第八章 解热镇痛药、非甾体抗炎药及抗痛风药

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第八章 解热镇痛药、非甾体抗炎药

• 与炎症反应直接相关的花生四烯酸是多种生物活性物质的前体。
• 第一节 解热镇痛药
  • 概念：解热镇痛药是指能降低超过正常体温温度的药物。
  • 作用位点：下丘脑的热量控制中心。
  • 作用机制：通过抑制环氧合酶的活性而减少前列腺素的合成和花生四烯酸的转化。
  • 分类
    • 1、水杨酸类
      • 阿司匹林（乙酰水杨酸）
        • 结构
        • 类型
          • 水杨酸类环氧合酶抑制剂
        • 性质
          • 不稳定，遇湿气缓慢水解，在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，同时分解。
        • 显色反应
          • 不与FeCl3显色，但是其水解产物水杨酸与FeCl3显色
        • 作用
          • 解热镇痛和消炎抗风湿作用
        • 临床应用
          • 临床用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿关节炎的首选药物。本品对血小板有特殊抑制作用，可用于心血管系统疾病的预防和治疗。
        • 不良反应
          • 长期服用会引起胃肠道出血，本品的前列腺素合成抑制作用还会导致过敏性哮喘的发生。
      • 贝诺酯
        • 结构
        • 前药
        • 孪药设计
          • 将阿司匹林与扑热息痛通过酯键共价键相连，这种药物设计方法为孪药设计。
    • 2、苯胺类
      • 对乙酰氨基酚/扑热息痛
        • 结构
        • 类型
          • 苯胺类解热镇痛药
        • 性质
          • 空气中稳定，水溶液中酸性及碱性条件下稳定性较差
        • 显色反应
          • 水溶液与FeCl3溶液反应，呈蓝紫色
          • 其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性β-萘酚反应，显红色，这是水解产物对氨基酚的重氮化偶合反应。
          • 对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用显色
        • 作用
          • 解热镇痛
        • 代谢
          • 对乙酰氨基酚的代谢
          • 对乙酰氨基酚在体内代谢为乙酰亚胺醌，乙酰亚胺醌可与肝脏中的谷胱甘肽（GSH）结合而解毒，大剂量服用时，会耗尽肝脏中的GSH，然后乙酰亚胺醌进一步与肝蛋白结合引起肝坏死、低血糖和昏迷。
          • 含巯基的药物是对乙酰氨基酚中毒的解毒剂。
        • 合成
• 第二节 非甾体抗炎药
  • 1、吡唑酮类
    • 安乃近
      • 结构
        • 为增加水溶性，在安替比林的分子中引入磺酸基
    • 保泰松
      • 结构
    • 羟布宗
      • 结构
    • γ-酮保泰松
      • 结构
    • 从药物代谢中发现新药的案例
  • 2、邻氨基苯甲酸类
    • 灭酸类药物，不良反应多，现在用的少
  • 3、芳基烷酸类
    • 芳基乙酸类
      • • 吲哚乙酸
          • 结构
          • 性质
            • 室温下空气中稳定，对光敏感，可溶于氢氧化钠溶液
          • 作用
            • 本品用于急性痛风和发热的治疗，对中枢神经系统的副作用比较大，对肝脏功能和造血系统也有影响，也常见过敏反应和胃肠道不适。
        • 舒林酸
          • 利用电子等排原理找到
          • 药用顺式体（Z）
          • 前体药物，体外无效
          • 特点：不良反应较轻，耐受性好，长期服用不易引起肾坏死等
        • 齐多美辛
          • 吲哚美辛中Cl原子以叠氮基取代的化合物
          • 比吲哚美辛抗炎作用强，且毒性较低
        • 托美丁钠
          • 吡咯乙酸衍生物
          • 具有较强的解热，消炎，镇痛作用
          • 适用于治疗类风湿性关节炎，强直性脊椎炎等
        • 双氯芬酸钠
          • 结构
          • 作用
            • 解热，消炎，镇痛作用很强
          • 特点
            • 药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小，是世界上使用最广泛的非甾体抗炎药之一
          • 作用机制
            • 除抑制环氧合酶，减少前列腺素的生物合成和血小板的生成外，还能抑制脂氧合酶，减少白三烯的生成。这种双重的抑制作用可以避免由于单纯抑制环氧合酶而导致脂氧合酶活性突增而引起的不良反应。此外，本品还能抑制花生四烯酸的释放并刺激花生四烯酸的再摄取。
          • 临床应用
            • 用于类风湿性关节炎，神经炎，红斑狼疮及癌症和手术后疼痛，以及各种原因引起的发热
          • 合成
        • 萘丁美酮
          • 结构
          • 类型
            • 选择性环氧酶-2抑制剂
          • 性质
            • 非酸性的前体药物
            • 不溶于氢氧化钠，碳酸氢钠溶液中
          • 应用
            • 不影响血小板聚集且肾功能不受损害，用于治疗类风湿性关节炎，服后对胃肠道的不良反应较低
    • 芳基丙酸类
      • • 布洛芬
          • 结构
          • 性质
            • 白色结晶性粉末，易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液中
          • 构型
            • 临床用消旋体，优势构象为S构型，R在体内可以转化为S型，体内等价
        • 奈普生
          • 结构
          • 构型
            • 临床用S构型
      • 构效关系
  • 4、1,2-苯并噻嗪类
    • 具有1，2苯并噻嗪结构的抗炎药被称为昔康类，一类结构中含有烯醇结构的化合物
    • 吡罗昔康
      • 结构
      • 水中几乎不溶
  • 5、选择性COX-2抑制剂
    • 环氧化酶
      • COX-1
        • 结构酶
        • 存在于肠，胃道，肾等大多数组织中
        • 通过促进PG及血栓烷A2的合成，保护胃肠道黏膜，调节肾脏血流和促进血小板聚集等内环境稳定。
        • 对COX-1的抑制会导致对胃肠道的不良反应
      • COX-2
        • 诱导酶
        • 大多数正常组织中通常检测不到
        • 主要在炎症部位由炎症介质诱导产生活性，通过对QG合成的促进作用，介导疼痛，发热和炎症反应。
        • 选择性COX-2抑制剂能避免药物对胃肠道的不良反应
    • 环氧合酶抑制剂
      • 塞来昔布
      • 罗非昔布