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第十章出血与血栓性疾病应用
《临床血液学检验技术》第十章出血与血栓性疾病应用，分享了出血与血栓性疾病概述、常见出血性疾病及检验、常见血栓性疾病及检验、抗血栓和溶栓治疗监测，快来看看吧！
编辑于2023-05-01 10:35:33 陕西- 检验医学
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第十章出血与血栓性疾病应用
第一节出血与血栓性疾病概述
一、出血性疾病
出血性疾病分类
血管因素
遗传性
遗传性毛细血管扩张症、血管性血友病、血管周围支撑性组织异常
获得性
过敏性紫癜、单纯性紫癜、药物性紫癜、老年性紫癜、自身免疫性紫癜、感染、代谢因素、化学因素、机械因素所致血管壁损伤等
血小板因素
血小板减少
免疫性血小板减少症、药源性血小板减少症、再生障碍性贫血、肿瘤浸润、白血病、免疫性疾病、DIC、脾功能亢进、血栓性血小板减少性紫癜等
血小板增多
原发性血小板增多症、真性红细胞增多症、脾切除、肿瘤、炎症
血小板功能障碍
血小板无力症、巨大血小板综合征、贮存池病，药物、免疫因素、MDS、肝病、尿毒症引起的血小板功能缺陷
凝血因子异常
遗传性凝血因子异常
血友病A、血友病B，FXI、FV、FⅦ、FX、FⅧ缺乏，先天性低(无）纤维蛋白原血症、凝血酶原缺乏、复合性凝血因子缺乏
获得性凝血因子异常
肝病、维生素K缺乏、急性白血病、淋巴瘤、结缔组织病等
纤溶亢进
原发性
遗传性纤溶抑制物缺乏或纤溶酶原活性增高，严重的肝脏疾病、肿瘤、手术和创伤等易诱发纤溶亢进
获得性
可见于血栓形成、DIC及严重肝病（继发性）
病理性循环物质增多
获得性FⅧ、FX、FX和FⅧ等抑制物、自身免疫性疾病、恶性肿瘤，肝素样抗凝物质、狼疮抗凝物质增多等
出血性疾病的实验室检验程序
一期止血缺陷的筛检试验及应用
（1）BT和PLT均正常：除健康人外，多数是由于单纯血管壁通透性和（或）脆性增加所致的血管性紫癜，如过敏性紫癜、遗传性出血性毛细血管扩张症和单纯性紫癜等。
（2)BT延长和PLT减少：多数是由于血小板数量减少所引起的血小板减少性紫癜，如原发性和继发性血小板减少症。
（3）BT延长和PLT正常：多数是由于血小板功能异常或某些凝血因子缺乏所引起的出血性疾病，如遗传性、获得性血小板功能异常症或血管性血友病(vWD）、低（无）纤维蛋白原血症。其中vWD患者通常在口服阿司匹林后出现BT延长（阿司匹林耐量试验阳性）。
（4）BT延长和PLT增多：常见于原发性和继发性（反应性）血小板增多症。
二期止血缺陷的筛检试验及应用
1）APTT和PT均正常：见于健康人或血栓与止血改变处于代偿阶段，若临床有较明显的延迟性出血，则见于遗传性或获得性FXⅧ缺乏症。
(2）APTT延长和PT正常：多数是由于内源凝血途径缺陷所致的出血性疾病，如血友
病A、B和FXI缺乏症；F缺乏可以表现为APTT延长和PT正常，但临床上出血不明显或表现为血栓栓塞症状。
（3）APTT正常和PT延长：多数是由于外源凝血途径缺陷所致的出血性疾病，如遗传性或获得性F缺乏症。
（4)APTT和PT都延长：多数是由于共同途径缺陷所致的出血性疾病，如遗传性或获得性FX、V、凝血酶原缺陷和纤维蛋白原缺陷症等。
此外，临床应用肝素治疗时，APTT也相应延长；应用口服抗凝剂治疗时，PT相应延长；病理性抗凝物质增多可有APTT、PT延长。
纤溶活性亢进的筛检试验及应用
（1）FDPs和D-D均阴性：表示纤溶活性正常，临床的出血症状可能与纤溶无关。
（2）FDPs阳性，D-D阴性：理论上只见于纤维蛋白原被降解，而纤维蛋白未被降解，即原发性纤溶，可见于肝病、纤溶初期、剧烈运动后、类风湿关节炎等情况。
（3）FDPs阴性，D-D阳性：理论上只见于纤维蛋白被降解，而纤维蛋白原未被降解，实际上这种情况多数属于FDPs的假阴性。
（4)FDPs和D-D均阳性：表示纤维蛋白原和纤维蛋白同时被降解，见于继发性纤溶，如DIC和溶血栓治疗后，这种情况临床最为多见。通过上述试验，结合临床资料对检验结果进行综合分析，对出血性疾病作出诊断或鉴别诊断。
二、血栓性疾病
第二节常见出血性疾病及检验
一、过敏性紫癜
【概述】 过敏性紫癜又称许兰-亨诺综合征(Schönlein-Henoch syndrome),是一种以皮肤、黏膜出血为主要临床表现的毛细血管变态反应性出血性疾病。发病人群以儿童与青年人为主，80%以上患者发病年龄小于20岁。该病发病机制是某些致敏物质(变应原）引起机体发生变态反应，导致毛细血管壁脆性和(或)通透性增加，使血液渗出到血管外而发病。
变应原通过以下两种变态反应类型引起血管病变：
①速发型变态反应：由肥大细胞所释放的白三烯和组胺等生物活性物质导致毛细血管扩张或通透性增加；
②抗原抗体复合物：主要是含IgA的免疫复合物沉积在毛细血管壁上使补体激活引起血管炎症性反应。
临床上根据体征可将过敏性紫癜分为
皮肤型（单纯紫癜型）
腹型（Schönlein型）
关节型（Henoch型）
肾型等，若同时累及两种以上部位时称为混合型。
该病临床表现多样，可表现为乏力、倦怠、纳差、低热等非特异性前驱症状。各型常见的临床表现主要有
1.皮肤症状皮肤紫癜为本病最常见的首发症状。大多于前驱症状2~3天后出现，通常为对称性分布，多见于下肢伸侧及臀部，分批出现，紫癜多呈紫红色，略高于皮面，大小不等，可融合成片，紫癜可伴有局部或弥漫性水肿、荨麻疹及多形性红斑，偶有瘙痒感。
2.腹部症状大约50%的患者出现腹痛，发生在皮肤紫癜的1～7天，位于脐周或下腹部，呈阵发性绞痛，可伴有压痛但无肌紧张，呈症状与体征分离。严重者可合并呕吐及消化道出血(呕血、便血等)。
3.关节症状过敏性紫癜常累及膝、踝等大关节，呈游走性，关节局部可有明显的红、肿、热、痛及运动障碍，反复发作。
4.肾脏病变大约1/2～1/3过敏性紫癜的患者可出现肾脏病变，多在皮肤紫癜出现后第1~8周内发生，持续时间可为数月或数年。临床表现主要为蛋白尿、血尿、高血压、水肿等。紫癜性肾炎根据临床进展分为急进型肾炎、慢性肾小球肾炎、肾病综合征和迁移性肾炎四种类型。
实验室检查
【实验室检查】实验室检验对过敏性紫癜的诊断缺乏特异性及敏感性。
1.一般检测白细胞正常或轻度升高，伴有感染时可增高，合并寄生虫感染者可见嗜酸性粒细胞增高；红细胞和血红蛋白正常或轻度降低，若出现内脏出血时可见中度失血性贫血；血小板多正常。尿常规结果取决于肾脏累及程度，伴发肾炎时常见血尿和蛋白尿，偶见管型尿。当累及胃肠道时可出现便隐血阳性。2/3患者可见血沉增高；抗“O”及血清循环免疫复合物（CIC）检查可增高。严重紫癜性肾炎患者可见肌酐及尿素氮增高。
2.凝血象检测约30%~50%患者束臂试验阳性。BT、CT、血块收缩时间及血小板计数等均正常。
3.免疫学检测约50%患者血清IgA和IgG增高，部分患者IgE增高，但以IgA增高显著，临床无特异性表现。
4.皮肤或肾脏活检皮肤、肾脏组织活检，观察病理学及超微结构变化对不典型患者诊断具有重要价值。
二、免疫性血小板减少症
免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia)也称原发性血小板减少症 (idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP)，是一种因免疫因素导致血小板破坏过多而引发的疾病。本病多发于儿童、青壮年，女性多于男性，以外周血血小板减少、血小板生存时间缩短为特征。
分型
①急性型，典型者见于3~7岁儿童，常在紫癜出现前1～3周有上呼吸道感染病史。起病急骤，常伴有发热、皮肤紫癜、黏膜出血及泌尿道、胃肠道等内脏出血，少数患者可发生颅内出血。病程呈自限性，多数患者在半年内自愈。
②慢性型，多见于青壮年。发病前常无诱因，起病缓慢，临床表现以皮肤、黏膜出血为主，女性患者可表现为月经量过多，脾脏不大或稍大。病程长达1至数年，且反复发作。
【实验室检查】
1.血象血小板明显减少，急性型较慢性型显著；血小板形态可有改变，如体积增大、形态异常、颗粒减少、染色过深等。出血时间延长，血块退缩不良，束臂试验呈阳性。除严重出血外，一般无明显贫血及白细胞减少。
2.血小板功能检测ITP患者血小板黏附功能检测常常减低；血小板聚集功能检测，对胶原、ADP、肾上腺素或凝血酶诱导的血小板聚集反应则可表现为增强或减弱；PF；的活性检测减低。
3.骨髓象检查急性型骨髓巨核细胞常明显增多，成熟障碍，以幼稚型巨核细胞增多为主，可见胞质颗粒减少，嗜碱性较强，产血小板型巨核细胞明显减少甚至缺如，细胞质中出现空泡变性。慢性型骨髓巨核细胞数正常或增多，以颗粒型增多为主，产血小板型巨核细胞明显减少或缺如；在少数病程较长的难治性ITP患者，骨髓中巨核细胞数可减少。
4.血小板膜糖蛋白特异性自身抗体检测目前多推荐采用单克隆抗体特异性俘获血小板抗原试验(monoclonal antibody immobilization of platelet antigen assay,MAIPA)方法,它可以直接检测抗血小板膜糖蛋白GPlb/IⅢa、GPIb/X等特异性自身抗体，能够区分免疫性与非免疫性血小板减少，敏感性及特异性均较高，有助于ITP的诊断。而血小板表面相关抗体（PAIgG、PAIgA、PAIgM和PAC3)的检测，虽然敏感性高，但特异性差，不被推荐采用。
5.其他检测包括血小板生成素（TPO）、网织血小板（RP）、血小板微颗粒（PMP）的检测等。RP代表新生血小板，联合检测RP和TPO有利于鉴别血小板减少的原因。ITP患者因血小板破坏增多，巨核细胞代偿性增多，故RP百分率明显增高，而血清TPO水平无明显升高；再生障碍性贫血患者，巨核细胞和血小板均减少，RP显著降低，血清TPO水平明显升高。ITP患者中出现PMP增高伴有大血小板者，提示止血功能较好，出血风险较小。
三、血栓性血小板减少性紫癜
【概述】 血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP)是一种微血管性出血综合征，由Moschcowitz于1924年首先报道，1958年开始使用血栓性血小板减少性紫癜这一名称。TTP的发病机制是由遗传性或获得性原因导致血管性血友病因子裂解酶(vWF-CP)质的缺陷或量的缺乏，使vWF-CP无法正常降解大分子的vWF多聚体，后者可与血小板结合，促进血小板的黏附和聚集，增加血小板在血管内的滞留，在体内形成广泛的微血栓。
TTP起病急骤，10～40岁年龄高发，儿童及青壮年女性多见。临床表现以微血管病性溶血性贫血、血小板减少和神经精神症状组成的“三联症”为特征，若同时伴有发热和肾脏损害，则为本病典型的“五联症”。
实验室检查
1.血象和骨髓象正细胞正色素性贫血，网织红细胞显著增高；95%的患者血涂片见红细胞碎片、有核红细胞及异形红细胞：白细胞总数常增高，伴中性粒细胞核左移；96%以上患者可见血小板减少，多在（10～50）×10L之间。骨髓象可见红系细胞增生明显活跃，巨核细胞增生或正常，常伴成熟障碍。
2.溶血指标检查 TTP以血管内溶血为特征，可见血清游离血红蛋白和非结合胆红素增高，结合珠蛋白降低，血清LDH浓度升高，但Coombs试验阴性。
3.血管性血友病因子检测可见超大分子量vWF,vWF：Ag含量增高而vWF-CP出现质的缺陷或量的缺乏为诊断TTP的“金标准”。
4.组织病理学检查病变部位组织活检可见广泛的微血管内透明血栓。
四、遗传性血小板功能异常疾病
【概述】遗传性血小板功能异常疾病，主要包括血小板无力症和巨血小板综合征，贮存池病、PF；缺乏症及血小板活化缺陷等。患者临床表现为皮肤和黏膜轻度至中度的出血，手术、创伤和分娩后出血加重，且难于止血。
1.血小板无力症（GT） 也称为Glanzmann病，为常染色体隐性遗传性疾病。该病的基本缺陷是血小板膜糖蛋白GPIb/Ⅲa异常，同时伴有编码GPIb/Ⅲa基因的缺陷，导致患者的血小板对胶原、ADP、凝血酶、肾上腺素、花生四烯酸等诱导的聚集无反应，但对瑞斯托霉素（RIS)诱导的血小板凝集反应良好。临床以皮肤黏膜出血为主，可有外伤或手术后出血不止，随年龄增加有减轻趋势。实验室检查：GPIb/Ⅲa（CD41b/CD61）减少、缺乏或质量异常，出血时间延长，PF3有效性下降，血块收缩功能不良或正常。
2.巨血小板综合征 也称为Bernard-Soulier综合征，为常染色体隐性遗传性疾病。该病的基本缺陷为血小板膜糖蛋白GPIb/IX或GPV的异常，也可有编码GPIb/IX或GPV基因的缺陷，导致患者的血小板膜不能与vWF结合，而使血小板不能黏附于内皮下组织，并对瑞斯托霉素诱导的血小板凝集无反应。杂合子一般无临床症状，纯合子自幼有出血倾向，表现为轻度或中度的皮肤黏膜出血，但无深部脏器及关节出血。患者的血小板膜不能结合vWF，使其不能黏附于内皮下组织。实验室检查：血小板数量减少、体积增大，出血时间延长，对瑞斯托霉素不发生凝集反应，血小板GPIb/IX（CD42b，CD42c/42a）减少，血小板黏附率可减低。
3.贮藏池病（storage pool disease) 是指血小板缺乏贮存颗粒或某种内容物释放障碍，该病包括a颗粒缺陷症（即灰色血小板综合征）、致密颗粒缺陷症及a颗粒与致密颗粒联合缺陷症。这些疾病有的为常染色体隐性遗传性疾病，有的为常染色体显性遗传性疾病。该病表现患者血小板对胶原、ADP和凝血酶等诱导剂缺乏释放反应，而使血小板释放产物减少。血小板聚集试验有初发聚集反应而无次发聚集反应，电镜下缺乏8及a颗粒或它们的内容物减少，但它们的血小板花生四烯酸代谢正常。
4.血小板第3因子（PF3）缺乏症为常染色体隐性遗传性疾病。该病的基本缺陷是血小板膜磷脂结构异常，使血小板表面缺乏FVa和FXa的受体，致使血小板不能有效提供凝血催化表面，引起凝血途径异常。该病表现为血小板凝血活性（PF，有效性）检测异常。
【实验室检查】见表10-3。
五、血友病
【概述】血友病（hemophilia)是因遗传性FW和FⅨ基因缺陷引起的激活凝血酶原酶的功能障碍而导致的一组出血性疾病。其中Fm基因缺陷所致的血友病称为血友病A(HA)，也称血友病甲或凝血因子Ⅷ缺乏症；而FⅨ基因缺陷所致的血友病称为血友病B(HB)，也称血友病乙或凝血因子Ⅸ缺乏症。血友病A与血友病B的发病率为138：20。
血友病A与血液病B的遗传方式均为性连锁(伴性)隐性遗传，FⅧ位于Xq28,FIX位于Xq27。血友病患者所生的女儿均为致病基因携带者，所生儿子均为健康人。
主要临床特点为自幼自发性出血或轻微外伤后出血难止，出血部位常为负重的大关节腔内和负重的肌群内。关节腔内长期反复出血可导致关节腔纤维组织增生、粘连，造成关节畸形与残疾，也可有“血友病假瘤”形成。血友病患者皮肤瘀斑、黏膜出血也较多见；重型血友病可发生内脏出血（如咯血、血尿、黑便)，甚至发生颅内出血而危及生命。血友病患者出血用常规的止血药物无效，但输注新鲜血浆或针对缺乏的凝血因子制剂则疗效显著。
【实验室检查】
1.凝血筛检试验在内源性凝血系统的筛选试验中，硅化凝血时间和活化凝血时间最敏感，其次是APTT。APTT延长，PT正常。
2.凝血因子活性检测FI、FIX和FXI活性（FⅧ：C、FIX：C和FXI：C）减低为常用的确诊试验，根据凝血因子活性缺乏程度不同分为亚临床型（25%~45%）、轻型（5%~25%）、中型（1%～5%）及重型（≤1％）。
3.凝血因子抗原含量检测FⅧI、FIX和FXI抗原含量（FⅧ：Ag、FIX：Ag和FXI：Ag)常减低或正常。结合凝血因子促凝活性检测结果，可确定各凝血因子的交叉反应物质（CRM）属于阴性或阳性。若活性和抗原含量同步降低则为CRM阴性（CRM）,提示凝血因子量的减低；若凝血因子活性下降、抗原含量不降低则为CRM阳性（CRM+)，提示相关凝血因子结构异常。
4.排除试验 vWF：Ag、vWF：Rco及BT检测可排除血管性血友病(vWD)；APTT纠正试验可排除FⅧ、FIX、FXI的抑制物（尤其是FⅧ抑制物）。
5.基因诊断采用分子生物学技术进行基因诊断，可确定基因突变类型，为致病基因携带者及产前基因诊断提供依据。基因诊断包括直接基因诊断与间接基因诊断。直接基因诊断是指通过各种方式发现致病的基因缺陷，例如血友病A患者，先用PCR技术检测致病的常见基因缺陷，如内含子22倒位（见于26.3%的血友病A患者）和内含子1倒位（见于2.94%的血友病A患者)，任一阳性结果即可确诊血友病A；若结果为阴性，则进一步采用FⅧ基因测序。间接基因诊断是指利用检测目标基因内、外特定位点的多态性，并结合遗传连锁分析，明确特定个体是否携带含致病基因的染色体。直接基因诊断与间接基因诊断密切结合，能极大提高检测阳性率及检测结果的准确率。通过基因诊断，可以为患者家系成员中的相关女性以及胎儿进行血友病携带者和产前诊断提供遗传咨询。有关血友病的实验室检查和鉴别试验见表10-4。
六、血管性血友病
【概述】 血管性血友病(von willebrand disease,vWD)是因血管性血友病因子(von wille-brand factor,vWF)基因缺陷而导致患者血浆中vWF质量异常或者数量减少所引起的一种遗传性出血性疾病。
依据遗传方式、临床表现及实验室检查可将遗传性vWD分为三种类型：
①1型vWD：主要为vWF数量减少引起，vWF多聚体结构基本正常，本型遗传方式为常染色体显性遗传。
②2型vWD：主要因vWF结构与功能缺陷所导致，2型vWD又分为2A、2B、2M及2N四种亚型。
③3型vWD：主要因vWF活性及抗原均极度减低或缺如所引起，3型vWD为常染色体隐性遗传，患者多为纯合子或双重杂合子，此型vWD临床出血表现严重。vWF大分子多聚体缺陷，导致一期止血过程中血小板黏附于受损血管壁的功能发生障碍；另外，由于vWF是FⅧ的载体，vWF异常导致FⅧ：C减低。
实验室检查
1.出血时间检测
2.APTT及FⅧ：C检测
3.vWF：Ag定量检测
4.vWF多聚体检测此检测
5.瑞斯托霉素诱导的血小板聚集反应（RIPA)
6.vWF：Rco检测
7.胶原结合试验本试验
8.FVⅧ结合试验
七、肝病所致的凝血障碍
机制
1.凝血因子和抗凝蛋白合成减少
2.凝血因子和抗凝蛋白消耗过多
3.异常抗凝物质及FDP增多
4.血小板数量减少及功能障碍
八、依赖维生素K凝血因子缺乏症
病因
1.吸收不良综合征
2肠道灭菌综合征
3.新生儿出血症
4.口服抗凝剂
香豆素类衍生物
实验室检查
筛选试验
确诊试验
九、获得性抗凝物质增多
分类
（一）肝素样抗凝物质增多
（二）狼疮抗凝物质增多（LA）
实验室检查
1.筛选试验
2，纠正试验
3.确诊试验
4.排除其他抗凝物质的存在
（三）FⅧ抑制剂
实验室检查
1.筛选试验
2.FⅧ抑制剂
十、弥散性血管内凝血
【概述】弥散性血管内凝血(DIC)是由多种病因引起的血栓与止血病理生理改变的一个中间环节，它不是一个独立的疾病，而是多种疾病均可产生的一种严重并发症。其特点为患者体内发生血小板聚集，生成病理性凝血酶，微血管中出现纤维蛋白沉积而形成广泛性微血栓，从而使大量血小板和凝血因子消耗，导致凝血活性下降，并通过内激活途径导致继发性纤溶亢进。
1.原发性疾病本症常继发于严重感染（重症肝炎、败血症）、大面积灼伤、广泛性手术、体外循环、严重创伤（挤压伤）、恶性肿瘤（急性早幼粒细胞白血病、肿瘤广泛转移等）、产科意外（胎盘早期剥离、羊水栓塞）以及其他疾病(呼吸窘迫综合征、溶血性输血反应）等。
2.DIC临床表现除原发病表现外，可有：
①广泛性出血、注射部位和手术创面渗血难止，大片状皮肤瘀斑、血肿以及广泛的黏膜和内脏出血；
②休克、微循环衰竭、心功能降低和心输出量减少，加上血管扩张和外周阻力降低：
③微血栓栓塞；
④微血管病性溶血性贫血，血涂片可见各种变形的红细胞或呈盔形、星形、多角形、小球形等红细胞碎片；
⑤多器官功能衰竭（MODS）与微血栓形成和微循环灌流障碍、缺血再灌注损伤、白细胞激活和炎症介质的损伤作用等有关，MODS是DIC引起死亡的重要原因。
【实验室检查】
1.反映凝血因子消耗的实验室检查血小板数量减少，PT、APTT延长、Fg含量减低。
2.反映纤溶系统活化的实验室检查纤维蛋白（原）降解产物（FDP)、D-二聚体阳性或定量明显增高，3P实验阳性。由于DIC是一个动态的病理生理变化过程，不能仅靠一个实验室指标及一次检查结果得出结论，故上述试验的动态监测对DIC诊断更有意义。对DIC早期的诊断可选用血栓止血相关标志物检测
3.目前我国通用的DIC诊断标准
（1)存在易致DIC的基础疾病：感染、恶性肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等。
(2）有下述2项以上临床表现：
①严重或多发性出血；
②不能用原发病解释的微循环障碍或休克；
③广泛性皮肤、黏膜栓塞、灶性缺血性坏死、脱落及溃疡形成，或不明原因的肺、肾、脑等脏器衰竭；
④抗凝治疗有效。
（3）实验室检查符合下述3项以上：
①PLT<100×10°/L或进行性减少；
②Fg<1.5g/L或进行性减少；
③3P试验阳性或FDP>20ug/L；
④PT延长/缩短>正常对照值3秒或动态变化；
⑤外周血涂片：破碎/异常红细胞>10%；
⑥ESR<15mm/h。
DIC为继发性纤溶，与原发性纤溶症临床表现相似，有时难以鉴别，但它们的发病机制和治疗原则完全不同，临床实验室检查可为原发性纤溶与继发性纤溶鉴别提供重要依据
第三节常见血栓性疾病及检验
一、急性心肌梗死
二、脑梗死
三、肺栓塞与肺梗死
四、深静脉血栓形成
五、血栓前状态
六、易栓症
第四节抗血栓和溶栓治疗监测
一、抗凝治疗的监测
二、溶栓治疗的监测
三、抗血小板药物治疗的监测