
第四章 毒作用机制
1、终毒物（Ultimate toxicant）：是指直接与内源性靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质等）反应，或者引起机体生物学微环境改变，导致机体结构和功能紊乱而表现出毒物毒性作用的化学物
2、自由基：是在其外层轨道上含有一个或多个不同对电子的分子或分子片段。自由基的特点：化学性质十分活泼，反应性极高，半减期极短，具有顺磁性
3、氧化还原循环：外源化学物通过加入一个电子而还原为不稳定的中间代谢产物，随后这个电子转移给分子氧而形成超氧阴离子自由基，而中间产物则在变成原化学物
4、表观遗传学（Epigenetics）：是指DNA序列不发生变化，但基因表达却发生了可遗传变化，这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递。表观遗传调控主要包括：DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、非编码RNA
第五章 毒作用影响因素
1、脂/水分配系数（Liquid/Water partition coefficient）：化学物在脂相和水相中的溶解度分配率达到动态平衡时浓度之比
2、分散度：指物质被粉碎的程度，以颗粒粒径大小（um）的数量或质量百分比来表示
3、联合作用（joint action）：两种或两种以上化学物同时或先后作用于生物体所引起的毒作用
4、相加作用（Addiction joint Action）：指两种或两种以上化学物各自以相似的方式和机制，作用于相同的靶点，但其毒作用彼此互不影响，对机体产生的毒作用等于各化学物单独对机体产生效应的算术总和，又称为简单的相似作用或剂量相加作用
5、独立作用（Independent action）：指两种或两种以上化学物由于其作用模式和作用部位等不同，所引发的生物学效应彼此互不影响，从而表现出各自的独作用，又称为简单的独立作用、简单的不同作用或反应（效应）相加作用
6、协同作用（Synergistic effect）：指两种或两种以上化学物对机体所产生的联合毒作用大于各化学物单独对机体的毒作用总和，即毒作用增强
7、加强作用（Potentiation joint action）：一种化学物对某器官或系统并无毒作用，而与另一种化学物同时或先后暴露时，可增强另一种化学物的毒作用，称为加强作用
8、拮抗作用（Antagonistic joint action）：是两种或两种以上化学物对机体所产生的联合毒作用低于各化学物单独作用的总和
9、功能性拮抗（Functional antagonism）：发生于两种化学物对同一生理指标有相反的作用，如中枢神经系统兴奋剂与抑制剂的对抗作用
10、化学性拮抗（chemical antagonism）：两种化学物通过化学反应产生一种毒性较低的物质
11、配置性拮抗（Dispositional antagonism）：一种化学物影响另一种化学物的吸收，分布，代谢以及排泄，使之较少到达靶器官或在靶器官中作用时间缩短
12、受体拮抗（Receptor antagonism）：当两种化学物在体内与同一受体结合时，产生竞争性拮抗；当联合作用的双方结合于不同受体时，则产生非竞争性拮抗
第六章 毒理学实验设计
优良实验规范（Good laboratory practice，GLP）：指为保证试验数据的准确可靠，对从事非临床研究的实验室的组织管理。人员组成，研究设施，仪器设备，实验动物，受试物及对照物，试验方案，原始记录，试验报告，质量监督和保证体系等各个方面提出明确的要求和具体规定
第七章 一般毒性作用
1、一般毒性（General toxicity）：是指外源化学物在一定接触剂量，一定接触时间和一定接触方式下对实验动物产生综合毒力效应的能力
2、急性毒性（Acute Toxicity）：是指实验动物一次接触或24小时内多次接触一定剂量的某种外源化学物短期内所产生的健康损害作用和致死效应
3、短期毒性作用（重复剂量毒性作用、亚急性毒性作用）：是指实验动物或人连续接触外源化学物14~30天所产生的毒效应
4、亚慢性毒性（Sub-chronic Toxicity）：是指实验动物或人连续较长期（约相当于其生命周期的1/10，90天左右）接触外源化学物所产生的中毒效应
5、慢性毒性（Chronic Toxicity）：是指时间动物或人长期接触外源化学物所引起的毒性效应，一般规定至少12个月，亦可终身染毒
第八章 外源化学物致突变作用
1、遗传（Inheritance）：生物物种以相对稳定的状态存在于自然界，并繁衍子代，这个过程称为遗传
2、变异（Variation）：生物体历代之间或同一代不同个体之间出现的不同程度的差异称为变异
3、突变（Mutation）：细胞内遗传物质结构发生的可以遗传的变异称为突变
4、自发突变（Spontaneous mutation）：由于普遍存在的未知因素作用下，在自然条件下发生的突变，特点：发生的方式是渐进的过程，且频率很低，物种进化与自发突变密切相关，它提供了生物进化的基础。
5、诱发突变（Induced mutation）：指人为的造成突变。特点：发生过程短，频率高，既可被人类利用，也可对人类产生危害
6、致突变作用（Mutagenesis）：指突变发生的过程或突变发生的状态，是致突变物和生物体的遗传物质相互作用的结果。突变是突变作用的后果。
7、致突变性（Mutagenicity）：化学物质或其他环境因素引起遗传物质发生突变的性质和能力
8、致突变物（Mutagen）：能够引起突变的物质称为致突变物或诱变剂。致突变物是多种多样的，包括许多化学物质，电离辐射等物理因素，内源及外源性生物因子。分为直接致突变物（Direct-acting mutagen）和间接致突变物（Indirect-acting mutagen）或前诱变物（Pro-mutagen）
9、遗传毒性（Genotoxic agent or genotoxicant）：由于致突变物是作用于生物体的遗传物质，故又称为遗传毒物
10、遗传毒性（Genetic toxicity or genotoxicity）：概念更为广泛，是指对基因组的损害能力，包括对基因组毒作用引起的致突变性及其他各种不良效应
11、基因突变（Genetic mutation）：指基因中DNA碱基序列的变化。因为基因突变通常发生在基因的某一特定位点，因此又称为点突变（Point mutation)
12、碱基置换（Base substitution）：使DNA多核苷酸链上某个碱基被另一种碱基取代。导致DNA序列的异常。分为转换（Transition）和颠换（Transversion）
13、移码突变（Frame-shift Mutation):指在DNA点击序列中插入或缺失一个或几个碱基（除了3或3的倍数），于是按三联密码连接阅读的规则该部位以后的密码子组成全部改变，指导合成的多肽链也全部发生改变。
14、大段损伤（Large fragment damage）：指DNA序列上有较长的一段序列的重排分布，包括大段（一个碱基至数千个碱基）的插入，缺失，取代，复制和倒位，又称片段突变
15、染色体畸变（CHromosome aberration）：指染色体的结构改变是遗传物质较大范围的改变，是染色体或染色单体断裂及断裂的不正确重接所致。分为缺失，倒位，易位，重复
16、加合物（Adduct）：许多化学物或其活化产物是亲电子剂，易与核酸等生物大分子中的亲核基团发生共价结合，形成加合物
17、遗传负荷（Genetic load）：人类每一个个体携带的可遗传给后代的有害基因的平均频次或水平，成为遗传负荷或突变负荷（Mutation load）
18、微核（Micro-nucleus）：在有丝分裂过程中，染色体片段或者完整染色体在分裂末期未被分配到子细胞的细胞核中，从而形成的由生物膜包被的圆形或椭圆形结构，被称为微核
19、彗星试验（Comet test）：又称为单细胞凝胶电泳试验（Single cell electophoresis assay），是一种常用的检测DNA单、双链断裂和碱基不稳定位点（Alkali labile site）的方法
20、遗传多态性（Genetic polymorphism）：系指在群体中出现频率大于1%的多种等位基因形式
21、遗传学终点（Genetic endpoint）：通过遗传毒理学实验观察到的现象所反映的各种事件，即试验的观察终点
第九章 外源化学物质癌作用
1、化学致癌作用（chemical carcinogenesis）：是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程。具有化学致癌作用的化学物称为化学致癌物（Chemical carcinogen）
2、完全致癌物（Comeplete carcinogen）：先有引发剂，促长剂和进展剂作用的化学致癌物
3、原癌基因（Pro-ocogene）：是机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。正常情况下呈静止状态，对细胞无害，且具有重要生物学功能（调控细胞生长分化，促进细胞分裂增殖等）
4、癌基因（Oncogene）：是指细胞内或病毒内存在的能诱导正常细胞发生转化，使正常细胞获得一个或多个新生物特性的基因
5、抑癌基因（Anti-oncogene）：又称肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene）或抗癌基因，是正常细胞生长，增殖和分化的负性调节因子，其编码的蛋白质能够降低或抑制细胞分裂活性
6、直接致癌物（Direct carcinogens）：本身直接具有致癌作用，在体内不需要经过代谢活化即可致癌，其大多为亲电子反应物
7、间接致癌物（Indirect carcinogens）：本身不直接致癌，必须在体内经代谢转化所形成的代谢产物才具有致癌作用
8、促癌剂（tumor promoting agent）：本身并不致癌，但对致癌物有促进作用
9、遗传毒性致癌物（Genotoxic carcinogens）：入细胞后与DNA共在结合引起机体遗传物质改变，导致癌变的化学物质
10、定量构效关系分析（Quantitative structure-activity Relationship，QSAR）：利用理论计算和统计分析工具来研究化学物结构与其生物学效应之间的定量关系
第十章 发育毒性与致畸作用
1、发育毒理学（Developmental toxicology)：是研究出生前暴露环境有害因素导致的异常发育结局及有关的作用机制、影响因素和毒物动力学的学科
2、发育毒性（Developmental Toxicity）：出生前后接触有害因素，子代个体发育成为成体之前诱发的任何有害影响。如：发育生物体死亡、功能缺陷，结构异常，生长改变
3、致畸性（Teratogenicity）和致畸作用（Teratogenic effect or teratogenesis）：致畸物引起畸形的特性和过程
4、致畸带：从NOAEL到胚胎死亡剂量之间的剂量范围叫致畸带，致畸带越宽的致畸物，致畸危险性越大
5、母体毒性：化学物质对妊娠母体的有害效应，表现为增重减缓，功能异常，出现临床症状甚至死亡
6、父源性出生缺陷（Paternal birth defect）：父亲的遗传缺陷、年龄因素和外界暴露因素（包括职业和环境暴露，化疗和放疗，其他药物以及饮酒，抽烟等不良嗜好）等通过父亲对发育个体产生不良影响，被称作父源性出生缺陷
第十一章 毒理基因组学与系统毒理学
1、毒理基因组学（Toxicogenomics）：是应用基因组学的理论与技术，在基因组水平，研究生物体的整个基因组与环境有害因素间的交互作用及其方式的一门新兴学科
2、系统毒理学（Systems toxicology）：通过机体暴露后，在不同剂量、不同时点的基因转录谱，蛋白表达谱和代谢物谱等的改变，结合传统毒理学的研究参数，借助生物信息学和计算毒理学技术，系统的研究外源性化学物和环境应激等与机体相互作用的一门学科
第十二章 管理毒理学
1、管理毒理学（Regulatory toxicology）：是将毒理学的知识，技术及研究成果应用于外源化学物的安全性管理，以保护人类免遭外源化学物的危害并保护环境的一门学科
2、安全性评价（Safety evaluation）：是按照一定的程序要求对化学物的毒作用进行检测。综合毒性试验的结果说明化学物的毒性作用特点，提出未观察到有害作用剂量或有害阈剂量，评价在规定条件下对人体健康是否安全
3、风险评估（Risk assessment）：对不良结果发生的概率进行描述和定量，包括环境风险评估和健康风险评估
4、健康风险评估（Health Risk assessment）：基于人群流行病学资料，独立学试验资料，环境化学物的接触资料等科学数据的分析，确定接触外源化学物后对公众健康危害的可能性
5、风险管理（Risk management）：管理部门根据风险评估结果权衡做出管理决策的过程，必要时选择并采取适当的控制措施，控制对人体造成危害
6、风险分析（Risk analysis）：对机体、系统或（亚）人群可能暴露于某一危害的预测和控制过程，包括三部分：风险评估，风险交流，风险管理
7、危害（Hazard）：机体、系统或（亚）人群暴露时可能产生有害作用的某种因子或场景的固有性质
8、风险（Risk）：也叫危险性或危险度，在具体暴露条件下，某种因素对机体、系统或（亚）人群产生有害作用的概率
9、可接受风险（Acceptable risk）：公众和社会在精神，心理等各方面可以承受的风险
10、风险交流（Risk communication）：指在风险分析全过程中，风险评估者，风险管理者，消费者，产业界，学术界和其他利益相关方对风险、风险相关因素和风险感知的信息和观点，包括对风险评估结果解释和风险管理决策依据的交流过程
11、风险表征（Risk characterization）：在危害识别，危害表征和暴露评估的基础上，对评估结果进行综合分析，描述危害因素对人群健康产生不良作用的风险及其程度以及评估过程中的不确定性，为管理部门进行化学物的风险评估提供依据
12、危险度（Risk）：又称风险、危险性，系指在具体的暴露条件下，某一因素对机体、系统或（亚）人群产生有害作用的概率
13、安全性（Safety）：是指化学毒物在特定条件下不引起机体损伤的概率
14、参考剂量（Reference dose，RfD）：是指人群（包括敏感人群）终身暴露于该水平，预期发生非致癌或非致突变的有害效应的危险度可以忽略，此时的剂量水平为参考剂量
15、不确定系数（Uncertainty factor，UF）：在计算RfD时，把实验动物的NOAEL或LOAEL缩小一定的倍数来校正误差，确保安全，此时缩小的程度/倍数称为不确定系数
16、基准剂量（Benchmark dose，BMD）：依据动物实验剂量反应关系的结果，用一定的统计学模式求得的引起一定比例动物出现阳性反应剂量的95%可信区间的下限值
第十三章 转化毒理学
1、转化毒理学（Translation toxicology）：是毒理学的新的分支学科，指运用现代毒理学和流行病学的基本原理，研究和开发在预防，减缓或逆转因暴露有害因素而导致的人类健康风险中安全有效的干预措施
第十四章 纳米毒理学
1、纳米材料毒理学（Nano-materials toxicology，NT）：是纳米技术出现和广泛应用以来，与传统毒理学学相互渗透，相互结合而形成和发展起来的一门新兴的交叉学科
第十七章 免疫毒理学
1、免疫毒理学（Immune toxicology）：是研究外源性，化学，物理，生物因素等对机体免疫系统的损害作用与机制，安全性评价，危险度评定与管理的一门毒理学分支学科
第十八章 生殖毒理学
1、生殖毒理学（Reproductive toxicology）：是生殖医学与毒理学结合而形成的一门重要交叉学科，主要研究对生殖系统和生殖过程产生损害作用的原因，机制和后果
2、内分泌干扰化学物（Endocrine disrupting chemicals EDCs）：是环境中天然存在或污染的，可模拟生物体内激素的生理生化作用，干扰生殖内分泌系统功能，对亲代或其后代产生不良健康效应的外源化学物
第二十一章 肝脏毒理学
肝脏毒理学（Hepatotoxicology）：是把器官毒理学的一个重要研究领域，它是利用毒理学的基本原理和方法，研究外源有害因素对肝脏的损害作用及其机制，以及健康损害的诊断，治疗和预防的科学
第二十二章 肾脏毒理学
肾脏毒理学（Nephrontoxico）：是应用毒理学的技术和方法研究外源化学物、物理和生物因素对机体肾脏产生的毒性作用及其机制以及中毒的诊断，治疗和预防的一门学科
专题二 毒理学作用机制及其影响因素
毒物在体内的过程
化学物的毒性作用主要取决于以下因素
化学毒物的固有毒性
剂量：化学毒物或其活性代谢物在靶器官内的浓度和持续时间
体内存留时间
外源化学物在体内的ADME过程
生物膜在结构上有三个特点与外源性化学物的转运密切相关
1、膜的磷脂双分子层，可流动性
2、镶嵌在脂质中的蛋白成分
3、生物膜的多孔性
粒径大小与沉积部位的关系
化学物在体内的分布规律
1、外源化学物在体内的不均匀分布
2、化学物吸收后，化学物在体内分布随时间而改变
3、在分布的开始阶段，器官或组织内的化学物浓度主要取决于血液供应量
4、随后，血中化学物浓度逐渐降低，体内未排出的化学物按它与器官组织亲和力大小进行再分布
5、最后，不能排出的化学物蓄积于某些脏器或组织，缓慢释放入血液并排出体外
6、通过再分布后，化学物浓度较高的部位，主要是代谢转化器官，靶器官，排泄器官及贮存库
影响分布的主要原因
1、毒物的理化性质，脂溶性，分子大小和形状及电离程度
2、器官组织的供血量和血流速度，毛细血管和细胞膜的通透性，细胞外液基质的性质
3、化学物与器官组织成分的亲和力
4、化学物在血液中存在形式
5、化学物透过生物膜的能力和速度
6、体内各种屏障的影响：血脑屏障，胎盘屏障
7、贮存库内的分布
化学毒物在体内的贮存有三重意义
1.对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中的化学毒物的量
2.可能成为一种游离型化学毒物的来源，具有潜在的危害，是慢性毒性作用发生的物质基础
3.在机体应激情况下，贮存库中的毒物可大量释放入血，引起明显的毒作用
肠肝循环毒理学意义
排泄速度减慢
生物半减期延长
毒作用持续时间延长
不同吸收途径比较
化学物不同暴露途径的吸收速度和毒作用大小顺序
静脉注射≈吸入＞腹腔注射≥肌内注射＞皮下注射＞皮内注射＞经口＞经皮
转运方式
外源化学物的排泄途径
经肾脏随尿液排泄
肾小球滤过
肾小管主动分泌
肾小管被动分泌
粪便排泄
未吸收的外源化学物
胆汁排泄
直接排出体外
重吸收（肠肝循环）
肠内排泄：被动扩散
肠道菌群
经肺随呼气排泄
血气分配系数越大，排泄越慢：单纯扩散
其他排泄途径：脑脊液、汗、唾液、泪水、毛发、指甲和乳汁等排出
生物转化的结果
1、外源化学物原型经过生物转化转变成代谢产物，体内外源化学物原型的量随时间降低，而代谢产物的量增加
2、经过生物转化引起外源化学物化学结构改变，导致化学反应性改变，毒性降低（解毒）或毒性增强（活化）。（生物转化的两大结果：代谢活化与代谢解毒）
3、毒效应是否发生将取决于在活化作用和解毒作用之间的代谢途径竞争的相对平衡
生物转化反应的类型
两相反应顺序并不固定，可以先Ⅰ相反应后Ⅱ相反应，也可以直接Ⅱ相反应
第一阶段
Ⅰ相反应（降解反应）：包括氧化，还原和水解等反应
Ⅰ相反应涉及化学物分子暴露或引入一个功能基团，如-OH、-NH2、-SH或-COOH
结果：水溶性增高，并成为适合Ⅱ相反应的底物
第二阶段
Ⅱ相反应：即结合反应，通过与某些内源性物质如谷胱甘肽，葡糖醛酸，硫酸等结合
结果：可使大多数外源化学物分子上某些功能基团失去活性以及丧失毒性，使代谢产物的极性进一步增强，水溶性增加，脂溶性降低，从而加速其从体内的排泄
外源化学物代谢转化的特点
1、化学物的代谢可能涉及连续的步骤
2、很多化学物可有多种代谢途径，产生多种生物学活性不同的代谢产物
3、外源化学物的代谢可能是解毒，也可能是活化
4、某些外来化学物代谢过程中自身并不转变成活性代谢产物，但伴有氧化应激
5、机体对外来化学物的代谢能力是有限度的
Ⅰ相反应和Ⅱ相反应
Ⅱ相反应一般比Ⅰ相反应快很多，因此，通过细胞色素p450酶生物转化中的Ⅱ相结合反应排泄的外源性物质的消除速率取决于Ⅰ相反应
影响生物转化的因素：主要是遗传与环境因素
物种差异和个体差异
物种差异：代谢酶的种类不同，代谢酶的活力不同
个体差异：主要是由于某些参与代谢的酶类在不同个体中的活力不同，而不是某种酶类的有无
年龄，性别等生理因素
年龄：生物转化功能在初生、未成年和老年均较成年为低
性别：雌、雄两性哺乳动物对外源化学物质的生物转化存在着性别差异，多数情况下，雄性动物在代谢转化能力和代谢酶活力上均高于雌性
饮食营养状况
营养缺乏，如蛋白质，维生素，微量元素的缺乏，膳食中多不饱和脂肪酸不足等，通常都可导致生物转化酶活力降低，其结果是生化反应减慢，生物转化速度降低
激素
甲状腺素可使肝脏单胺氧化酶的活力下降
胰岛素可使糖尿病大鼠已降低的葡萄糖醛酸结合反应恢复
肝、肾损伤对生物转化的影响
肝病患者对外源性化学物的敏感性特别高，严重的肝病患者的葡萄糖醛酸及硫酸结合功能明显减弱
代谢饱和
各种代谢途径的酶活力和生物转化能力有一定限度，随化学物吸收剂量的增加，经某种途径进行生物转化的能力就达到饱和，代谢途径就发生改变
代谢酶的诱导与阻遏、抑制与激活
毒作用机制及其影响因素
毒作用机制
1、多数毒物发挥毒作用至少经历的四个阶段
（1）经吸收进入机体的毒物通过多种屏障转运至一个或多个靶部位
（2）进入靶部位的终毒物与内源把分子发生交互作用（反应）
（3）毒物引起机体分子，细胞和组织水平功能和结构的紊乱
（4）机体启动不同水平的修复机制应对毒作用，当修复功能低下或超过机体修复能力时，机体就会出现组织坏死，癌症和纤维化等毒性损害（无法修复）
2、终毒物的来源
（1）外源化学物的原形：CO、重金属等
（2）外源化学物的代谢物，即代谢活化：如正己烷、四氯化碳的活性代谢产物
（3）活性氧与活性氮：HO-、ONOO-
（4）内源性物质的产物：胆红素等
3、终毒物的类型
亲电子剂，亲核物，自由基，氧化还原性反应物
4、机体内自由基的来源
外源化学物通过接受一个电子而形成自由基
亲核外源化学物在过氧化物酶催化作用下丢失一个电子而形成自由基
电子向分子转移引起的还原性键均裂过程也可形成自由基
5、常见的自由基
超氧阴离子自由基（O2-·）、羟自由基（OH·）、过氧自由基（ROO·）、氯离子自由基（CL·）、一氧化氮分子自由基（NO·）
（1）超氧阴离子自由基的增毒途径
导致过氧化氢的形成，然后生成羟自由基
产生过氧亚硝基（ONOO-），最后生成二氧化碳和碳酸盐阴离子自由基
（2）超氧阴离子自由基的消除过程
在水溶液中O2·-通过歧化反应消除，产生过氧化氢和氧气，反应由铜锌超氧化物歧化酶（SOD）催化
6、根据毒物化学性质，解毒途径可分为
（1）无功能基团毒物的解毒：通过Ⅰ相反应和Ⅱ相反应形成无活性、高度亲水，并易于排泄的有机酸
（2）亲核物的解毒：一般通过亲核基团的结合反应进行解毒
（3）亲电子剂的解毒：一般亲电子剂的解毒是通过与巯基亲核物谷胱甘肽发生结合而解毒
（4）自由基的解毒
酶解毒
超氧化物歧化酶（SOD）
催化O2-·歧化为H2O2和O2
过氧化氢酶
在高浓度过氧化氢存在时，有效地从细胞清除过氧化氢
谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）
催化过氧化氢和有机氢过氧化物的还原，需要以谷胱甘肽作为辅助基质
谷胱甘肽还原酶（GR）
利用各种系统生成的NADPH（还原型辅酶Ⅱ）还原氧化型谷胱甘肽
非酶解毒
GSH、维生素E、维生素C、尿酸、牛磺酸，次牛磺酸，蛋白质等都能还原自由基或减轻自由基的损伤作用
（5）蛋白质毒素的解毒：胞内和胞外的蛋白酶参与有毒多肽的失活
7、解毒过程失效的原因
解毒能力耗竭
解毒酶失活
某些结合反应被逆转
解毒过程产生潜在有害副产物
8、终毒物与靶分子的反应
（1）终毒物与靶分子交互作用触发毒效应需要考虑哪些方面
靶分子的属性：具有合适的反应性和空间构型——反应性，易接近性，关键功能
终毒物与靶分子反应的类型：非共价结合（可逆）、共价结合（不可逆）、去氢作用、电子转移、酶促反应
毒物对靶分子的效应：靶分子功能失调，靶分子结构破坏，新抗原形成
（2）细胞调节功能障碍
遵循先后次序：细胞应激→细胞调节功能障碍→细胞稳态失调→细胞死亡
细胞应激
应激是一种防御或适应性反应：热应激，缺氧应激，氧化应激，内质网应激和遗传毒性应激
细胞调节功能障碍
基因表达调节障碍
基因转录调节障碍
信号转导调节障碍
细胞外信号产生的调节障碍
细胞瞬息活动的调节障碍
细胞稳态失调
ATP耗竭
胞内钙超载
活性氧（ROS）/活性氮（RNS）生成
细胞死亡
损伤修复机制
修复
分子修复
蛋白质
脂肪
DNA
细胞修复
组织修复
凋亡
增生
癌细胞
细胞外间质
修复障碍的后果
炎症、坏死、纤维化和致癌作用
毒作用影响因素
化学因素
化学结构
取代基的影响:取代越多毒性越大，取代基种类、对位＞邻位＞间位、对称＞不对称
异构体和立体构型：手征性
同系物的碳原子数和结构的影响：碳原子数越多，毒性越大，直链＞异构体，成环＞不成环、越不饱和毒性越大
结构-活性关系
理化性质
脂水分配系数：一般而言，水溶性越大，毒性越大
分子量，粒径大小和比重：分散度
挥发性和稳定性
血气分配系数
电离度和荷电性：非离子化状态更易跨膜转运
化学物纯度：杂质，副产物，溶剂等
机体因素
物种品系差异：解剖结构，生理生化的不同、代谢转化的差异
个体间遗传学差异：代谢酶的遗传多态性，修复能力的差异，受体的个体差异
机体其他因素：健康与免疫状况，年龄，性别，营养状况，生活方式
暴露因素
暴露剂量与内剂量
暴露途径：经消化道，呼吸道，皮肤，静脉等
暴露频率
暴露持续时间
溶剂与助溶剂
环境因素
气象因素：气温，气湿与气压等
噪声与辐射
昼夜与季节节律
动物饲养条件
化学物的联合作用
交互作用
协同作用
拮抗作用
加强作用
非交互作用
相加作用
独立作用
专题三 一般毒性作用和特殊毒性作用
一般毒性作用
毒作用分类
一般毒性作用
急性毒性
亚急性毒性
亚慢性毒性
慢性毒性
特殊毒性作用
致突变作用
致癌作用
致癌作用
遗传毒性
一般毒性评价和研究的主要目的
确定受试物毒作用的表现和性质
确定受试物毒作用的剂量反应关系
确定毒作用的靶器官
确定损害的可逆性
急性毒性实验的目的
求出受试物的致死剂量（LD50）及其他毒性参数（急性毒作用带Zac），通过LD50值进行毒性分级，评价毒物的急性毒性强弱，比较毒物的急性毒性大小，以初步估计该化合物对人类毒害的危险性
阐明受试化合物急性毒性的剂量-反应关系与中毒的特征
为亚急性，亚慢性和慢性毒性试验及其他毒理学试验的剂量设计和观察指标选择提供参考依据
提供毒理学机制研究的初步线索
亚急性毒性试验，亚慢性毒性试验和慢性毒性试验的主要目的
1、观察长期接触受试物的毒性效应谱、毒作用特点和靶器官
2、探索受试物的毒作用机制
3、观察长期接触受试物所致毒性作用的可逆性
4、确定长期接触受试物所致毒性作用的剂量-反应/效应关系，确定其NOAEL和（或）LOAEL，为制定人类接触的安全限量提供依据
5、观察不同动物对受试物的毒效应差异，为确定适当的安全系数，将试验结果外推到人提供依据
经典急性毒性试验的局限性
1、消耗的动物量大
2、获得的信息有限
3、测得的LD50仅仅是一个近似值
4、在安全性评价中仅评价动物死亡和简单症状观察是不够的，更需要的是生理学，血液学及其他化验检查所提供的深入细致的毒性信息
LD50应用中的问题
评价药物或化学物时，LD50给予的有效信息较少，实用性有限（不能反映毒作用特征）
LD50的波动性很大，影响因素很多（年龄，性别，身体状况及环境条件等）
物种差异对LD50影响很大
经典急性毒性试验消耗的动物量大
急性毒性替代试验
3R——减少、优化、替代
总结实验目的类问题答案
1、实验本身：为研究致突变性，急性毒性，致癌性……，得出相应实验数据（LD50）、指标（NOAEL）等
2、学科/内部之间：为其他类似或相关研究提供参考，如染毒剂量和方式的参考，学科之间的交叉融合与促进
3、进一步预测对人体的危害，促进人群健康
4、更进一步：有助于相应受试物的监测与评价（管理毒理学层面），为相应标准规范的制定提供依据
外源化学物致癌作用
肿瘤发生过程
肿瘤的发生是一个长期的、多阶段、多基因改变积累的过程，具有多基因控制和多因素调节的复杂性
致癌三阶段
目前主流的化学致癌机制学说
1、体细胞突变致癌学说
（1）多数致癌物进入机体，经代谢活化后生成DNA加合物，是DNA损伤的重要形式
（2）致癌因素引起细胞的遗传学改变包括基因突变、基因扩增、染色体重排和非整倍性，导致原癌基因激活为癌基因或抑癌基因失活，进而导致细胞增殖失控
（3）DNA损伤后未经及时有效修复即有可能导致突变积累，增加肿瘤发生率
2、表观遗传变异学说
（1）表观遗传不涉及DNA序列改变，而是通过调控重要通路的关键基因表达影响DNA损伤修复、氧化应激、细胞周期调控或凋亡等过程，且可以通过细胞分裂传给子代细胞
（2）表观遗传修饰主要通过DNA甲基化、染色质重塑、组蛋白修饰、非编码RNA来控制基因表达
3、非突变致癌机制
在正常的体细胞转变为癌细胞的过程中，有时基因的结构即DNA的序列或修饰并没有发生改变，而是发生了基因外的一些变化，这些变化影响了基因转录调控。非突变致癌机制主要包括：细胞异常增生、免疫抑制、内分泌激素失衡、过氧化酶体增殖剂激活受体
化学致癌物的分类（三种方式）
1、根据人类和动物致癌作用证据分类
（1）将化学物对人类和动物致癌资料分为4级
致癌证据充分（Sufficient）
致癌证据有限（Limited）
致癌证据不足（Inadequate）
证据提示缺乏致癌性（Lack of carcinogenicity）
（2）国际癌症研究所（International agency for research on cancer，IARC）分类
2、根据化学致癌物作用模式分类
直接致癌物
间接致癌物
前致癌物
近致癌物
终致癌物
促癌剂
如佛波酯（TPA）、巴豆油、苯巴比妥、糖精等
3、根据化学致癌物作用机制分类
遗传毒性致癌物
非遗传毒性致癌物
促长剂、内分泌调控剂、免疫抑制剂、细胞毒剂、过氧化物酶体增殖剂、固态物质、助癌剂
化学致癌物筛查的基本方法
1、评价化学物致癌危险性的两类主要证据
（1）人群流行病学调查：此项中必须具备两项以上由不同研究者在不同地点、不同对象中以不同调查方法获得的结论相符的证据
（2）动物实验证据：要求至少有两项按现行常规设计进行，符合GLP要求，具有在不同物种动物中所得结果一致的动物致癌物鉴定资料
2、致癌物筛查的基本方法
注：致突变试验阳性结果提示受试物可能是遗传毒性致癌物，也可能是遗传毒性非致癌物；致突变试验阴性结果提示受试物未非致突变性非致癌物，也可能是非致突变性致癌物
这里遗传毒性和致突变性含义一致
哺乳动物长期致癌试验设计要点（见专题四）
人类致癌物的最终判定依据
肿瘤流行病学调查结果能够重复
有明确的剂量反应关系
有另外的调查资料验证，或有动物致癌实验阳性结果支持
遗传毒性
外源化学物质突变的类型（三种分类方法）
1、从遗传学角度，遗传物质受损的程度可分为
基因突变（光镜下观察不到，通过表型改变判断）
染色体结构畸变（可用光学显微镜观察）
染色体数目异常/基因组突变（用光学显微镜观察）
2、从机理角度可分为
以DNA为靶的损伤（基因突变和染色体结构畸变）
不以DNA为靶的损伤（染色体数目异常）
3、据突变效应方向基因突变可分为
正向突变：野生型→突变型
回复突变：突变型→野生型
化学物诱导的基因突变分为
碱基置换：转换和颠换
移码突变：不是3或3的倍数，较易形成致死性突变
密码子插入或缺失：增加或减少的碱基对刚好是3
碱基置换的结果
同义突变（Missense mutation）：未引起基因产物氨基酸序列的改变（遗传密码子具有兼并性）
错义突变（Synonymous mutation:引起了产物氨基酸的序列的改变.如致死突变（必需氨基酸）、渗漏突变（部分活性）、中性突变（无影响）
无义突变（Nonsense mutation）：使某个碱基的改变使代表某个氨基酸的密码子变为蛋白质合成的终止密码子，导致多肽链在成熟之前终止合成的改变
染色体数目异常可能表现为
整倍性畸变：可能出现单倍体、三倍体或四倍体，超过二倍体的整倍性畸变也统称为多倍体
非整倍性畸变：比二倍体多或少一条或多条染色体
外源化学物质突变作用的机制及后果
突变及修复过程
致突变模式：DNA损伤-修复-突变模式
DNA损伤发生后，细胞对DNA损伤的反应首先是识别损伤，启动多种修复机制
过程：损伤识别→损伤去除→修复性DNA合成→DNA连接
遗传物质在所有物种中能世代相传的原因
DNA通过修复而达到高度保真
机体有多种机制修复DNA损伤与保护亲代DNA链
而且修复DNA损伤的机制可分为两大类
损伤耐受机制：指DNA遗传可绕过那些阻止DNA复制的DNA损伤
修复机制：对已发生分子改变的补偿措施，使其回复为原有状态
DNA损伤修复
直接修复
光复活修复
烷基转移酶修复
切除修复
核苷酸切除修复：是所有生物体内最常见的修复机制，基本能修复所有类型DNA损伤
碱基切除修复
错配修复
双链断裂修复
是一种耐受过程
交联修复
致突变作用机制
以DNA为靶的直接诱变作用
碱基烷化
碱基类似物的取代
碱基的化学结构改变或破坏
平面大分子嵌入DNA链
二聚体的形成
加合物的形成
DNA-蛋白质交联分子的形成
不以DNA为把间接诱变作用
干扰细胞分裂过程
对DNA合成和复制相关酶的影响
DNA修复抑制
致突变作用的影响因素
遗传因素
代谢酶遗传多态性
修复功能的个体差异---修复酶的多态性
环境因素
物理因素
射线
粒子辐射
不带电离子：中子
带电粒子
质子
α射线
β射线
电磁波辐射
X射线
γ射线
非电离辐射
红外线
可见光
紫外线
射频辐射
激光
化学因素
环境污染
职业接触
食品污染
农药等
生物因素
病毒
细菌
生物毒素
致突变作用危害/后果
DNA损伤修复失败
体细胞突变
良性肿瘤
恶性肿瘤
癌变
动脉硬化
细胞衰老
老化
已分化的胚胎细胞受损
出生缺陷（流产，死胎）
未分化的胚胎细胞发育及分化受损
出生缺陷（功能或结构畸形）
未知疾病
生殖细胞突变
存活突变
出生缺陷，基因负荷→先天性疾病
显性致死
流产，死产
隐性致死
出生缺陷，基因负荷→先天性疾病
观察外源化学物致突变作用基本方法
试验组合的原则（成套的观察项目中试验可入选的原则）
一组可靠的试验系统应包括每一类型的遗传学终点
试验组中指示生物应包括几个进化程度不同的物种，至少包括原核细胞与真核细胞两个系统
试验组应包括体内试验与体外试验
应包括生殖细胞和体细胞
遗传毒理学试验目的
检测外源性化学物的致突变性，预测其对哺乳动物和人的致癌性
检测外源性化学物对哺乳动物生殖细胞的遗传毒性，预测其对人类的遗传危险性
各种遗传毒物的监测和评价，为化学物的可使用性研究和卫生标准制定提供依据
常用的遗传毒理学试验及遗传学终点
给出遗传学终点列举实验
遗传毒性试验详解
生殖毒性与发育毒性
致畸作用因素
电离辐射（放射治疗，放射性碘等
化学物和药物（镇静安眠药，抗抑郁药，抗惊厥药，毒品，抗癌药，维生素A类似物等
病毒细菌感染
吸烟酗酒
母体代谢失调（克汀病、糖尿病，高烧，苯丙酮尿症，酒精中毒等）
发育各阶段发育毒性作用的特点和致畸敏感期
发育毒性与致畸作用的毒理学特点
1、致畸效应对胚胎所处发育阶段的依赖性，器官形成期是致畸敏感期
2、种属、种间差异的明显性
3、剂量反应关系复杂，剂量反应曲线较陡，斜率也较大
4、通常认为哺乳动物的发育毒性是一种有阈值的效应
母体因素对发育毒性的影响
遗传学：母体的遗传结构是胚胎发育的一个决定因素
疾病：母体受病毒感染，未控制的糖尿病等疾病将会对胚胎产生影响
营养：母体蛋白质，热量，维生素，微量元素及酶的辅助因子缺乏将对胚胎产生影响
应激：如大鼠和小鼠对整个妊娠期的噪声应激可产生发育毒性
对胎盘的毒性
母体毒性与胚胎毒性的关系
具有发育毒性，但无母体毒性
既有发育毒性，也有母体毒性
具有母体毒性，但不具有致畸作用
既无母体毒性，也无发育毒性
发育毒性的剂量反应关系模式和阈值问题
A
正常胎、生长迟缓和结构畸形同时存在，但较高剂量下几乎引起全窝胚胎死亡
较常见
此类化学物低剂量下生长迟缓，剂量增加，导致畸形和死胎，多为细胞毒性致癌物，包括烷化剂、抗癌药及很多致突变物
B
在远低于胚胎致死剂量即可出现致畸，甚至全窝致畸，致畸胎儿常同时出现生长迟缓，当期量远远超过全窝畸形时才出现胚胎死亡，后者的剂量范围常常与明显的母体毒性剂量范围重叠
较少见
表示受试物有高度致畸作用，如沙利度胺、糖皮质类固醇等
C
只有生长迟缓和胚胎致死，但没有畸形发生
生长迟缓，先出现曲线较平缓，较大剂量时才出现胚胎死亡，曲线较陡，接近于“全或无”，表明胚胎存活有明显的界限
化学物可被认为是具有胚胎毒性的，但不具有致畸作用
致畸（发育毒性）作用机制
基因突变与染色体畸变
细胞损伤与死亡
干扰细胞间的交互作用
通过胎盘毒素引起发育毒性
干扰母体稳态
宫内重编程与胚胎发育毒性
外源化学物发育毒性的评价需要四方面的资料
1、环境（人群）流行病学资料
2、控制下的临床研究资料
3、动物发育毒性试验资料
4、体外试验资料（替代实验）
发育毒性试验设计要点（见专题四）
发育毒性和致畸试验与评价
1、生殖发育过程的六个阶段
（1）从交配前到受孕：检查成年雄性和雌性生殖功能、配子的发育和成熟、交配行为、受精
（2）从受孕到着床：检查成年雌性生殖功能，胚胎着床前发育、着床
（3）从着床到硬腭闭合：检查成年雌性生殖功能，胚胎发育，主要器官形成
（4）从硬腭闭合到妊娠结束：检查成年雌性生殖功能、胚胎发育生长、器官的发育与生长
（5）从出生到断乳：检查成年雌性生殖功能，新生仔对宫外生活的适应性，断乳前的发育与生长
（6）从断乳到性成熟：检查断乳后的发育与生长，对独立生活的适应，达到完全的性功能
2、三段生殖毒性试验
3、发育毒性替代试验
（1）体外初筛试验
大鼠全胚胎培养
胚胎细胞微团培养
小鼠胚胎干细胞试验
（2）体内初筛试验（C.K试验）
（3）模式生物初筛试验
非哺乳动物作为研究对象，但是某些模式生物的初筛试验方法太多还没有被国际权威机构认可
4、确认人类致癌物的标准
一种特殊的缺陷或几种缺陷并发（综合症）频率突然增加
缺陷的增加与某种已知的环境改变相交联，如一种新药的广泛使用巧合
已知在妊娠的特殊阶段暴露于接触环境的改变，产生有特征性缺陷的综合征
缺少妊娠时引起特征性缺陷婴儿产生的其他共同因子
专题四 实验部分
毒理学研究方法
整体动物试验
一般毒性试验
急性、亚急性、亚慢性、慢性、皮肤和眼刺激性、致癌性实验等
特殊毒性试验
致畸、致突变、 致癌
体外试验
离体器官：心、肝、肺、肾、脑
细胞：原代细胞、细胞株、细胞系
细胞器：线粒体、微粒体、胞核
人体观察
临床毒理学研究：中毒事故的处理或治疗
志愿者研究：低浓度、短时间、可逆性
流行病学研究
描述流行病学研究
提出病因假说
分析流行病学研究
验证病因假说、说明因果关系
实验设计基础
实验设计基本要素
1、受试对象：同质性和代表性
要求
对处理因素要敏感
对处理因素的反应要稳定
根据受试对象分类
整体动物实验
组织器官实验
细胞实验
分子生物学实验
2、处理因素
根据实验目的要观察的、能引起受试对象产生效应的因素称为处理因素
【混杂因素（Con -founder）】：与处理因素并存，并能使受试对象产生效应的非处理因素称为混杂因素
3、实验效应
处理因素作用于受试对象后的反应和结局，以实验中受试对象的某项指标的变化来表示
指标要求：有效性，客观性，准确度和精确度，灵敏性，特异性，指标的数目，指标的标准化
实验设计的基本原则
1、对照（control）
注意均衡性，同期对照
对照设立有两种方式：自身对照和组间对照
设立对照的原因
（1）对照是比较的基础
（2）消除无关因素的影响
（3）控制混杂因素与偏倚
（4）使处理因素充分显露
（5）减少或消除非实验因素的影响
（6）使实验结果更具说服力
对照设立的两种方式
自身对照
是指在同一个体身上观察实验处理前后某种指标的变化
优点：自身对照可有效减少个体差异对实验处理反应的影响法，可进行自身对照设计的实验应尽量加以采用
缺点：但是有些情况并不适用，实验期限比较长，前期实验对后期影响较大的情况
组间对照
是指将若干受试对象随机分成若干平行组，随机挑选一组组作为对照组，其他组作为实验组进行实验比较
优点：随机同期对照实验可以同时对各组进行观察，有效避免实验先后顺序对结果的影响。各组间均衡可比，避免潜在未知因素的影响
缺点：需要另一半研究对象样本量较大，混杂因素掺杂复杂、
2、随机化（Randomization）
应对大量不可控非处理因素的另一重要手段，它也是对资料进行统计推断的前提
包括
抽样的随机
分组的随机
实验顺序的随机
3、重复（Replication）
提高实验的可靠性和科学性
包括三种情形
整个实验的重复
用多个受试对象进行重复
同一受试对象的重复观察
重复的作用
最主要的作用是估计实验误差
降低实验误差
染毒方式选择的原则
1、人类接触该受试物的实际途径与方式
2、受试物的性质与用途
3、有利于不同化学物之间毒性大小的比较
4、各种受试物毒性评价的程序要求
实验动物物种选择的原则
1、选择对受试物的吸收，代谢，生理生化特征与人最接近的物种
2、自然寿命不太长的物种
3、易于饲养和实验操作的物种
4、经济并易于获得的物种
【补充】实验动物选择的原则
1、相似性原则： 与人的功能、代谢、结构、疾病、特点具有相似性（进化阶段越高的猩猩猕猴狒狒等非人灵长类动物与人类最相似，但很少难饲养，并非唯一选择）==犬的心脏与人类的心脏最为相似，被选做心脏实验研究的对象
2、特殊性原则：动物的特殊解剖构造或特殊反应与实验目的相符（大鼠肝脏实验==再生能力强、家兔体温变化灵敏==发热解致制热源研究）
3、标准化研究：实验动物选择与使用与研究内容相匹配的标准化实验动物，保证结果的准确性和重复性，排除微生物及潜在疾病、遗传、污染等造成的个体差异（普通动物、清洁动物、无特定病原体动物（SPF）、无菌动物
4、规格化原则：要考虑在内的规格项目==物种品系+年龄（急性试验=刚成年未曾交配或受孕，慢性/致癌实验=初断乳）+体重（致畸实验选择大鼠，易于观察致畸情况==胎盘，黄体，吸收胎，畸胎死胎等）+性别+生理+健康状况等
5、经济性原则：易养易得，价格便宜
实验动物分类
不同染毒方式的优缺点比较
一般毒性实验设计要点
一般毒性试验
【人卫版】
【复旦版】
补充说明
了解不同动物群体特征
1、近交系：生物学相似性好，实验的反应性一致；遗传负荷多，体质较弱，易发病
2、杂交群：杂交优势，生命力强，遗传均质性，实验重复性好。移植免疫疾，病模型。
3、封闭群：抗病能力强，繁殖质量大；毒理学试验常用
4、突变系：有特殊突变基因；动物模型
【拓展】熟悉实验动物的物种和品系
1、首选哺乳动物，其中以大小鼠最常用
2、使用两种种属动物：啮齿类（大小鼠）和非啮齿类（犬、猴）
3、不同的接触途径选择实验动物的种类有所不同
经口和吸入：大小鼠
经皮：大鼠和豚鼠或家兔（猪的皮肤与人最接近，但实验操作受限）
4、级别：Ⅱ级（清洁级）或以上动物
5、品系：大鼠以SD、Wister为主，小鼠以昆明小鼠、NIH、ICR为主
局部毒性/刺激实验
动物实验的优缺点
优点
1、容易控制接触条件与接触动物的数量
2、人为选择实验动物年龄和生理状态
3、人为选择检测效应指标（终点观察）
缺点
1、动物实验结果外推到人的不确定性
2、动物高剂量接触与人类实际低剂量接触的区别
3、动物实验周期相对较长
实验要点
1、实验动物的选择和要求
（1）实验动物的物种和品系→主要原则
对受试的反应与人近似
实验操作方便，易于饲养管理
自然寿命不太长的物种
经济且易于获得
（2）实验动物的年龄和体重
除特殊情况外，一般要求选用刚成年，未曾交配和受孕的健康动物，避免特殊生理状态
大鼠（180~240g）、小鼠（18~25g）、家兔（2-2.5kg）；体重变异≤20%平均体重
（3）动物的性别
雌雄各半
如敏感性有性别差异，则选择敏感性别
如效应有明显性别差异，要分别求各自LD50
（4）实验动物的分组与数量
分组由LD50计算方法决定，一般4~6组
大小鼠10只/组，犬等大动物6只/组
分组时严格遵循随机化原则
（5）实验动物的预检
（6）实验动物的给药前禁食处理
（7）实验动物的饲养环境
2、受试物及其处理
3、染毒方法的选择
（1）染毒途径
静脉染毒≥吸入染毒＞腹腔注射≥肌肉注射＞皮下注射＞经口染毒＞皮内注射＞经皮染毒
（2）主要原则
人类接触该物质的实际途径和方式
受试物的性质和用途
有利于不同化学物之间急性毒性大小的比较
各种受试物毒性评价程序的要求
（3）主要染毒方式
4、剂量选择
必须通过预实验来确定分组数和染毒剂量
预实验：先查阅相关文献，弄清与该化学物结构与理化性质相似化学物的LD50，用少量动物，以较大剂量间隔染毒，找出10%~90%或0%~100%的致死剂量范围
5、毒性作用观察
6、观察时间和周期
一般毒性
急性毒性（acute toxicity）
14天
亚急性毒性（sub-acute toxicity）
14~30天（28天）
亚慢性毒性（sub-chronic toxicity）
约90天
慢性毒性（chronic toxicity）
至少12个月-终生
哺乳动物长期致癌试验设计要点
哺乳动物长期致癌试验设计特点
1、是目前公认的确认动物致癌物的经典方法
2、用来确定受试物对受试动物的致癌性、剂量-反应关系及诱发肿瘤的靶器官等
3、化学致癌的最大特点是潜伏期长
4、动物试验可严格控制试验条件，而人群流行病学调查不易排除混杂因素的影响
5、最大局限性是动物实验结果外推至人存在不确定性
动物长期致癌试验的一般原则
1、人体可能长期暴露于该化学物
2、该化学物或其代谢物的化学结构与已知致癌物相似
3、短期染毒毒性试验提示该化学物可能产生癌前病变等
设计要点
1、动物选择
（1）物种的选择
选择敏感动物：诱发肿瘤的易感性
两种啮齿类动物：常用的是大鼠和小鼠，也可用仓鼠
应选择自发肿瘤率低的物种
（2）年龄
断乳或断乳不久的动物
（3）性别
一般是雌雄各半
（4）动物数量
一般每组动物数为雌雄各50只，原则上根据对照组组肿瘤的自发率及试验组肿瘤的发生率来确定
2、染毒方式
（1）根据受试物的理化性质（固、液、气、特殊气味、潮解等）和对人有代表性的接触方式选择
（2）多为经口和经呼吸道接触染毒，也可经皮，具体情况具体分析（喂饲法、管饲法、灌胃法、吞咽胶囊法、气管插管、气管导管、气管切开、静脉注射、皮肤涂擦）
3、剂量设计
1个对照组，必要时设阳性对照组，3个染毒剂量组
（1）最高剂量原则上应尽可能加大，但又不致死
（2）最低剂量应高于人类实际可能接触的剂量，一般不低于高剂量的10%
（3）等比设定，1/3左右（1/4-1/2）
4、试验期限与染毒时间
（1）原则上试验期限要求长期甚至终生，最少不低于受食动物寿命的2/3时间。一般情况下，小鼠1.5~2年，大鼠2-2.5年，一般染毒直至试验结束
（2）试验期间注意问题
出现第一个肿瘤时，每组还有不少于25只动物
当最低剂量组或对照组存活的动物只有25%时，可以结束试验
有明显性别差异的试验，结束时间对不同的性别应有所不同
因明显的毒性作用，只造成高剂量组动物过早死亡，此时不应结束试验
5、结果的观察，分析和评定
（1）每天密切观察动物1~2次（外表、活动、摄食情况等），及时发现濒死动物并进行病理学解剖（防止自溶）
（2）试验最初三个月，每周称重体重1次，以后每2~4周称体重一次
（3）掺入饲料或饮水中染毒时，应记录食物消耗量或饮水量
（4）发现第一例肿瘤时存活的动物数，作为试验终结时的有效动物数
（5）体表及体内各组织器官均应肉眼观察，找出可疑肿块，并进行组织病理学检查
（6）注意有无肿瘤出现，肿瘤出现时间及死亡时间
（7）确定肿瘤的性质和把器官。对已出现肿瘤或可疑肿瘤的器官和肉眼检查有明显病变的器官，应注意观察癌前病变
6、致癌试验常用的指标
发现第一例肿瘤时存活的动物数，作为试验终结时的有效动物数
（1）肿瘤发生率：最重要的指标
（2）多发性：多器官发生肿瘤，同一器官发生多种肿瘤
（3）潜伏期：体表肿瘤直接观察各组第一个肿瘤出现的时间，体内肿瘤分批剖杀，计算平均潜伏期
发育毒性及致畸实验设计要点
设计要点
1、动物选择
（1）食性和受试物代谢过程与人类接近
（2）易饲养、易繁殖、经济之外，反应特别注意妊娠过程较短，每窝产仔数较多，以及胎盘构造与人类接近的动物
（3）致畸适应可选用两种哺乳动物，一般首先考虑大鼠，此外为小鼠或家兔
2、剂量分组
（1）致畸实验一般应先进行预试验，确定引起母体中毒的剂量。一般用孕鼠8~10只，在妊娠5到16天内给予受试物。如出现较严重的母体中毒，流产或胚胎大量死亡，将剂量略为降低，直到，出引起母体轻微中毒一般症状的剂量。根据预实验结果进一步确定正式试验剂量
（2）正式试验最少应设三个剂量组，另设对照组
高剂量组：该剂量一般不超过LD50的1/5-1/3，应引起母体轻微中毒，即进食量减少、体重减轻、死亡不超过10%
低剂量组：可以为LD50的1/100-1/300，不应观察到任何中毒症状
中剂量组：可以允许母体出现某些极轻微中毒症状，其剂量与高剂量组和低剂量组成等比级数关系
（3）如果已掌握或能估计人体实际接触量，也可将实际接触量作为低剂量，并以其10倍左右为最高剂量
（4）急性毒性较强的受试物所采用剂量应稍低，反之可较高
（5）最高剂量组能引起母体轻度中毒，仍未观察到致畸作用，则可确认为该因素不具有致畸作用
3、动物交配处理
（1）将性成熟雌雄动物按雌雄1:1或2:1的比例同笼交配，每日将已确定受孕雌鼠随机分入各剂量组和对照组，确定受孕方法是阴道检查或阴道涂片精子检查
（2）接触受试物的方法与途径应与人体实际接触情况一致。大小鼠一般可自受孕后第5天开始接受受试物，每日一次，持续到第15天
（3）试验期间每天称取母鼠体重，根据体重增长随时调整剂量，观察受孕动物的妊娠情况和胚胎发育情况，受孕动物的体重持续增长，表明妊娠过程及胚胎发育正常
4、胎仔检查
（1）自然分娩前1~2日将受孕动物处死剖腹，取出子宫及活产胎仔，记录死胎及吸收胎。一般大鼠在受孕后19~20天，小鼠第18~19天，家兔在第29天。胎仔在临近出生期间，发育进展极为迅速，相差半日发育情况即有显著差别，骨骼发育尤为显著
（2）孕鼠处死后，从子宫顶端依次取出其中活产幼崽，死胎以及吸收胎，并记录编号
（3）大鼠和家兔还应取出卵巢，记录黄体数用来代表排卵数
（4）活产胎仔取出后先检查性别，逐只称重，并按窝计算平均体重，然后进行畸形检查
（5）为保证哺乳机会，一般主张每窝保留8只幼崽，并尽量雌雄数量相等
动物试验的缺点
动物试验结果外推到人的不确定性
动物高剂量接触与人类实际量接触的区别
动物实验的优点
容易控制接触条件与接触动物的数量
人为选择实验动物年龄和生理状态
人为选择检测效应指标（观察终点）
专题五 管理毒理学及其分支学科
管理毒理学
毒理学安全性评价程序的基本内容
毒理学试验前有关资料的收集
为了预测外源化学物的毒性，做好毒理学实验的设计，在毒理学试验前，必须尽可能收集外源化学物的有关资料。如化学结构式，纯度，杂质含量，沸点，蒸气压，溶解性以及类似物的毒性资料，人体可能的摄入量等
化学物毒理学实验的程序和项目
人群暴露资料
对职业暴露人群的监测
在环境污染区居民的调查
对药物毒性的临床观察
对中毒事故的调查
对志愿人员的试验与检测等
安全性评价的原则
一般遵循分阶段试验的原则（不同评价程序对毒性试验划分的阶段性要求不同）
根据受试物质的种类选择相应的程序
优先安排试验周期短，费用低，预测价值高的实验——减少资源消耗
毒理学安全性评价程序多分为哪四个阶段？
第一阶段：急性毒性试验，局部毒性评价
第二阶段：遗传毒性试验与致畸试验
第三阶段：亚慢性毒性试验、繁殖试验、代谢试验
第四阶段：慢性毒性试验和致癌试验
健康危险度评定的基本内容（复旦版）
危害识别
结构-活性关系
了解化学物的结构，可溶性，酸碱度，亲电子性，挥发性和化学反应等非常重要的信息
体外和短期实验
提供化学物的效应机制信息实验周期短，花费少，实验包括遗传毒性试验，生殖发育毒性实验，神经毒性实验，免疫毒性实验等
实验动物
实验动物数据是危害识别中最主要的组成部分，动物实验有急性亚慢性，慢性毒性实验，致畸，致癌，致突变实验等
流行病学资料
是人类危险性评价中最可靠的证据
剂量-反应评价
有阈值效应的剂量反应评价：非致癌化学物，生殖发育毒物等
无阈值效应的剂量反应评价：一般认为致癌毒性和致突变毒性在零以上的任何剂量均可发生
暴露评价
暴露途径
在职业环境中可能以吸入为主，而在生活环境中可能以食入为主
暴露量
暴露的持续时间，浓度和频率等参数可以作为暴露指数使用
暴露评估的复杂性
除了考虑环境介质和暴露途径的贡献率，还要考虑暴露人群的年龄。性别，数量，分组和其他特征，如营养，吸烟等有关影响因素，及遗传背景差异等易感性因素。要描述不确定因素和评估结果的波动范围及可信性
暴露评估方法
调查表，环境监测，生物监测等
危害特征分析
危害特征分析是根据所评价化学物对健康产生有害作用的可能性估计，是分析和综合有危害识别、剂量反应关系评价及暴露评估而来的数据、信息及结论，给予政府和管理层关键的发现和信息，从而可以应用于公共卫生决策
健康风险评估的步骤（人卫版）
危害识别
风险评估的第一阶段（定性阶段）。根据流行病学，动物试验，体外试验，结构-活性关系等科学数据和文献信息，确定人体暴露于某种外源因素后，是否会对健康造成不良影响，造成不良影响的性质和特点
危害表征
对于危害因素相关的不良健康作用进行定量描述，包括剂量-反应关系评定及其伴随的不确定性，危害表征的剂量反应关系评定分为阈值法和非阈值法
暴露评定
确定人体通过不同的途径接触化学物的量及接触条件，风险评估中最不确定的部分
风险表征
又称危险度特征分析，是在危害识别，危害表中和暴露评估的基础上，对评估结果进行综合分析，描述危害因素对人群健康产生不良作用的风险及其程度，以及评估过程中的不确定性，为管理部门进行化学物的风险管理提供依据
健康效应的分类
有阈值效应：化学物对于机体产生的一般毒效应和致畸效应，只有达到某一剂量水平时才能发生，低于此剂量即检测不到，属于有阈值效应
无阈值效应：目前认为化学毒物的致突变作用和遗传毒性致癌作用在临以上的任何剂量均可发生，即具有零阈值剂量-反应关系
危险度特征评价当中人群流行病学调查及毒理实验的作用/意义
1、体外短期实验的敏感性及特异性有助于预测毒性终点
2、体内体外实验可以提供效应机制信息，体外和短期试验周期短、花费少，为人群调查提供理论保证
3、长期慢性实验为致癌物的评价提供有力支撑
4、动物实验的数据是危害识别的重要组成部分
5、人为控制实验条件及各种混杂因素，确切反映暴露效应关系，因果论证更加明确
6、人群流行病学调查资料无需外推，是人类危险性评价的最可信证据
7、多种流行病学方法（病例对照研究，队列研究和横断面研究等）的综合运用为复杂暴露-效应关系研究提供可能
风险分析的内容/构成
风险分析：对机器系统或（亚）人群可能暴露于某一危害的预测和控制过程
内容
风险评估：对不良结果发生的概率进行描述和定量，包括健康风险评估和环境风险评估
风险管理：管理部门根据风险评估结果，权衡做出管理决策的过程，必要时，选择并采取适当的控制措施控制，对人体造成危害
风险交流：只在风险分析全过程中，风险评估者，风险管理者，消费者，产业界，学术界和其他利益相关方对风险风险相关因素和风险、感知的信息和观点，包括对风险评估结果解释和风险管理决策依据的交流过程
安全性评价与风险分析区别与联系
安全性评价需要注意的问题
遵循有关机构的毒理学安全性评价指南
全面贯彻执行GLP
贯彻3R
必要时进行靶器官毒理学研究
风险管理的原则
在风险管理决策中，保护人类健康是首要考虑的问题
风险-效益分析：权衡利弊
风险管理决策和实施应是透明的
预警原则
风险交流的原则
互动性
公开透明性
及时性
靶器官毒理学
分支学科