染色体畸变 _Chromosomal Aberrations_遗传代谢病_Inborn Errors of Metabolis,IEM

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染色体畸变 Chromosomal Aberrations 遗传代谢病 Inborn Errors of Metabolis,IEM

• 概述
  • 遗传性疾病: 由于遗传物质(基因)结构或功能改变所导致的疾病
  • 基因: 染色体上由DNA组成的遗传最基本功能单位，由调控序列、转录序列和/或其他功能序列组成。产生蛋 白质或RNA分子
  • 基因组: 基因的组合
• 经典遗传病
  • 基因
    • 突变
      • 单基因病
  • 基因组
    • 重排
      • 基因组病
  • 染色体
    • 异倍体/结构畸形
      • 染色体病
  • 孟德尔病
  • 线粒体基因
    • 突变
      • 线粒体病
    • 母系遗传
• 遗传病分类
  • 染色体病
    • 概述
      • 定义:由于染色体数目及结构畸变所致的疾病。
      • 已发现染色体数目异常和结构畸变2万多种，染色体病350余种
      • 染色体病发病率 :0.5-1%
      • 染色体异常占流产胚胎50%-70%，占死产婴10%
    • 染色体畸变
      • 染色体数目异常
        • 整倍体
          • 三倍体/四倍体/多倍体
          • 单倍体
        • 非整倍体
          • 超二倍体 (2n+1)
          • 亚二倍体 (2n-1)
        • 嵌合体
      • 染色体结构畸变
        • 缺失/倒位/易位/重复/插入/环状染 色体/等臂染色体
        • 畸变范围内多个基因异常相关临床表现
        • 猫叫综合征(5p缺失综合征): 生长发育迟缓、面部畸形、哭声似猫叫、智能障碍、皮纹改变
        • DiGeorge综合征(22q11): 甲状旁腺功能低下症 胸腺发育不良 面部畸形 先天性心脏病
        • 原因
          • 母亲妊娠年龄 高龄孕妇
          • 放射线 畸变率与放射剂量呈线性关系
          • 病毒感染 TORCH、EB病毒、乙肝病毒、腮腺炎病毒等
          • 化学因素 苯/药物(抗癫痫药等)/农药
          • 遗传因素
        • 临床特征
          • 常染色体病: 21-三体综合征 生长发育迟缓，智能发育落后 多发性先天畸形(颅面部、五官、四肢、内脏、皮肤纹理改变等)
          • 性染色体病: Turner综合征，Klinefelter综合征 性发育异常、两性畸形、 性发育落后、生殖力下降、闭经等
          • 预后: 严重致愚、致残、致死，缺乏有效治疗手段
          • 预防: 产前筛查、胚胎植入前诊断、产前诊断，选择性终止妊娠
  • 单基因病
  • 多基因病
  • 线粒体病 基因印迹缺陷 体细胞遗传病 核苷酸重复缺陷 MicroRNA突变 .............
• 21-三体(21-trisomy、Down Syndrome)
  • 概述
    • 活产婴儿中最常见的染色体异常:1/600-1/800活产儿
    • 染色体畸变导致的最常见的智力障碍
    • 21三体型(47,+21):约90-95%。 21号染色体的罗伯逊易位:2.5%-5%。 21三体嵌合体型(47,+21/46):2%-4%
  • 病因
    • 生殖细胞在减数分裂形成配子时，或在受精卵在有丝分裂时，21号染色体不分离
    • 母亲妊娠年龄是影响发病率的重要因素
    • 发病率随年龄增加而增高
    • 其他：遗传，化学因素，放射线，病毒感染
  • 细胞遗传学
    • 标准型
      • 绝大多数
      • 核型：47，XX（XY）+21
      • 双亲染色体核型正常
    • 异位型
      • D/G易位
      • G/G易位
    • 嵌合型
      • 部分细胞正常，部分细胞为三体细胞
  • 临床表现
    • 智力低下
    • 体格发育迟缓
    • 特殊面容
      • 上斜式睑裂，眼裂小，眼距宽，内眦赘皮
      • 短头畸形，扁平的面部侧貌，鼻梁低平，伸舌貌
      • 发育不良的外耳，低位小耳
    • 特殊皮纹
      • 通贯掌
      • 第5指一条指褶纹
      • ard角增大
    • 多发先天性畸形
      • 先心病
      • 消化道畸形
      • 泌尿、生殖器畸形
      • 免疫功能低下
      • 白血病、肿瘤发生率高
  • 治疗
    • 无有效治疗方法
  • 预后
    • 差
  • 遗传咨询
  • 预防
    • 产前检查
      • 血清三联筛查
      • B超测量胎儿颈项皮肤厚度
      • 羊膜腔穿刺
• 单体(monosomy) Turner综合征(先天性卵巢发育不全)
  • 45X,45X/46XX
  • 身高:-4.5~-1.5 SDS
  • 性腺发育不全，心血管、肾脏畸形，免疫、内分泌紊乱，系列体表特征(高腭穹，小下颌， 发迹低，颈蹼，盾胸，乳距宽，淋巴水肿，凸指甲，肘外翻，膝外翻，第4掌骨短小，马德隆畸形等)
  • 1/2500女婴
• 染色体核型分析指征
  • • 怀疑染色体病 • 多种先天畸形 • 明显生长发育障碍,智能发育障碍 • 性发育异常 • 孕母年龄大 • 有家族史
• 遗传代谢病IEM
  • 概念
    • 因基因突变，引起蛋白质结构和功能异常，导致酶、受体、 载体等的缺陷，使机体的生化反应和代谢异常，缺陷酶的产物缺乏，底物、中间产物和旁路代谢产物在体内大量蓄积，引起一系列临床表现的一大类疾病。
    • 遗传性生化代谢缺陷病的总称
  • 发病机制
    • 多为单基因遗传病: 常染隐性(80%),X连锁,常染显性, 线粒体遗传→蛋白质异常
    • 生化代谢中断
    • 产物缺乏,底物和/或旁路代谢产物堆积的毒性效应
    • IEM可影响任何器官系统,常为多器官系统受累,以神 经系统和消化系统突出
  • 分类
    • 小分子病
      • 氨基酸代谢病:苯丙酮尿症、枫糖尿病、同型胱氨酸血症。酪氨酸血症、瓜氨酸血症
      • 有机酸代谢病:甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、戊二酸血症、多种羧化酶缺乏症
      • 碳水化合物代谢病:糖原贮积症，半乳糖血症、G6PD缺乏症
      • 尿素循环障碍:鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷、氨甲酰磷酸合成酶缺陷、瓜氨酸血症、精氨酸血症
      • 脂肪酸代谢病:短链、中链、极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症
      • 类固醇代谢病:先天性肾上腺皮质增生症
      • 脂、胆固醇、胆汁酸代谢障碍:家族性高脂血症、高胆固醇血症、胆汁酸代谢障碍
      • 骨病:各种佝偻病、成骨不全、软骨发育不全
      • 金属代谢障碍:肝豆状核变性、血色病、Menkes病和肠病性肢端皮炎(锌缺乏)
      • 维生素代谢障碍:维生素B12代谢障碍、维生素D代谢障碍
      • 嘌呤和嘧啶代谢障碍:Lesch-Nyhan病、痛风和腺苷脱氨酶缺乏症
    • 细胞器病
      • 溶酶体贮积症:黏多糖病，神经鞘脂累积症(Fabry病、Gaucher病、Niemann-Pick病)
      • 线粒体疾病:细胞色素C氧化酶缺乏症、Kearns-Sayre综合征
      • 过氧化物酶体病:肾上腺脑白质营养不良症、Zellweger氏综合征
  • 临床特征
    • 总
      • 婴幼儿期,青少年期，成年期等各年龄均可发病
      • 相关各器官功能受损表现,常为多器官受损表现,以神 经系统和消化系统症状突出
      • 表现:致命的急性危象,间断性失代偿和缓解交替,缓慢进行性加重
    • 新生儿期
      • 喂养困难、少吃、体重不增、呕吐、腹泻
      • 少动、嗜睡、抽搐
      • 黄疸消退延迟
      • 肌无力、肌张力增高
      • 皮肤大片状皮疹
      • 肝肿大
    • 婴幼儿及儿童期
      • 急性期:嗜睡、抽搐、昏迷、 酸中毒、猝死
      • 神经系统:发育落后、抽搐、 肌无力、肌张力增高、神经心理症状
      • 消化系统:喂养困难、进食少、 呕吐、腹泻、黄疸、肝脾大
      • 心脏:心脏肥大、肥厚性或扩张性心肌病
      • 肌肉:肌无力(抬头晚、走路晚、易疲劳）
      • 骨骼:畸形、佝偻病
      • 肾脏:肾病
      • 皮肤和头发:头发黄、肤色浅或深、皮肤大片状皮疹、黄色瘤
      • 面容:特殊面容、大、小头畸 形
    • 急性代谢失代偿
      • 临床症状 • 呕吐和厌食或不能进食 • 嗜睡，可进展至昏迷 • 癫痫发作，特别是难治性的 • 深快呼吸，可进展为呼吸暂停 • 低体温 • 婴儿猝死综合征
      • 实验室检查 • 酸碱失衡(包括乳酸酸中毒) • 高氨血症 • 低血糖 • 肝功能异常 • 继发于骨髓抑制的脓毒症样特征 • 贫血
  • 辅助检查
    • 遗传代谢病头颅核磁共振
    • 串联质谱技术
    • 气相色谱-质谱技术
    • 酶活性测定
• 高苯丙氨酸血症(HPA) 苯丙酮尿症(PKU)
  • 概述
    • 高苯丙氨酸血症(HPA)是由于苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺陷或其辅酶四氢生物蝶呤 (BH)缺乏，导致血苯丙氨酸 (Phe)增高的一组最常见的氨基酸代谢病
    • 常染色体隐性遗传病
  • 临床特征
    • 出生时正常，新生儿期多无临床症状
    • 出生3~4个月后逐渐表现: 头发由黑变黄，皮肤颜 色浅淡，尿液、汗液鼠臭味
    • 随年龄增长，智能发育落后明显、小头畸形、癫痫 发作，也可出现行为、性格、神经认知等异常，如 多动、自残、攻击、自闭症、自卑、忧郁等
    • 部分患儿仅见智力稍低下或不同程度的皮肤颜色浅淡
    • 四氢生物喋呤(BH4)缺乏症患儿除PKU症状外，主 要表现为躯干肌张力低下，四肢肌张力增高或低下， 如吞咽困难、口水增多、松软、角弓反张等
    • 磁共振成像(MRI): 脑萎缩及脑白质的异常，髓鞘发育不良和(或) 脱髓鞘病变，脑白质空泡变性及血管性水肿
    • 血苯丙氨酸浓度>120μmol/L及苯丙氨酸/酪氨酸>2.0，即可确诊
    • 新生儿筛查(串联质谱):生后72小时(哺乳6-8次以上)足后跟采血滴滤纸片送检血苯丙氨酸(Phe)>120μmol/L,Phe/Tyr (酪氨酸)>2。
    • 尿蝶呤谱分析:测定新蝶呤、生物蝶呤，计算生物蝶呤比例。鉴别BH4缺乏症
    • 基因诊断
  • 治疗
    • • 治疗指征:正常蛋白质摄人下血Phe浓度>360μmoL/L • 轻度HPA可暂不治疗 • 饮食治疗:低苯丙氨酸饮食终生治疗 • BH4治疗:对BH4反应型PKU患儿 • 控制血Phe浓度在120~360 μmol/L • BH4缺乏症:低苯丙氨酸饮食，补充BH4，补充神经递质前体
• 遗传病的诊断
  • 临床诊断
    • 病史
    • 家系分析
    • 临床症状、体征
    • 全面体格检查
  • 辅助检查
    • 影像学检查:B超、X片、CT、 MRI
    • 生化检查
      • 初步筛查 血、尿常规分析、激素测定 生化检测:血糖、血气分析、血氨、酮体、丙酮酸、血乳酸、肝、肾功能、肌酶谱、电解质等。
      • 高危筛查 串联质谱技术(MS/MS):多种氨基酸、有机酸、脂肪酸代谢病 气相色谱-质谱联用仪(GC/MS):多种有机酸代谢病。 酶学检查:对缺陷的蛋白酶的活性进行测定
    • 细胞遗传学/基因诊断
      • 标本来源 •绒毛膜穿刺:8-10周， 5-10 g • 羊膜腔穿刺:16-20周，15-20ml • 细胞:血细胞、组织细胞
  • 治疗
    • 遗传病的常规治疗
      • 药物疗法:补缺、去余、酶疗法
      • 组织和器官移植
      • 手术疗法纠正畸形
    • 饮食疗法
      • 原则:禁其所忌、补其所缺 苯丙酮尿症:低苯丙氨酸奶粉、米粉 糖原累积症:生玉米淀粉
    • 基因治疗
      • 通过基因重组及编辑，或转基因疗法，修正病变基因
  • 预防
    • 一级预防: 孕前预防，防止遗传病的发生携带者筛查，群体普查，避免近亲结婚，避免有害物质伤害，遗传咨询等
    • 二级预防： 产前预防，减少遗传病患儿的出生， 如产前诊断(超声波，染色体或基因，血生化和代谢产物等)
    • 三级预防: 出生后的早期诊断治疗 新生儿筛查(PKU,先甲低，G-6-PD,21-OHD,代谢缺陷病)是重要措施之一
• 复习要点
  • 1.掌握染色体病和遗传代谢疾病的基本概念。 2.掌握遗传代谢疾病的发病机理和预防原则。 3.掌握21-三体综合征的常见临床表现及诊断。 4.熟悉苯丙酮尿症的临床表现，诊断治疗原则。