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液体制剂:系指药物分散在适宜的分散介质中制成的可供内服或外用的液体形态的制剂。
编辑于2023-04-23 23:09:12 河南液体制剂
第一节 概述
液体制剂:系指药物分散在适宜的分散介质中制成的可供内服或外用的液体形态的制剂
液体制剂的优点:①分散度大,吸收快,较迅速地发挥药效;②给药途径多;③易于分剂量,服用方便;④能减少药物的刺激性。
液体制剂的缺点:①药物分散度大,易引起药物的化学降解,降低药效;②体积较大,携带、运输、储存不便;③水性液体制剂容易霉变,需加入防腐剂;④非均相液体制剂的药物分散度大,分散粒子具有很大的比表面积,易产生一系列的物理稳定性问题。
分类
按分散系统分类
均相液体制剂(热力学稳定体):①低分子溶液剂;②高分子溶液剂。
非均相液体制剂(热力学不稳定):①溶胶剂;②乳剂;③混悬剂
按给药系统分类
内服液体制剂:如糖浆剂、乳剂、混悬剂、滴剂等。
外用液体制剂:①皮肤用液体制剂;②五官科用液体制剂;③直肠、阴道、尿道用液体制剂
第二节 液体制剂的辅料
液体制剂常用溶剂的选择原则:①对药物具有较好的溶解性和分散性;②化学性质稳定,不与药物或附加剂发生反应;③不影响药物的发挥和含量测定;④毒性小、无刺激、无不适的臭味。
溶剂按照介电常数大小分为
1.极性溶剂:①水;②甘油,含甘油30%以上有防腐作用;③二甲亚砜(DMSO),万能溶剂。
2.半极性溶剂:①乙醇,没有特殊说明时,乙醇指95%乙醇。20%以上的乙醇即有防腐作用,40%以上的浓度则能延缓某些药物的水解。②丙二醇;③聚乙二醇。
3.非极性溶剂:①脂肪油;②液状石蜡;③乙酸乙酯。
液体制剂的常用附加剂
1.增溶剂:聚山梨酯类,聚氧乙烯脂肪酸酯类。
2.助溶剂:如碘的助溶剂为碘化钾,茶碱的助溶剂为二乙胺,咖啡因的助溶剂为苯甲酸钠等。
3.潜溶剂
4.防腐剂:系指防止药物制剂由于细菌、酶、真菌等微生物的污染而产生变质的添加剂。
用于手术、严重烧伤、及严重创伤的局部给药制剂应符合无菌要求。
常见的防腐剂
1、羟苯酯类:对羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯、丁酯,商品名为尼泊金。在酸性溶液中作用较强,在弱碱性溶液中作用减弱。只有游离的对羟基苯甲酸酯类才有抑菌作用,所以应该避免合用。本品防腐剂遇铁能变色,遇弱碱或强酸易水解,塑料能吸附本品。
2、苯甲酸:起防腐作用的是未解离的分子,故在酸性溶液中抑菌效果较好,最适pH是4。苯甲酸0.25%和尼泊金0.05%~0.1%联合应用对防止发霉和发酵最为理想,特别适用于中药液体制剂。
3、山梨酸
4、苯扎溴铵:新洁尔灭
5、醋酸氯己定:广谱杀菌剂
6、邻苯基苯酚
5.抗氧剂
水溶性抗氧剂:维生素C、亚硫酸钠(主要用于偏碱性的药物)、亚硫酸氢钠(主要用于酸性的药物)、焦亚硫酸钠(主要用于酸性的药物)、硫代硫酸钠(主要用于偏碱性的药物)等。
油溶性抗氧剂:维生素E、叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、2,6-二叔丁基羟基甲苯(BHT)等
6.矫味剂
7.着色剂
第三节 低分子溶液剂
1、溶液剂:系指药物溶解于溶剂中所形成的澄明液体制剂。
溶解法
稀释法
2、芳香水剂:系指芳香挥发性药物的饱和或近饱和水溶液。
用乙醇和水混合溶剂制成的含大量挥发油的溶液称为浓芳香水剂。
3、糖浆剂:系指含有原料药物的浓蔗糖水溶液。
纯蔗糖的饱和水溶液浓度为85%(g/ml)称为单糖浆或糖浆。
优点:能掩盖某些药物的苦味、咸味及其他不适臭味,容易服用。
缺点:糖浆剂易被霉菌、酵母菌和其他微生物污染,使糖浆剂浑浊或变质。
糖浆剂的质量要求:糖浆剂的含糖量应不低于45%(g/ml)
防腐剂剂量:羟苯酯类的用量不得超过0.05%、山梨酸和苯甲酸的用量不得超过0.3%
制备方法
1、溶解法
(1)热溶法:将蔗糖溶于新煮沸过的纯化水中,继续加热使其全溶,降温后加入其他药物,搅拌溶解、过滤,再通过滤器加纯化水至全量,分装即得。
优点:溶解速度快,趁热易过滤,有杀菌作用。
缺点:加热时间过久或超过100℃,转化糖的含量增加,糖浆剂的颜色容易变深。
(2)冷溶法:将蔗糖溶于冷纯化水或含药的溶液中制备糖浆剂的方法。
优点:适用于对热不稳定或挥发性药物,制备的糖浆剂颜色较浅。
缺点:制备时间较长并容易污染微生物。
2、混合法:系将含药溶液与单糖浆均匀混合制备糖浆剂的方法。
优点:方法简便,灵活,可大量配置。缺点:含糖量较低,要注意防腐。
4、醑剂:系指挥发性药物的浓乙醇溶液。
5、酊剂:系指原料药物用规定浓度的乙醇提取或溶解而制成的澄清液体制剂,亦可用流浸膏稀释制成。
制备方法:①溶解法或稀释法;②浸渍法;③渗漉法。
含有毒剧药品(药材)的酊剂,每100ml相当于原药物10g;其他酊剂每100ml相当于原药剂20g。
6、甘油剂:系指药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂。
第四节 高分子溶液剂
概述:高分子溶液剂系指高分子化合物溶解于溶剂中制成的均相液体制剂。(热力学稳定体系)
以水为溶剂的高分子溶液剂称亲水性高分子溶液剂,或称胶浆剂。
以非水溶剂制备的高分子溶液剂称为非水性高分子溶液剂。
高分子的水化膜荷电性发生变化时易出现聚结沉淀
1、向溶液中加入大量电解质,由于电解质的强烈水化作用破坏高分子的水化膜,使高分子凝结而沉淀,这一过程称为盐析。
高分子溶液的聚结特性:高分子化合物含有大量亲水基,能与水形成牢固的水化膜,可阻止高分子化合物分子之间的相互凝聚,使高分子溶液处于稳定状态。
2、向溶液中加入脱水剂,如乙醇、丙酮等也能破坏水化膜而发生聚结。
3、其他原因,如盐类、pH、絮凝剂、射线等的影响,使高分子化合物凝结沉淀,称为絮凝现象。
4、带相反电荷的两种高分子溶液混合时,由于相反电荷中和而产生凝结沉淀。
胶凝性
高分子溶液的制备
溶胀:指水分子渗入高分子结构的空隙中,与高分子中的亲水基团发生水化作用而使体积膨胀,结果使高分子空隙间充满了水分子,这一过程称为有限溶胀。由于高分子空隙间存在水分子降低了高分子分子间的作用力,溶胀过程继续,最后高分子化合物完全分散在水中形成高分子溶液,这一过程称为无限溶胀。
第五节 溶胶剂
系指固体药物的微细粒子(1~100nm)分散在水中形成的非均相分散体系,又称疏水胶体溶液。(热力学不稳定体系)
第六节 混悬剂
概述
系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。
为了安全起见,毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂。
质量要求
混悬剂的物理稳定性
(一)混悬粒子的沉降速度:混悬剂中粒子的沉降速度服从Stokes定律
增加混悬剂的动力稳定性的方法
1、尽量减小微粒半径,以减小沉降速度
2、加入高分子助悬剂,增加分散介质的黏度,同时也减小了微粒与分散介质之间的密度差,微粒吸附助悬分子而增加亲水性。
(二)微粒的荷电与水化:水化膜使混悬剂稳定,电解质可以影响混悬剂的聚结稳定性并产生絮凝。
疏水性药物混悬剂的微粒水化作用很弱,对电解质很敏感。亲水性药物混悬剂微粒除荷电外,本身具有水化作用,受电解质的影响较小。
(三)絮凝与反絮凝:混悬微粒形成疏松聚集体的过程称为絮凝,加入的电解质称为絮凝剂。
絮凝剂主要是具有不同价数的电解质,阴离子的絮凝作用大于阳离子。
常用的絮凝剂有:枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、氰化物等。
絮凝状态特点:沉降速度快、有明显的沉降面、沉降体积大、经振摇后能迅速恢复均匀的混选状态。
向絮凝状态的混悬剂中加入电解质,使絮凝状态变为非絮凝状态的这一过程称为反絮凝。加入的电解质称为反絮凝剂。
(四)结晶微粒的长大
(五)分散相的浓度和温度
混悬剂的稳定剂
为了提高混悬剂的物理稳定性而加入的附加剂称为稳定剂
(一)助悬剂:系指能增加分散介质的黏度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。
1、低分子助悬剂:如甘油、糖浆剂等,在外用混悬剂中常加入甘油。
2、高分子助悬剂:①天然高分子助悬剂:阿拉伯胶、西黄耆胶、桃胶、海藻酸钠、琼脂、淀粉浆等;②合成或半合成高分子助悬剂:甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、卡波普、聚维酮、葡聚糖等。
利用触变胶的触变性,也可以达到助悬、稳定的作用。
(二)润湿剂:系指能增加疏水性药物被水润湿的能力的润湿剂。
最常用的润湿剂是HLB值在7~11的表面活性剂,如聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆等。
(三)絮凝剂与反絮凝剂
混悬剂的制备
(一)机械分散法
分散法
1、亲水性药物,如氧化锌、炉甘石等,一般先将药物粉碎到一定细度,再加处方中的液体适量,研磨到适宜的分散度,最后加入处方中的剩余液体至全量。
2、疏水性药物不易被水润湿,必须先加一定量的润湿剂与药物研匀后再加液体研磨混匀。
3、小量制备可用研钵,大量生产可用乳匀机、胶体磨等机械。
加液研磨法
对于质重、硬度大的药物可采用“水飞法”,即在药物中加适量的水研磨至细,再加入较多量的水,搅拌,稍加静止,倾出上层液体,研细的悬浮微粒随上清液被倾倒出去,余下的粗粒再进行研磨。
例
(二)凝聚法
物理凝聚法
化学凝聚法
评定混悬剂质量的方法
1、微粒大小
2、沉降容积比:是指沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比。
V0:混悬剂的总容积;V:沉降物的容积;H0:沉降前混悬液的高度;H:沉降后沉降面的高度
F值在0~1,F值越大混悬剂越稳定。
3、絮凝度
β值越大,絮凝效果越好。
4、重新分散性
5、ζ电位
一般ζ电位在25mV以下时,混悬剂呈絮凝状态;ζ电位在50~60mV时,混悬剂呈反絮凝状态。
6、流变学特性
第七节 乳剂
概述
系指互不相溶的的两种液体混合,其中一相液体以液滴状分散于另一相液体中形成的非均匀相液体分散体系。
乳剂的分类
1、普通乳:1-100μm
2、亚微乳:0.1-1.0μm
3、纳米乳(微乳):<100nm
乳剂的特点
1、乳剂中液滴的分散度很大,药物吸收和药效发挥很快,生物利用度高;
2、油性药物制成乳剂能保证剂量准确,使用方便;
3、水包油型乳剂可掩盖药物的不良臭味;
4、外用乳剂能改善对皮肤、黏膜的渗透性,减少刺激性;
5、静脉注射乳剂后分布较快、药效高、具有靶向性。
乳化剂
作用
①乳化剂有效地降低表面张力,有利于形成乳滴、增加新生界面,使乳剂保持一定的分散度和稳定性;
②在乳剂的制备过程中不必消耗更大的能量,用简单地振摇或搅拌的方法就能制成稳定的乳剂。
条件
①应有较强的乳化能力,并能在乳滴周围形成牢固的乳化膜;
②应有一定的生理适应能力;
③受各种因素的影响小;
④稳定性好
种类
1、表面活性剂
2、天然高分子乳化剂:亲水性强,黏度较大,可制成O/W型乳剂,使用这类乳化剂需加入防腐剂。
1、阿拉伯胶:使用浓度为10%-15%,在pH4-10的范围内乳剂稳定。阿拉伯胶内含有氧化酶,使用前应在80℃加热加以破坏。阿拉伯胶的乳化能力较弱,常与西黄耆胶、琼脂等混合使用。
2、西黄耆胶:乳化能力较差,常与阿拉伯胶连用。
3、明胶
4、杏树胶
3、固体微粒乳化剂:不溶性微细的固体粉末,乳化时吸附于油水界面,能形成固体微粒乳化膜,形成乳剂。
接触角θ<90°易被水润湿,形成O/W型乳剂;θ>90°易被油润湿,形成W/O型乳剂。
O/W型乳化剂有:氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、皂土等
W/O型乳化剂有:氢氧化钙、氢氧化锌等
4、助乳化剂
影响乳剂类型的主要因素
1、乳化剂的分子结构和性质
乳化剂亲油、亲水性是决定乳剂类型的主要因素
2、相体积比:油水两相的容积比。
相容积比一般在40%-60%比较稳定。过大易发生转相。
乳剂的稳定性
1、分层:系指乳剂放置后出现分散相粒子上浮或下沉的现象。
主要原因:分散相和分散介质之间的密度差。
分层的乳剂经振摇仍能恢复成均匀的乳剂。
2、絮凝:乳剂中分散相的乳滴发生可逆的聚集现象称为絮凝。
主要原因:乳剂中的电解质和离子型乳化剂。
3、转相:由于某些条件的变化而改变乳剂的类型称为转相。
主要原因:乳化剂的性质改变。
转相时两种乳化剂的量比称为转相临界点。
4、合并与破裂
乳剂中的乳滴周围有乳化膜的存在,但乳化膜破裂导致乳滴变大,称为合并。
合并进一步发展使乳剂分为油、水两相称为破裂。
乳滴越小乳剂就越稳定。
5、酸败:乳剂受外界因素及微生物的影响,使油相或乳化剂等发生变化而引起变质的现象称为酸败。
乳剂的制备
制备方法
1、油中乳化剂法(干胶法)
特点:先将乳化剂分散于油相中研匀后加水相制备成初乳,然后稀释至全量。
初乳中油、水、胶的比例:植物油4:2:1,挥发油2:2:1,液状石蜡3:2:1。
本法适用于阿拉伯胶或阿拉伯胶与西黄耆胶的混合胶。
2、水中乳化剂法(湿胶法)
先将乳化剂分散于水中研匀,再将油加入,用力搅拌使成初乳,加水将初乳稀释至全量。
3、新生皂法
生成的一价皂为O/W型乳化剂,二价皂为W/O型乳化剂。
4、两相交替加入法
5、机械法
6、纳米乳的制备
7、复合乳剂的制备
乳剂中药物的加入方法
例
第八节 其他液体制剂
1、搽剂
2、涂剂和涂膜剂
3、洗剂和冲洗剂
4、滴鼻剂和洗鼻剂
5、滴耳剂和洗耳剂
6、含漱剂
7、滴牙剂
8、灌肠剂
9、合剂