第一章 造血及造血调控

《临床血液学检验技术》第一章造血及造血调控，内容有 造血器官与造血微环境、血细胞的生长发育、血细胞生理、结构与功能、造血调控、血细胞凋亡与自噬，一起来看。

第一章 造血及造血调控

• 造血器官与造血微环境
  • 造血器官
    • 造血器官起源于中胚层的原始间页细胞
    • 胚胎期的造血器官
      • 中胚层造血，人胚2周末至第9周，人体唯一的血管内造血，形成第一代巨幼红细胞，产生的血红蛋白为：Hb-Gower1、Hb-Gower2和Hb-portland
      • 肝脏造血，人胚6周至第7个月，产生第二代幼红细胞，4个月时可形成粒细胞
      • 脾脏造血，人胚5周至出生后，先产生红细胞，以后产生粒细胞，5个月可以形成淋巴细胞和单核细胞，出生后生成淋巴细胞
      • 胸腺造血，人胚6周至第7周，生成淋巴细胞，也可以产生红细胞和粒细胞
      • 淋巴结造血，人胚7周至出生后，终生产淋巴细胞和浆细胞
      • 骨髓造血，人胚14周至出生后，出生后唯一产生粒、红、巨核细胞的器官，也可产生淋巴细胞、浆细胞和单核细胞。除HbF外，还可产生HbA和HbA2
      • 各类细胞形成的顺序：红细胞、粒细胞、巨核细胞、淋巴细胞、单核细胞
    • 出生后的造血器官
      • 骨髓造血：红骨髓和黄骨髓各自占50%
        • 红骨髓
        • 黄骨髓
      • 淋巴器官造血
        • 胸腺：产生淋巴细胞和胸腺素
        • 脾：是T、B淋巴细胞分化成熟的主要场所之一
        • 淋巴结造血：
    • 髓外造血：
      • 胎儿在出生2个月后，骨髓以外的组织如肝、脾、淋巴结不在造血
      • 在某些病理情况下，脾外组织恢复造血功能
      • 由于肝、脾、淋巴结无骨髓—血屏障，外周血常出现幼稚粒细胞、有核红细胞。
  • 造血微环境
    • 骨髓基质细胞
      • 一群复杂的异质细胞
        • 基质干细胞
        • 成纤维细胞
        • 内皮细胞
        • 脂肪细胞
        • 巨噬细胞
      • 生理作用
        • 分泌造血因子
        • 分泌黏附因子
    • 细胞外基质
      • 由骨髓基质细胞分泌 ，主要分泌蛋白和多糖组成。
    • 微血管
    • 神经
    • 细胞因子
      • 由骨髓基质细胞分泌，包括干细胞因子、粒—单系集落刺激因子、白细胞介素、白血病抑制因子、转化生长因子
      • 包括
        • 干细胞因子
        • 粒-单集落刺激因子
        • 白细胞介素
        • 转化生长因子
• 血细胞的生长发育
  • 各类血细胞发育过程可分为：造血干细胞、造血祖细胞、原始及幼稚细胞
  • 造血干/祖细胞及骨髓间充质干细胞
    • 造血干细胞
      • 按发育阶段分
        • 胚胎干细胞
        • 成体干细胞
      • 分化潜能大小分
        • 全能干细胞
        • 多能干细胞
        • 专能干细胞
      • CD34、CD133阳性
    • 造血祖细胞
      • 指一类由造血干细胞分化而来，但部分或全部失去了自我更新能力的过渡性、增值性的细胞群
      • 包括
        • T细胞祖细胞（CFU-TL）
        • B细胞祖细胞（CFU-BL）
        • 红细胞祖细胞（CFU-E）
        • 粒-单系祖细胞（CFU-GM）
        • 粒系祖细胞（CFU-G）
        • 单核系祖细胞（CFU-M）
        • 巨核系祖细胞（CFU-Meg）
        • 嗜酸性粒细胞祖细胞（CFU-Eos）
        • 嗜碱性粒细胞祖细胞（CFU-Bas）
      • CD34表达较弱，表达CD38
  • 血细胞的发育及命名
    • 细胞的发育
      • 血细胞的增值
        • 有丝分裂：主要方式
        • 无私分裂：
          • 如巨核细胞以连续双倍DNA的方式增值，巨核细胞属多倍体细胞
      • 血细胞的分化
      • 血细胞的成熟
      • 血细胞的释放
    • 血细胞的命名
      • 红细胞系
        • 原始红细胞、早幼红细胞、中幼红细胞、晚幼红细胞、成熟红细胞
      • 粒细胞系
        • 原始粒细胞、早幼粒细胞、中幼粒细胞、晚幼粒细胞、杆状核粒细胞、分叶核粒细胞
      • 淋巴细胞系
        • 原始淋巴细胞、幼稚淋巴细胞、淋巴细胞
      • 单核细胞系
        • 原始单核细胞、幼稚单核细胞、单核细胞
      • 巨核细胞系
        • 原始巨核细胞、幼稚巨核细胞、颗粒型巨核细胞、产版型巨核细胞、裸核、血小板
      • 浆细胞系
        • 原始浆细胞、幼稚浆细胞、浆细胞
  • 血细胞发育成熟的一般规律
    • 血细胞演变的一般规律
      • 胞体:大→小
        • 巨核细胞由小变大，早幼粒细胞比原始粒细胞大
      • 核质比例：大→小
        • 淋巴系细胞(大淋巴细胞除外）核质比例均较大
      • 胞核大小：大→小
        • 巨核细胞的胞核从小到大，红细胞的胞核消失
      • 核仁：有、清楚→模糊→消失
        • 原始巨核细胞的核仁常不清
      • 染色质：细致→粗→块状、团块状
        • 单核细胞及淋巴细胞的副染色质常不明显
      • 核型：圆形→凹陷→分页
        • 红系、浆系的胞核多呈圆形
      • 胞质量：少→多
        • 淋巴系、浆系的胞质量变化常不大
      • 胞质嗜碱性：强→弱，蓝→淡蓝
        • 红系的胞质从深蓝色→灰蓝色→灰红色→淡红色
      • 胞质颗粒：无→有
        • 红系细胞无颗粒
    • 血细胞发育过程中表型分化特征
      • 造血干/祖细胞的免疫表型：CD34、CD38、CD90、CD133
      • 定向祖细胞免疫表型分化特征：
        • 淋巴系祖细胞
          • CD34+CD45RA+CD7+CD10+
        • 髓系祖细胞：
• 血细胞生理、结构与功能
  • 红细胞系统
    • 红细胞膜
      • 磷脂
      • 胆固醇
      • 中性脂肪糖脂
    • 胞质中的血红蛋白
      • 血红蛋白由两对珠蛋白肽链和4个亚铁红素组成
      • 人类珠蛋白肽链有：a、β、γ、δ、ε、ζ
      • 成人生理性的Hb包括以下三种
        • ①HbA(a2β2)：占96%～98%；
        • ②HbA2(a282)：占1.0%～3.1%；
        • ③HbF(a2Y2)：又称“胎儿血红蛋白”,生理情况下成人HbF<2%。HbF是胎儿血红蛋白的主要成分，占胎儿期Hb的80%以上；胎儿出生后HbF迅速下降，2 岁时接近成人水平。
      • 铁
        • 以铁蛋白和含铁血黄素存在细胞中
  • 粒细胞系统
    • 细胞颗粒
      • 嗜苯胺蓝颗粒：颗粒或初级颗粒，是从高尔基复合体中发育而来，颗粒中含有髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、溶菌酶、阴离子抗菌蛋白质、酸性水解酶类及中性蛋白酶类等物质，在吞噬杀菌过程中起溶解和消化作用；
      • 中性颗粒
      • 嗜酸性颗粒
      • 嗜碱性颗粒
    • 为防御细胞
      • 黏附作用
      • 趋化作用
      • 吞噬作用
      • 杀菌作用
  • 单核-巨噬细胞系统
    • 单核细胞和巨噬细胞有共同来源
    • 单核巨噬细胞有趋向、吞噬、抗原递呈、合成分泌活性物质、抗肿瘤、调节白蛋白。
  • 淋巴—浆细胞系统
    • 分为三大类
      • T淋巴细胞
        • 胸腺依赖性淋巴细胞
          • CD4+T细胞
          • CD8+T细胞
      • B淋巴细胞
        • 骨髓依赖性淋巴细胞
        • 参与淋巴细胞激活、抗原处理、免疫球蛋白的分泌和细胞介导的细胞毒反应
      • 自然杀伤细胞（NK）
        • 直接细胞毒作用
  • 巨核细胞系统
    • 骨髓中最大的血细胞
    • 主要功能为形成血小板、参与止血和凝血的作用
• 造血调控
  • 造血的基因调控
    • 原癌基因的调控
      • 正信号，显性
    • 抑癌基因的调控
      • 负信号、隐性
    • 信号转导的调控
    • miRNA的调控
  • 造血的体液调控
    • 造血正向调控因子
      • 干细胞因子（SCF）：
      • Flt-3配体
      • 集落刺激因子（CSF）
        • 多系集落刺激因子：白细胞介素3
          • 细胞和肥大细胞分泌。其主要造血调控作用是：①刺激多系细胞集落生长，所获得的集落中可含有不同分化程度的幼红细胞、粒细胞、单核细胞和巨核细胞；
          • ②促进肥大细胞生长；
          • ③诱导巨噬细胞表达M-CSF；
          • ④与EPO协同作用促进BFU-E及CFU-E的增殖；
          • ⑤与CSF-1、GM-CSF、G-CSF或IL-1协同促进HPP-CFC的生长；
          • ⑥与IL-2协同促进T细胞的生长；
          • ⑦体外能促进BFU-E和髓系白血病细胞的增殖。
        • 粒-单核细胞集落刺激因子：由肥大细胞、T细胞、内皮细胞、成纤维细胞产生
          • 促进中性粒细胞和单核细胞增殖、分化、成熟，并能刺激红系、巨核系及嗜酸性粒细胞祖细胞增殖、分化并形成集落。
        • 粒细胞集落刺激因子：由单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞产生
          • ①促进粒系祖细胞的增殖、分化和集落的形成：
          • ②诱导早期造血干/祖细胞从G。期进入G1~S期；的增殖与分化。
          • ③诱导某些白血病细胞株分化成熟
          • ④与IL-3、GM-CSF及其他因子协同促进造血细胞
        • 单核细胞集落刺激因子：又称CSF-1，由单核细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、上皮细胞、血管内皮细胞和成骨细胞合成。
          • ①促进单核-巨噬细胞的增殖和分化
          • ②可诱导原、幼单核细胞的产生；
          • ③诱导单核细胞向巨噬细胞分化。
      • 促红细胞生成素:一种糖蛋白，由肾、胎儿肝脏合成
        • ①能刺激造血干细胞生成红系祖细胞及以后各阶段细胞。
        • ②能促进幼红细胞分化和成熟，缩短红细胞产生的时间，促进幼红细胞脱核，提早进入血液
        • ③促进幼红细胞合成血红蛋白。
        • ④减低红系祖细胞凋亡比例。重组人EPO在临床主要用于治疗各种贫血。
      • 白细胞介素
      • 白血病抑制因子
      • 巨核细胞集落刺激因子和血小板生成素
      • 其他细胞因子
        • 胰岛素样生长因子
        • 肝细胞样生成因子
        • 血小板衍生生长因子
    • 负向生长调控因子
      • 转化生长因子β
      • 肿瘤坏死生长因子
      • 干扰素
      • 趋化因子
      • 其他因子：乳铁蛋白、前列环素
• 血细胞凋亡与自噬
  • 细胞凋亡与自噬的概念与特征
    • 凋亡
      • 概念
        • Ⅰ型程序性细胞死亡
      • 形态特征
        • 形态特征：凋亡小体，细胞邹缩、染色质保持完整、融媒体增多、DNA片段化
      • 生物化学特征
        • ①染色质DNA的降解。
        • ②RNA与蛋白质大分子的合成。
        • ③胞质内Ca2+浓度增高。
        • ④内源性核酸内切酶与蛋白酶的激活。
    • 自噬
      • 概念
        • 真核细胞利用溶酶体对细胞器及蛋白质进行降解
        • 形态特征：胞质中出现大量双膜自噬体和自噬溶酶体，自噬前体（游离双膜结构，形成杯状凹陷）
        • 生化特征：LC3是目前检测自噬唯一的标志蛋白。
  • 细胞凋亡与自噬的基因调控
    • 细胞凋亡的基因调控
      • ①c-myc基因：
      • ②c-ABL基因：
      • ③ ras相关基因
      • ④bcl-2基因
      • ⑤c-kit基因：
    • 细胞死亡基因
      • ①p53抑癌基因缺乏时细胞凋亡明显受影响，p53基因可与
      • 多种癌基因和生长因子（如c-myc、bcl-2、TGF-β、IL-3等）协同调节细胞凋亡。
      • ②RB是视网膜母细胞瘤基因，能促进细胞凋亡。
      • ③WT-1是儿童肾母细胞瘤(Wilms tumor)的抑癌基因，其缺失是肾母细胞瘤产生的分子机制，也直接与凋亡有关。
      • ④Bax是从表达bcl-2的人B细胞系RLT中鉴定分离出的一种新型蛋白质分子，与bcl-2具有高度的同源性，Bax的表达可以拮抗bel-2促进细胞增殖和抑制凋亡的作用，因此bax/bcl-2可作为死亡基因的代表。
      • ⑤ICE即白细胞介素1β转换酶，是一种蛋白裂解酶，其引起的细胞凋亡可被bcl-2等阻断，说明ICE是人体内控制程序性细胞死亡的自杀基因。
      • ⑥CLU即丛生蛋白(clusterin)基因，又称睾酮抑制性前列腺信使-2基因（TRPM-2）、硫化糖蛋白-2基因（SGP-2），广泛表达于机体多种组织。
      • ⑦c-rel是一种癌基因，可诱导细胞凋亡。
    • 自噬的基因调控
      • 1.Beclin-1信号通路
      • 2.mTOR信号通路
      • 3.p53信号通路
      • 4.LC3信号通路
  • 细胞凋亡与自噬的生物学意义